Inmunología del cáncer

Estudio del papel del sistema inmunológico en el cáncer

Células inmunes asociadas a tumores en el microambiente tumoral (TME) de modelos de cáncer de mama

La inmunología del cáncer ( inmunoncología ) es una rama interdisciplinaria de la biología y una subdisciplina de la inmunología que se ocupa de comprender el papel del sistema inmunológico en la progresión y desarrollo del cáncer ; La aplicación más conocida es la inmunoterapia contra el cáncer , que utiliza el sistema inmunológico como tratamiento para el cáncer. La inmunovigilancia y la inmunoedición del cáncer se basan en la protección contra el desarrollo de tumores en sistemas animales y (ii) la identificación de objetivos para el reconocimiento inmunológico del cáncer humano.

Definición

La inmunología del cáncer es una rama interdisciplinaria de la biología que se ocupa del papel del sistema inmunológico en la progresión y el desarrollo del cáncer ; La aplicación más conocida es la inmunoterapia contra el cáncer , en la que se utiliza el sistema inmunológico para tratar el cáncer. ^{[1] [2]} La inmunovigilancia del cáncer es una teoría formulada en 1957 por Burnet y Thomas, quienes propusieron que los linfocitos actúan como centinelas al reconocer y eliminar las células transformadas nacientes que surgen continuamente . ^{[3] [4]} La inmunovigilancia del cáncer parece ser un importante proceso de protección del huésped que disminuye las tasas de cáncer mediante la inhibición de la carcinogénesis y el mantenimiento de la homeostasis celular regular . ^[5] También se ha sugerido que la inmunovigilancia funciona principalmente como un componente de un proceso más general de inmunoedición del cáncer. ^[3]

Antígenos tumorales

Los tumores pueden expresar antígenos tumorales que son reconocidos por el sistema inmunológico y pueden inducir una respuesta inmune. ^[6] Estos antígenos tumorales son TSA (antígeno tumoral específico) o TAA (antígeno asociado a tumores). ^[7]

Específico del tumor

Los antígenos específicos de tumores (TSA) son antígenos que sólo se encuentran en las células tumorales. ^[7] Los TSA pueden ser productos de oncovirus como las proteínas E6 y E7 del virus del papiloma humano , que se encuentran en el carcinoma cervical , o la proteína EBNA-1 del VEB , que se encuentra en las células del linfoma de Burkitt . ^{[8] [9]} Otro ejemplo de TSA son los productos anormales de oncogenes mutados (por ejemplo, proteína Ras ) y antioncogenes (por ejemplo, p53 ). ^[10]

Antígenos asociados a tumores

Los antígenos asociados a tumores (TAA) están presentes en las células sanas, pero por alguna razón también se encuentran en las células tumorales. ^[7] Sin embargo, difieren en cantidad, lugar o período temporal de expresión. ^[11] Los antígenos oncofetales son antígenos asociados a tumores expresados ​​por células embrionarias y por tumores. ^[12] Ejemplos de antígenos oncofetales son la AFP (α-fetoproteína), producida por el carcinoma hepatocelular , o el CEA (antígeno carcinoembrionario), que se produce en el cáncer de ovario y colon. ^{[13] [14]} Más antígenos asociados a tumores son HER2/neu, EGFR o MAGE-1. ^{[15] [16] [17]}

Inmunoedición

La inmunoedición del cáncer es un proceso en el que el sistema inmunológico interactúa con las células tumorales. Consta de tres fases: eliminación, equilibrio y escape. Estas fases a menudo se denominan "las tres E" de la inmunoedición del cáncer. Tanto el sistema inmunológico adaptativo como el innato participan en la inmunoedición. ^[18]

En la fase de eliminación, la respuesta inmune conduce a la destrucción de las células tumorales y, por tanto, a la supresión del tumor. Sin embargo, algunas células tumorales pueden sufrir más mutaciones, cambiar sus características y evadir el sistema inmunológico. Estas células pueden entrar en la fase de equilibrio, en la que el sistema inmunológico no reconoce todas las células tumorales, pero al mismo tiempo el tumor no crece. Esta condición puede conducir a la fase de escape, en la que el tumor gana dominio sobre el sistema inmunológico, comienza a crecer y establece un ambiente inmunosupresor. ^[19]

Como consecuencia de la inmunoedición, los clones de células tumorales que responden menos al sistema inmunológico ganan dominio en el tumor con el tiempo, a medida que las células reconocidas se eliminan. Este proceso puede considerarse similar a la evolución darwiniana, donde las células que contienen mutaciones prooncogénicas o inmunosupresoras sobreviven para transmitir sus mutaciones a las células hijas, que a su vez pueden mutar y sufrir una mayor presión selectiva. Esto da lugar a que el tumor esté formado por células con una inmunogenicidad reducida y difícilmente pueda eliminarse. ^[19] Se demostró que este fenómeno ocurre como resultado de inmunoterapias en pacientes con cáncer. ^[20]

Mecanismos de evasión tumoral.

