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Activina e inhibina

La activina y la inhibina son dos complejos proteicos estrechamente relacionados que tienen efectos biológicos casi directamente opuestos. Identificada en 1986, [1] [2] la activina mejora la biosíntesis y secreción de FSH y participa en la regulación del ciclo menstrual . Se ha descubierto que la activina ejerce muchas otras funciones, incluidas funciones en la proliferación celular, diferenciación , apoptosis , [3] metabolismo , homeostasis , respuesta inmune , reparación de heridas , [4] y función endocrina . Por el contrario, la inhibina regula negativamente la síntesis de FSH e inhibe la secreción de FSH. [5] La existencia de inhibina se planteó la hipótesis ya en 1916; sin embargo, no se demostró su existencia hasta el trabajo de Neena Schwartz y Cornelia Channing a mediados de la década de 1970, tras lo cual ambas proteínas fueron caracterizadas molecularmente diez años después. [6]

La activina es un dímero compuesto por dos subunidades beta idénticas o muy similares. La inhibina también es un dímero en el que el primer componente es una subunidad beta similar o idéntica a la subunidad beta de la activina. Sin embargo, a diferencia de la activina, el segundo componente del dímero de inhibina es una subunidad alfa más lejanamente relacionada. [7] [8] La activina, la inhibina y otras proteínas estructuralmente relacionadas, como la hormona antimülleriana , la proteína morfogenética ósea y el factor de diferenciación del crecimiento, pertenecen a la superfamilia de proteínas TGF-β . [9]

Estructura

Los complejos proteicos de activina e inhibina tienen una estructura dimérica y, en cada complejo, los dos monómeros están unidos entre sí mediante un único enlace disulfuro . [10] Además, ambos complejos se derivan de la misma familia de genes y proteínas relacionados, pero difieren en la composición de sus subunidades. [7] A continuación se muestra una lista de los complejos de inhibina y activina más comunes y su composición de subunidades:

Las subunidades alfa y beta comparten aproximadamente un 25% de similitud de secuencia , mientras que la similitud entre las subunidades beta es aproximadamente un 65%. [9]

En los mamíferos se han descrito cuatro subunidades beta, denominadas activina β A , activina β B , activina β C y activina β E. La activina β A y β B son idénticas a las dos subunidades beta de la inhibina. Una quinta subunidad, la activina βD , ha sido descrita en Xenopus laevis . Dos subunidades de activina β A dan lugar a la activina A, una subunidad β A y una subunidad β B dan lugar a la activina AB, y así sucesivamente. Se han descrito varios heterodímeros, aunque no todos teóricamente posibles. [11] [12] Las subunidades están unidas por un único enlace disulfuro covalente.

La subunidad β C puede formar heterodímeros de activina con las subunidades β A o β B , pero no puede dimerizarse con la inhibina α. [13]

Función

activina

La activina se produce en las gónadas , la glándula pituitaria , la placenta y otros órganos:

inhibina

Tanto en mujeres como en hombres, la inhibina inhibe la producción de FSH . La inhibina no inhibe la secreción de GnRH del hipotálamo. [16] [17] Sin embargo, el mecanismo general difiere entre los sexos:

en hembras

La inhibina se produce en las gónadas , la glándula pituitaria , la placenta , el cuerpo lúteo y otros órganos.

La FSH estimula la secreción de inhibina de las células de la granulosa de los folículos ováricos en los ovarios . A su vez, la inhibina suprime la FSH.

La secreción de inhibina disminuye con la GnRH y aumenta con el factor de crecimiento similar a la insulina -1 (IGF-1).

en machos

Es secretado por las células de Sertoli , [18] ubicadas en los túbulos seminíferos del interior de los testículos . Los andrógenos estimulan la producción de inhibina; esta proteína también puede ayudar a regular localmente la espermatogénesis . [19]

Mecanismo de acción

activina

Al igual que con otros miembros de la superfamilia, las activinas interactúan con dos tipos de receptores transmembrana de la superficie celular (Tipos I y II) que tienen actividades intrínsecas de serina/treonina quinasa en sus dominios citoplasmáticos:

La activina se une al receptor de tipo II e inicia una reacción en cascada que conduce al reclutamiento, fosforilación y activación del receptor de activina de tipo I. Esto luego interactúa y luego fosforila SMAD2 y SMAD3 , dos de las proteínas SMAD citoplasmáticas .

Luego, Smad3 se traslada al núcleo e interactúa con SMAD4 mediante multimerización, lo que da como resultado su modulación como complejos de factores de transcripción responsables de la expresión de una gran variedad de genes.

inhibina

A diferencia de la activina, se sabe mucho menos sobre el mecanismo de acción de la inhibina, pero puede implicar competir con la activina para unirse a los receptores de activina y/o unirse a receptores específicos de inhibina. [8]

Significación clínica

activina

La activina A es más abundante en el tejido adiposo de los obesos, en comparación con las personas delgadas. [20] La activina A promueve la proliferación de células progenitoras de adipocitos , al tiempo que inhibe su diferenciación en adipocitos. [20] La activina A también aumenta las citoquinas inflamatorias en los macrófagos . [20]

Una mutación en el gen del receptor de activina ACVR1 produce fibrodisplasia osificante progresiva , una enfermedad mortal que hace que los músculos y los tejidos blandos sean reemplazados gradualmente por tejido óseo. [21] Esta condición se caracteriza por la formación de un esqueleto extra que produce inmovilización y eventualmente la muerte por asfixia. [21] La mutación en ACVR1 hace que la activina A, que normalmente actúa como antagonista del receptor y bloquea la osteogénesis (crecimiento óseo), se comporte como un agonista del receptor e induzca un crecimiento óseo hiperactivo. [21] El 2 de septiembre de 2015, Regeneron Pharmaceuticals anunció que había desarrollado un anticuerpo para la activina A que cura eficazmente la enfermedad en un modelo animal de la afección. [22]

Las mutaciones en el gen ACVR1 también se han relacionado con el cáncer, especialmente el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). [23] [24] [25]

Los niveles elevados de activina B con niveles normales de activina A proporcionaron un posible biomarcador para la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica . [26]

La activina A está sobreexpresada en muchos cánceres . Se demostró que promueve la tumorigénesis al obstaculizar la respuesta inmune antitumoral adaptativa en el melanoma . [27]

inhibina

La cuantificación de inhibina A es parte del cribado cuádruple prenatal que se puede administrar durante el embarazo en una edad gestacional de 16 a 18 semanas. Una inhibina A elevada (junto con un aumento de beta-hCG , una disminución de la AFP y una disminución del estriol ) sugiere la presencia de un feto con síndrome de Down . [28] Como prueba de detección, los resultados anormales de la prueba de detección cuádruple deben ser seguidos por pruebas más definitivas.

También se ha utilizado como marcador de cáncer de ovario . [29] [30]

La inhibina B puede usarse como marcador de la función de la espermatogénesis y de la infertilidad masculina . El nivel medio de inhibina B en suero es significativamente mayor entre los hombres fértiles (aproximadamente 140 pg/ml) que en los hombres infértiles (aproximadamente 80 pg/ml). [31] En hombres con azoospermia , una prueba positiva para inhibina B aumenta ligeramente las posibilidades de lograr un embarazo exitoso mediante la extracción de esperma testicular (TESE), aunque la asociación no es muy sustancial, teniendo una sensibilidad de 0,65 (intervalo de confianza del 95% [IC] ]: 0,56–0,74) y una especificidad de 0,83 (IC: 0,64–0,93) para predecir la presencia de espermatozoides en los testículos en la azoospermia no obstructiva. [32]

Referencias

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