Las moléculas de MHC de clase I son una de las dos clases principales de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (la otra es MHC de clase II ) y se encuentran en la superficie celular de todas las células nucleadas en los cuerpos de los vertebrados . [1] [2] También se encuentran en las plaquetas , pero no en los glóbulos rojos . Su función es mostrar fragmentos peptídicos de proteínas desde el interior de la célula a las células T citotóxicas ; esto desencadenará una respuesta inmediata del sistema inmunológico contra un antígeno no propio particular mostrado con la ayuda de una proteína MHC de clase I. Debido a que las moléculas de MHC de clase I presentan péptidos derivados de proteínas citosólicas , la vía de presentación de MHC de clase I a menudo se denomina vía citosólica o endógena . [3]
En los humanos, los HLA correspondientes a la clase I del MHC son HLA-A , HLA-B y HLA-C .
Las moléculas del MHC de clase I se unen a péptidos generados principalmente a partir de la degradación de proteínas citosólicas por el proteasoma . Luego, el complejo MHC I:péptido se inserta a través del retículo endoplasmático en la membrana plasmática externa de la célula. El péptido epítopo se une a partes extracelulares de la molécula del MHC de clase I. Por lo tanto, la función del MHC de clase I es mostrar proteínas intracelulares a las células T citotóxicas (CTL). Sin embargo, el MHC de clase I también puede presentar péptidos generados a partir de proteínas exógenas, en un proceso conocido como presentación cruzada .
Una célula normal mostrará péptidos de recambio proteico celular normal en su MHC de clase I, y los CTL no se activarán en respuesta a ellos debido a mecanismos de tolerancia central y periférica. Cuando una célula expresa proteínas extrañas, como después de una infección viral, una fracción del MHC de clase I mostrará estos péptidos en la superficie celular. En consecuencia, los CTL específicos para el complejo MHC:péptido reconocerán y destruirán las células que se presenten.
Alternativamente, el propio MHC de clase I puede actuar como un ligando inhibidor de las células asesinas naturales (NK). La reducción de los niveles normales de MHC de clase I en la superficie, un mecanismo empleado por algunos virus [4] y ciertos tumores para evadir las respuestas de los CTL, activa la eliminación de las células NK.
El receptor tipo inmunoglobulina emparejada B (PirB), un receptor de unión a MHCI, está involucrado en la regulación de la plasticidad visual . [5] PirB se expresa en el sistema nervioso central y disminuye la plasticidad de dominancia ocular en el período crítico del desarrollo y la edad adulta. [5] Cuando se eliminó la función de PirB en ratones mutantes, la plasticidad de dominancia ocular se volvió más pronunciada en todas las edades. [5] Los ratones mutantes con pérdida de función de PirB también exhibieron una plasticidad mejorada después de la privación monocular durante el período crítico . [5] Estos resultados sugieren que PirB puede estar involucrado en la modulación de la plasticidad sináptica en la corteza visual .
Las moléculas de MHC de clase I son heterodímeros que constan de dos cadenas polipeptídicas, α y β 2 -microglobulina (B2M). Las dos cadenas están unidas de forma no covalente a través de la interacción de B2M y el dominio α 3. Solo la cadena α es polimórfica y está codificada por un gen HLA , mientras que la subunidad B2M no es polimórfica y está codificada por el gen de la microglobulina Beta-2 . El dominio α 3 se extiende a través de la membrana plasmática e interactúa con el correceptor CD8 de las células T. La interacción α 3 -CD8 mantiene la molécula MHC I en su lugar mientras que el receptor de células T (TCR) en la superficie de la célula T citotóxica se une a su ligando heterodímero α 1 -α 2 y verifica la antigenicidad del péptido acoplado. Los dominios α 1 y α 2 se pliegan para formar un surco para que se unan los péptidos. Las moléculas de MHC de clase I se unen a péptidos que tienen una longitud predominantemente de 8 a 10 aminoácidos (Parham 87), pero también se ha informado de la unión de péptidos más largos. [6]
Si bien normalmente se requiere un péptido de alta afinidad y la subunidad B2M para mantener un complejo ternario estable entre el péptido, MHC I y B2M, a temperaturas subfisiológicas se han observado heterodímeros MHC I/B2M estables y deficientes en péptidos. [7] [8] Se han generado moléculas MHC I sintéticas estables y receptivas a péptidos utilizando un enlace disulfuro entre MHC I y B2M, denominado "MHC-I abierto". [9]
Los péptidos son generados principalmente en el citosol por el proteasoma . El proteasoma es una macromolécula que consta de 28 subunidades, de las cuales la mitad afectan la actividad proteolítica . El proteasoma degrada las proteínas intracelulares en pequeños péptidos que luego se liberan en el citosol. Los proteasomas también pueden ligar fragmentos de péptidos distintos (denominados péptidos empalmados), produciendo secuencias que no son contiguas y, por lo tanto, no tienen una plantilla lineal en el genoma. El origen de los segmentos de péptidos empalmados puede ser de la misma proteína (empalme cis) o de proteínas diferentes (empalme trans). [10] [11] Los péptidos tienen que ser translocados desde el citosol al retículo endoplasmático (RE) para encontrarse con la molécula MHC de clase I, cuyo sitio de unión al péptido está en el lumen del RE. Tienen un pliegue de Ig proximal a la membrana.