Múltiples factores determinan si las células tumorales serán eliminadas por el sistema inmunológico o si escaparán a la detección. Durante la fase de eliminación, las células efectoras inmunitarias, como las células CTL y NK, con la ayuda de las células T dendríticas y CD4+ son capaces de reconocer y eliminar las células tumorales.

• Las células T citotóxicas CD8+ son un elemento fundamental de la inmunidad antitumoral. Sus receptores TCR reconocen antígenos presentados por el MHC de clase I y, cuando se unen, las células Tc desencadenan su actividad citotóxica . MHC I están presentes en la superficie de todas las células nucleadas. Sin embargo, algunas células cancerosas reducen su expresión de MHC I y evitan ser detectadas por las células T citotóxicas. ^{[21] [22]} Esto se puede hacer mediante la mutación del gen MHC I o reduciendo la sensibilidad al IFN-γ (que influye en la expresión superficial del MHC I). ^{[21] [23]} Las células tumorales también tienen defectos en la vía de presentación de antígenos, lo que conduce a una regulación negativa de las presentaciones de antígenos tumorales. Los defectos se encuentran, por ejemplo, en el transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP) o en la tapasina . ^[24] Por otro lado, una pérdida completa de MHC I es un desencadenante de las células NK . ^[25] Por lo tanto, las células tumorales mantienen una baja expresión de MHC I. ^[21]
• Otra forma de escapar de las células T citotóxicas es dejar de expresar moléculas esenciales para la coestimulación de las células T citotóxicas, como CD80 o CD86 . ^{[26] [27]}
• Las células tumorales expresan moléculas para inducir la apoptosis o inhibir los linfocitos T :
  • La expresión de FasL en su superficie, las células tumorales pueden inducir la apoptosis de los linfocitos T mediante la interacción FasL-Fas. ^[28]
  • La expresión de PD-L1 en la superficie de las células tumorales conduce a la supresión de los linfocitos T mediante la interacción PD1 -PD-L1. ^[29]
• Las células tumorales han ganado resistencia a los mecanismos efectores de las células NK y de las células T CD8+ citotóxicas :
  • por pérdida de expresión génica o inhibición de moléculas de la vía de señal apoptótica: APAF1 , caspasa 8 , proteína X asociada a Bcl-2 (bax) y antagonista asesino homólogo de Bcl-2 (bak). ^{[ cita necesaria ]}
  • por inducción de expresión o sobreexpresión de moléculas antiapoptóticas: Bcl-2 , IAP o XIAP . ^{[30] [31]}

Microambiente tumoral

Puntos de control inmunológico de acciones inmunosupresoras asociadas al cáncer de mama

• La producción de TGF-β por células tumorales y otras células (como las células supresoras derivadas de mieloides ) conduce a la conversión de células T CD4+ en células T reguladoras supresoras (Treg) ^[32] mediante una estimulación independiente o dependiente del contacto. En un tejido sano, las Tregs funcionales son esenciales para mantener la autotolerancia. Sin embargo, en un tumor, las Tregs forman un microambiente inmunosupresor. ^[33]
• Las células tumorales producen citocinas especiales (como el factor estimulante de colonias ) para producir células supresoras derivadas de mieloides . Estas células son una colección heterogénea de tipos de células que incluyen precursores de células dendríticas , monocitos y neutrófilos . Las MDSC tienen efectos supresores sobre los linfocitos T , las células dendríticas y los macrófagos . Producen TGF-β e IL-10 inmunosupresores . ^{[34] [25]}
• Otro productor de TGF- β e IL-10 supresores son los macrófagos asociados a tumores ; estos macrófagos tienen principalmente un fenotipo de macrófagos M2 activados alternativamente . Su activación es promovida por citoquinas TH tipo 2 (como IL-4 e IL-13 ). Sus principales efectos son la inmunosupresión, la promoción del crecimiento tumoral y la angiogénesis . ^[35]
• Las células tumorales tienen en su superficie MHC de clase I no clásico , por ejemplo HLA-G . HLA-G es un inductor de Treg, MDSC, polariza los macrófagos en M2 activado alternativamente y tiene otros efectos inmunosupresores sobre las células inmunes. ^[36]

Métodos de inmunomodulación

El sistema inmunológico es el actor clave en la lucha contra el cáncer. Como se describió anteriormente en los mecanismos de evasión tumoral, las células tumorales modulan la respuesta inmune en su beneficio. Es posible mejorar la respuesta inmune para aumentar la inmunidad contra las células tumorales.

