stringtranslate.com

Antagonista asesino homólogo de Bcl-2

El antagonista/asesino homólogo de Bcl-2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BAK1 en el cromosoma 6. [4] [5] Pertenece a la familia de proteínas BCL2. Los miembros de la familia BCL2 forman oligómeros o heterodímeros y actúan como reguladores antiapoptóticos o proapoptóticos que participan en una amplia variedad de actividades celulares. Esta proteína se localiza en las mitocondrias y funciona para inducir la apoptosis . Interactúa con el canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial y acelera su apertura, lo que conduce a una pérdida del potencial de membrana y a la liberación de citocromo c . Esta proteína también interactúa con el supresor tumoral P53 después de la exposición al estrés celular. [6]

Estructura

BAK1 es una proteína Bcl-2 proapoptótica que contiene cuatro dominios de homología Bcl-2 (BH): BH1, BH2, BH3 y BH4. Estos dominios están compuestos por nueve hélices α, con un núcleo de hélice α hidrofóbico rodeado de hélices anfipáticas y una hélice α transmembrana C-terminal anclada a la membrana externa mitocondrial (MOM). Un surco hidrofóbico formado a lo largo del C-terminal de α2 hasta el N-terminal de α5, y algunos residuos de α8, une el dominio BH3 de otras proteínas BCL-2 en su forma activa. [7]

Función

Como miembro de la familia de proteínas BCL2, BAK1 funciona como un regulador proapoptótico involucrado en una amplia variedad de actividades celulares. [6] En células de mamíferos sanos, BAK1 se localiza principalmente en la MOM, pero permanece en una forma inactiva hasta que es estimulada por la señalización apoptótica. La forma inactiva de BAK1 se mantiene por las interacciones de la proteína con VDAC2 , Mtx2 y otros miembros antiapoptóticos de la familia de proteínas BCL2. No obstante, VDAC2 funciona para reclutar BAK1 recién sintetizado a las mitocondrias para llevar a cabo la apoptosis. [8] Además, se cree que BAK1 induce la apertura del canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial, lo que conduce a la liberación de citocromo c de las mitocondrias. [6] Alternativamente, BAK1 en sí forma un poro oligomérico, MAC, en la MOM, a través del cual se filtran factores proapoptóticos en un proceso llamado permeabilización de la MOM. [9] [10] [11]

Importancia clínica

En general, la función proapoptótica de BAK1 contribuye a las enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes cuando se sobreexpresa y a los cánceres cuando se inhibe. [8] Por ejemplo, la desregulación del gen BAK se ha relacionado con los cánceres gastrointestinales humanos , lo que indica que el gen desempeña un papel en la patogénesis de algunos cánceres. [12] [13]

BAK1 también está involucrado en la vía de replicación del VIH , ya que el virus induce la apoptosis en las células T a través de Casp8p41, que activa BAK para llevar a cabo la permeabilización de la membrana, lo que conduce a la muerte celular. [14] En consecuencia, los medicamentos que regulan la actividad de BAK1 presentan tratamientos prometedores para estas enfermedades. [7]