La translocación de péptidos desde el citosol hacia el lumen del RE se logra mediante el transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP). TAP es un miembro de la familia de transportadores ABC y es un polipéptido heterodimérico que abarca múltiples membranas que consta de TAP1 y TAP2 . Las dos subunidades forman un sitio de unión de péptidos y dos sitios de unión de ATP que miran hacia el citosol. TAP se une a los péptidos en el lado citoplasmático y los transloca bajo el consumo de ATP hacia el lumen del RE. La molécula MHC de clase I se carga a su vez con péptidos en el lumen del RE.
El proceso de carga de péptidos involucra varias otras moléculas que forman un gran complejo multimérico llamado complejo de carga de péptidos [12] que consiste en TAP, tapasina , calreticulina , calnexina y Erp57 ( PDIA3 ). La calnexina actúa para estabilizar las cadenas α del MHC de clase I antes de la unión de β2m. Después del ensamblaje completo de la molécula de MHC, la calnexina se disocia. La molécula de MHC que carece de un péptido unido es inherentemente inestable y requiere la unión de las chaperonas calreticulina y Erp57. Además, la tapasina se une a la molécula de MHC y sirve para unirla a las proteínas TAP y facilita la selección de péptidos en un proceso iterativo llamado edición de péptidos, [13] [14] [15] facilitando así una carga y colocalización mejoradas de péptidos.
Una vez que el péptido se carga en la molécula de MHC de clase I, el complejo se disocia y sale del RE a través de la vía secretora para llegar a la superficie celular. El transporte de las moléculas de MHC de clase I a través de la vía secretora implica varias modificaciones postraduccionales de la molécula de MHC. Algunas de las modificaciones postraduccionales ocurren en el RE e implican cambios en las regiones de N-glicano de la proteína, seguidos de cambios extensos en los N-glicanos en el aparato de Golgi . Los N-glicanos maduran completamente antes de llegar a la superficie celular.
Los péptidos que no logran unirse a las moléculas de MHC de clase I en el lumen del retículo endoplasmático (RE) se eliminan del RE a través del canal sec61 hacia el citosol, [16] [17] donde pueden sufrir un mayor recorte de tamaño y pueden ser translocados por TAP nuevamente al RE para unirse a una molécula de MHC de clase I.
Por ejemplo, se ha observado una interacción de sec61 con albúmina bovina . [18]
Las moléculas de MHC de clase I están cargadas con péptidos generados a partir de la degradación de proteínas citosólicas ubiquitinadas en los proteosomas . A medida que los virus inducen la expresión celular de proteínas virales, algunos de estos productos se marcan para su degradación, y los fragmentos peptídicos resultantes ingresan al retículo endoplasmático y se unen a las moléculas de MHC I. De esta manera, la vía de presentación de antígenos dependiente de MHC de clase I, las células infectadas por el virus envían señales a las células T de que se están produciendo proteínas anormales como resultado de la infección.
El destino de la célula infectada por el virus es casi siempre la inducción de la apoptosis a través de la inmunidad mediada por células , reduciendo el riesgo de infectar a las células vecinas. Como respuesta evolutiva a este método de vigilancia inmunológica, muchos virus pueden regular a la baja o prevenir de otro modo la presentación de moléculas MHC de clase I en la superficie celular. A diferencia de los linfocitos T citotóxicos, las células asesinas naturales (NK) normalmente se inactivan al reconocer moléculas MHC I en la superficie de las células. Por lo tanto, en ausencia de moléculas MHC I, las células NK se activan y reconocen la célula como aberrante, lo que sugiere que puede estar infectada por virus que intentan evadir la destrucción inmunológica. Varios cánceres humanos también muestran una regulación a la baja de MHC I, lo que da a las células transformadas la misma ventaja de supervivencia de poder evitar la vigilancia inmunológica normal diseñada para destruir cualquier célula infectada o transformada. [19]
Los genes MHC de clase I se originaron en el ancestro común más reciente de todos los vertebrados con mandíbulas , y se han encontrado en todos los vertebrados con mandíbulas vivos que se han estudiado hasta ahora. [2] Desde su aparición en los vertebrados con mandíbulas, esta familia de genes ha estado sujeta a muchos caminos evolutivos divergentes a medida que han tenido lugar eventos de especiación . Sin embargo, hay casos documentados de polimorfismos trans-especie en genes MHC de clase I, donde un alelo particular en un gen MHC de clase I evolutivamente relacionado permanece en dos especies, probablemente debido a una fuerte selección de equilibrio mediada por patógenos por patógenos que pueden infectar a ambas especies. [20] La evolución de nacimiento y muerte es una de las explicaciones mecanicistas para el tamaño de la familia de genes MHC de clase I.
La evolución de nacimiento y muerte afirma que los eventos de duplicación de genes hacen que el genoma contenga múltiples copias de un gen que luego pueden experimentar procesos evolutivos separados. A veces, estos procesos resultan en la pseudogenización (muerte) de una copia del gen, aunque a veces este proceso da como resultado dos genes nuevos con funciones divergentes. [21] Es probable que los loci de clase Ib del MHC humano (HLA-E, -F y -G), así como los pseudogenes del MHC de clase I, surgieran de los loci de clase Ia del MHC (HLA-A, -B y -C) en este proceso de nacimiento y muerte. [22]