• Los anticuerpos monoclonales anti- CTLA4 y anti- PD-1 se denominan inhibidores de puntos de control inmunitarios :
  • CTLA-4 es un receptor regulado positivamente en la membrana de los linfocitos T activados; la interacción CTLA-4 CD80 / 86 conduce a la desactivación de los linfocitos T. Al bloquear esta interacción con el anticuerpo monoclonal anti CTLA-4 podemos aumentar la respuesta inmune. Un ejemplo de fármaco aprobado es el ipilimumab .
  • PD-1 también es un receptor regulado positivamente en la superficie de los linfocitos T después de la activación. La interacción PD-1 con PD-L1 conduce a la desconexión o apoptosis . PD-L1 son moléculas que pueden ser producidas por células tumorales. El anticuerpo monoclonal anti-PD-1 bloquea esta interacción, lo que conduce a una mejora de la respuesta inmune en los linfocitos T CD8+. Un ejemplo de fármaco contra el cáncer aprobado es el nivolumab . ^[37]
  • Célula T del receptor de antígeno quimérico
    • Estos receptores CAR son receptores diseñados genéticamente con sitios de unión extracelulares específicos de tumores y un dominio de señalización intracelular que permite la activación de los linfocitos T. ^[38]
  • Vacuna contra el cáncer
    • La vacuna puede estar compuesta de células tumorales muertas, antígenos tumorales recombinantes o células dendríticas incubadas con antígenos tumorales ( vacuna contra el cáncer basada en células dendríticas ) ^[39]

Relación con la quimioterapia

Obeid et al. ^[40] investigaron cómo la inducción de la muerte de células cancerosas inmunogénicas debería convertirse en una prioridad de la quimioterapia contra el cáncer. Su razonamiento es que el sistema inmunológico podría desempeñar un papel importante a través de un "efecto espectador" en la erradicación de las células cancerosas resistentes a la quimioterapia. ^{[41] [42] [43] [2]} Sin embargo, aún se necesita una investigación exhaustiva sobre cómo se desencadena la respuesta inmune contra las células tumorales moribundas. ^{[2] [44]}

Los profesionales en este campo han planteado la hipótesis de que "la muerte celular apoptótica es poco inmunogénica, mientras que la muerte celular necrótica es verdaderamente inmunogénica". ^{[45] [46] [47]} Esto quizás se deba a que las células cancerosas que se erradican a través de una vía de muerte celular necrótica inducen una respuesta inmune al provocar la maduración de las células dendríticas, debido a la estimulación de la respuesta inflamatoria. ^{[48] ​​[49]} Por otro lado, la apoptosis está relacionada con ligeras alteraciones dentro de la membrana plasmática que hacen que las células moribundas sean atractivas para las células fagocíticas. ^[50] Sin embargo, numerosos estudios en animales han demostrado la superioridad de la vacunación con células apoptóticas, en comparación con las células necróticas, para provocar respuestas inmunitarias antitumorales. ^{[51] [52] [53] [54] [55]}

Así, Obeid et al. ^[40] proponen que la forma en que las células cancerosas mueren durante la quimioterapia es vital. Las antraciclinas producen un entorno inmunogénico beneficioso. Los investigadores informan que cuando se matan células cancerosas con este agente se estimula la absorción y presentación por parte de las células dendríticas presentadoras de antígenos, lo que permite una respuesta de células T que puede reducir los tumores. Por lo tanto, la activación de las células T que matan tumores es crucial para el éxito de la inmunoterapia. ^{[2] [56]}

Sin embargo, los pacientes con cáncer avanzado con inmunosupresión han dejado a los investigadores en un dilema sobre cómo activar sus células T. La forma en que las células dendríticas del huésped reaccionan y captan los antígenos tumorales para presentarlos a las células T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ es la clave del éxito del tratamiento. ^{[2] [57]}

Ver también

• Oncogenómica

Referencias

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