Recientemente, un estudio sobre el papel de la genética en el aneurisma aórtico abdominal (AAA) mostró que pueden existir diferentes variantes de BAK1 tanto en tejidos AA enfermos como no enfermos en comparación con muestras de sangre coincidentes. [15] [16] Dado el paradigma actual de que todas las células tienen el mismo ADN genómico, las variantes del gen BAK1 en diferentes tejidos pueden explicarse fácilmente por la expresión del gen BAK1 en el cromosoma 6 y una de sus copias editadas en el cromosoma 20. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que BAK1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000030110 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  4. ^ Chittenden T, Harrington EA, O'Connor R, Flemington C, Lutz RJ, Evan GI, Guild BC (abril de 1995). "Inducción de apoptosis por el homólogo de Bcl-2 Bak". Nature . 374 (6524): 733–6. Bibcode :1995Natur.374..733C. doi :10.1038/374733a0. PMID  7715730. S2CID  4315947.
  5. ^ Kiefer MC, Brauer MJ, Powers VC, Wu JJ, Umansky SR, Tomei LD, Barr PJ (abril de 1995). "Modulación de la apoptosis por el homólogo de Bcl-2 ampliamente distribuido Bak". Nature . 374 (6524): 736–9. Bibcode :1995Natur.374..736K. doi :10.1038/374736a0. PMID  7715731. S2CID  4087773.
  6. ^ abc "Gen Entrez: BAK1 BCL2-antagonista/asesino 1".
  7. ^ ab Westphal D, Kluck RM, Dewson G (febrero de 2014). "Bloques de construcción del poro apoptótico: cómo se activan y oligomerizan Bax y Bak durante la apoptosis". Muerte celular y diferenciación . 21 (2): 196–205. doi :10.1038/cdd.2013.139. PMC 3890949 . PMID  24162660. 
  8. ^ abcde Cartron PF, Petit E, Bellot G, Oliver L, Vallette FM (septiembre de 2014). "Las metaxinas 1 y 2, dos proteínas de la maquinaria de clasificación y ensamblaje de proteínas mitocondriales, son esenciales para la activación de Bak durante la apoptosis desencadenada por TNF alfa". Cellular Signalling . 26 (9): 1928–34. doi :10.1016/j.cellsig.2014.04.021. PMID  24794530.
  9. ^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). "La deficiencia en los efectores apoptóticos Bax y Bak revela una vía de muerte celular autofágica iniciada por fotodaño al retículo endoplasmático". Autofagia . 2 (3): 238–40. doi : 10.4161/auto.2730 . PMID  16874066.
  10. ^ abcd Mignard V, Lalier L, Paris F, Vallette FM (mayo de 2014). "Lípidos bioactivos y el control de la actividad proapoptótica de Bax". Muerte celular y enfermedad . 5 (5): e1266. doi :10.1038/cddis.2014.226. PMC 4047880 . PMID  24874738. 
  11. ^ McArthur K, Whitehead LW, Heddleston JM, Li L, Padman BS, Oorschot V, Geoghegan ND, Chappaz S, Davidson S, San Chin H, Lane RM, Dramicanin M, Saunders TL, Sugiana C, Lessene R, Osellame LD, Chew TL, Dewson G, Lazarou M, Ramm G, Lessene G, Ryan MT, Rogers KL, furgoneta Delft MF, Kile BT (febrero de 2018). "Los macroporos BAK / BAX facilitan la hernia mitocondrial y la salida de ADNmt durante la apoptosis". Ciencia . 359 (6378): eaao6047. doi : 10.1126/ciencia.aao6047 . PMID  29472455.
  12. ^ Tong QS, Zheng LD, Wang L, Liu J, Qian W (julio de 2004). "La sobreexpresión de BAK media los efectos inductores de apoptosis independientes de p53 en células de cáncer gástrico humano". BMC Cancer . 4 : 33. doi : 10.1186/1471-2407-4-33 . PMC 481072 . PMID  15248898. 
  13. ^ Duckworth CA, Pritchard DM (marzo de 2009). "Supresión de la apoptosis, hiperplasia de las criptas y diferenciación alterada en el epitelio colónico de ratones sin bak". Gastroenterología . 136 (3): 943–52. doi : 10.1053/j.gastro.2008.11.036 . PMID  19185578.
  14. ^ ab Sainski AM, Dai H, Natesampillai S, Pang YP, Bren GD, Cummins NW, Correia C, Meng XW, Tarara JE, Ramirez-Alvarado M, Katzmann DJ, Ochsenbauer C, Kappes JC, Kaufmann SH, Badley AD (septiembre de 2014). "Casp8p41 generado por la proteasa del VIH mata las células T CD4 a través de la activación directa de Bak". The Journal of Cell Biology . 206 (7): 867–76. doi :10.1083/jcb.201405051. PMC 4178959 . PMID  25246614. 
