La inmunoedición es un proceso dinámico que consiste en la inmunovigilancia y la progresión tumoral. Describe la relación entre las células tumorales y el sistema inmunológico. Está compuesta por tres fases: eliminación , equilibrio y escape . [1]
La inmunoedición se caracteriza por cambios en la inmunogenicidad de los tumores debido a la respuesta antitumoral del sistema inmune, lo que resulta en la aparición de variantes inmunorresistentes. [2]
La fase de eliminación , también conocida como inmunovigilancia , incluye respuestas inmunes innatas y adaptativas a las células tumorales. Para la respuesta inmune innata, varias células efectoras como las células asesinas naturales y las células T son activadas por las citocinas inflamatorias , que son liberadas por las células tumorales en crecimiento, los macrófagos y las células del estroma que rodean las células tumorales. Las células NK y los macrófagos reclutados que se infiltran en el tumor producen interleucina 12 e interferón gamma , que matan las células tumorales mediante mecanismos citotóxicos como la perforina , los ligandos inductores de apoptosis relacionados con el TNF ( TRAIL ) y las especies reactivas de oxígeno . [3] [1] [4] La mayoría de las células tumorales se destruyen en esta fase, pero algunas de ellas sobreviven y pueden alcanzar el equilibrio con el sistema inmunológico.
La fase de eliminación consta de las cuatro fases siguientes:
La primera fase implica la iniciación de una respuesta inmunitaria antitumoral. Las células del sistema inmunitario innato reconocen la presencia de un tumor en crecimiento que ha sufrido una remodelación del estroma, lo que provoca un daño tisular local. A esto le sigue la inducción de señales inflamatorias que son esenciales para reclutar células del sistema inmunitario innato (por ejemplo, células asesinas naturales , células T asesinas naturales, macrófagos y células dendríticas ) al sitio del tumor. Durante esta fase, los linfocitos infiltrantes, como las células asesinas naturales y las células T asesinas naturales, son estimulados para producir IFN-gamma .
En la segunda fase, el IFN-gamma recién sintetizado induce la muerte del tumor (en una cantidad limitada) y promueve la producción de quimiocinas CXCL10 , CXCL9 y CXCL11 . Estas quimiocinas desempeñan un papel importante en la promoción de la muerte del tumor al bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos. Los restos de células tumorales producidos como resultado de la muerte del tumor son luego ingeridos por las células dendríticas, seguido de la migración de estas células dendríticas a los ganglios linfáticos de drenaje . También se produce el reclutamiento de más células inmunes y está mediado por las quimiocinas producidas durante el proceso inflamatorio.
En la tercera fase, las células asesinas naturales y los macrófagos se transactivan entre sí a través de la producción recíproca de IFN-gamma e IL-12 . Esto nuevamente promueve una mayor destrucción de tumores por parte de estas células a través de la apoptosis y la producción de intermediarios reactivos de oxígeno y nitrógeno. En los ganglios linfáticos de drenaje, las células dendríticas específicas del tumor desencadenan la diferenciación de células Th1 , lo que a su vez facilita el desarrollo de células T CD8 + citotóxicas, también conocidas como células T asesinas .
En la fase final, las células T CD4 + y CD8 + específicas del tumor se dirigen al sitio del tumor y los linfocitos T citotóxicos luego destruyen las células tumorales portadoras de antígeno que permanecen en el sitio.
El siguiente paso en la inmunoedición del cáncer es la fase de equilibrio , durante la cual las células tumorales que han escapado a la fase de eliminación y tienen un fenotipo no inmunogénico son seleccionadas para el crecimiento. Los linfocitos y el IFN-gamma ejercen una presión de selección sobre las células tumorales que son genéticamente inestables y mutan rápidamente. Las variantes de células tumorales que han adquirido resistencia a la eliminación entran entonces en la fase de escape. Es el más largo de los tres procesos en la inmunoedición del cáncer y puede ocurrir durante un período de muchos años. Durante este período de selección darwiniana , surgen nuevas variantes de células tumorales con diversas mutaciones que aumentan aún más la resistencia general al ataque inmunológico. [3]
En la fase de escape, las células tumorales continúan creciendo y expandiéndose de manera descontrolada y eventualmente pueden conducir a neoplasias malignas. En el estudio de la inmunoedición del cáncer, se han utilizado ratones knockout para experimentación ya que las pruebas en humanos no son posibles. La infiltración tumoral por linfocitos se considera un reflejo de una respuesta inmunitaria relacionada con el tumor. [5] Cada vez hay más evidencia de que las vesículas biológicas (p. ej., exosomas) secretadas por células tumorales ayudan a fomentar un microambiente tumoral inmunosupresor. [6] Durante la fase de escape , las variantes de células tumorales seleccionadas en la fase de equilibrio han violado las defensas inmunitarias del organismo huésped, con varios cambios genéticos y epigenéticos que confieren mayor resistencia a la detección inmunitaria. [1] Existen varios mecanismos que llevan al escape de las células cancerosas al sistema inmunológico, por ejemplo, la regulación negativa o pérdida de expresión del MHC clase I clásico (HLA-A, HLA-B- HLA-C) [7] [4] que es esencial para una respuesta inmune mediada por células T efectiva (aparece en hasta el 90% de los tumores [7] ), el desarrollo del microambiente canceroso que tiene un efecto supresor en el sistema inmunológico [8] y funciona como una barrera protectora para las células cancerosas. Las células contenidas en el microambiente tumoral pueden producir citocinas que pueden causar la apoptosis de los linfocitos T activados. [9] Otro mecanismo de las células tumorales para evitar el sistema inmunológico es la regulación positiva del MHC I no clásico (HLA-E, HLA-F, HLA-G) que previene la reacción inmune mediada por NK mediante la interacción con las células NK. [10] [11] [4] El tumor comienza a desarrollarse y crecer después de escapar del sistema inmunológico.
Estudios recientes sugieren que las células que albergan el reservorio del VIH también pueden estar experimentando un proceso de inmunoedición, contribuyendo así a una mayor resistencia de estas células a ser eliminadas por los factores inmunes del huésped. [12]