  15. ^ Michel Eduardo Beleza Yamagishi (2009). "Una explicación más simple de la variación del gen BAK1 en los tejidos aórtico y sanguíneo". arXiv : 0909.2321 [q-bio.GN].
  16. ^ Gottlieb B, Chalifour LE, Mitmaker B, Sheiner N, Obrand D, Abraham C, Meilleur M, Sugahara T, Bkaily G, Schweitzer M (julio de 2009). "Variación del gen BAK1 y aneurismas aórticos abdominales". Human Mutation . 30 (7): 1043–7. doi :10.1002/humu.21046. PMID  19514060. S2CID  205919153.
  17. ^ Hatchwell E (enero de 2010). "La variación del gen BAK1 y las variantes de los aneurismas aórticos abdominales probablemente se deban a la secuenciación de un gen procesado en el cromosoma 20". Human Mutation . 31 (1): 108–9, respuesta del autor 110–1. doi : 10.1002/humu.21147 . PMID  19847788. S2CID  205919423.
  18. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (octubre de 2005) . "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173–8. Código Bibliográfico : 2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  19. ^ Zhang H, Nimmer P, Rosenberg SH, Ng SC, Joseph M (agosto de 2002). "Desarrollo de un ensayo de polarización de fluorescencia de alto rendimiento para Bcl-x(L)". Analytical Biochemistry . 307 (1): 70–5. doi :10.1016/s0003-2697(02)00028-3. PMID  12137781.
  20. ^ Whitfield J, Harada K, Bardelle C, Staddon JM (noviembre de 2003). "Métodos de alto rendimiento para detectar la dimerización de las proteínas de la familia Bcl-2". Analytical Biochemistry . 322 (2): 170–8. doi :10.1016/j.ab.2003.07.014. PMID  14596824.
  21. ^ ab Willis SN, Chen L, Dewson G, Wei A, Naik E, Fletcher JI, Adams JM, Huang DC (junio de 2005). "La Bak proapoptótica es secuestrada por Mcl-1 y Bcl-xL, pero no por Bcl-2, hasta que es desplazada por proteínas que solo contienen BH3". Genes & Development . 19 (11): 1294–305. doi :10.1101/gad.1304105. PMC 1142553 . PMID  15901672. 
  22. ^ Zheng TS (febrero de 2001). «Muerte por diseño: el gran debut de las moléculas pequeñas». Nature Cell Biology . 3 (2): E43–6. doi :10.1038/35055145. PMID  11175758. S2CID  22879400.
  23. ^ Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X, Dawson MI, Reed JC, Zhang XK (febrero de 2004). "Conversión de Bcl-2 de protector a asesino por interacción con el receptor huérfano nuclear Nur77/TR3". Cell . 116 (4): 527–40. doi : 10.1016/s0092-8674(04)00162-x . PMID  14980220. S2CID  17808479.
  24. ^ Enyedy IJ, Ling Y, Nacro K, Tomita Y, Wu X, Cao Y, Guo R, Li B, Zhu X, Huang Y, Long YQ, Roller PP, Yang D, Wang S (diciembre de 2001). "Descubrimiento de inhibidores de moléculas pequeñas de Bcl-2 mediante análisis por ordenador basado en la estructura". Journal of Medicinal Chemistry . 44 (25): 4313–24. doi :10.1021/jm010016f. PMID  11728179.
  25. ^ ab Perfettini JL, Kroemer RT, Kroemer G (mayo de 2004). "Enlaces fatales de p53 con Bax y Bak". Nature Cell Biology . 6 (5): 386–8. doi : 10.1038/ncb0504-386 . PMID  15122264. S2CID  21913599.
  26. ^ Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H (marzo de 2005). "Escisión específica de Mcl-1 por la caspasa-3 en la apoptosis inducida por el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) en células T de leucemia Jurkat". The Journal of Biological Chemistry . 280 (11): 10491–500. doi : 10.1074/jbc.M412819200 . PMID  15637055.
  27. ^ Bae J, Leo CP, Hsu SY, Hsueh AJ (agosto de 2000). "MCL-1S, una variante de empalme del miembro de la familia antiapoptótica BCL-2 MCL-1, codifica una proteína proapoptótica que posee solo el dominio BH3". The Journal of Biological Chemistry . 275 (33): 25255–61. doi : 10.1074/jbc.M909826199 . PMID  10837489.

Lectura adicional

Enlaces externos