La aspergilosis broncopulmonar alérgica ( ABPA ) es una afección caracterizada por una respuesta exagerada del sistema inmunológico (una respuesta de hipersensibilidad ) al hongo Aspergillus (más comúnmente Aspergillus fumigatus ). Ocurre con mayor frecuencia en personas con asma o fibrosis quística . [1] Las esporas de Aspergillus son omnipresentes en el suelo y se encuentran comúnmente en el esputo de individuos sanos. A. fumigatus es responsable de un espectro de enfermedades pulmonares conocidas como aspergilosis . [4]
ABPA causa inflamación de las vías respiratorias , lo que lleva a bronquiectasias , una afección caracterizada por una dilatación anormal de las vías respiratorias. Si no se tratan, el sistema inmunológico y las esporas de hongos pueden dañar los tejidos pulmonares sensibles y provocar cicatrices. [5]
No se han acordado los criterios exactos para el diagnóstico de ABPA. Pueden resultar útiles las radiografías de tórax y las tomografías computarizadas , los niveles sanguíneos elevados de IgE y eosinófilos , las pruebas inmunológicas para detectar Aspergillus junto con la tinción de esputo y los cultivos de esputo . El tratamiento consiste en corticosteroides y medicamentos antimicóticos . [2]
Casi todos los pacientes tienen asma diagnosticada clínicamente [1] y presentan sibilancias (generalmente de naturaleza episódica), tos , dificultad para respirar e intolerancia al ejercicio (especialmente en pacientes con fibrosis quística ). [1] [6] Los casos moderados y graves tienen síntomas que sugieren bronquiectasias , en particular producción de esputo espeso (que a menudo contiene tapones mucosos marrones ), así como síntomas que reflejan una infección recurrente, como dolor pleurítico en el pecho y fiebre . Se debe sospechar de ABPA en pacientes con asma y síntomas de infección en curso, que no responden al tratamiento con antibióticos. [1]
Las esporas de Aspergillus son pequeñas (2 a 3 μm de diámetro) y pueden penetrar profundamente en el sistema respiratorio hasta el nivel alveolar . [7] [8] En personas sanas, las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas son desencadenadas por diversas células inmunitarias (en particular, neutrófilos , macrófagos alveolares residentes y células dendríticas ) atraídas al sitio de la infección por numerosas citoquinas inflamatorias y atrayentes neutrófilos (como el receptor CXCR2 ). ligandos). [9] En esta situación, se inicia la eliminación mucociliar y las esporas se fagocitan con éxito , eliminando la infección del huésped. [7] [10]
En personas con enfermedades pulmonares predisponentes, como asma persistente o fibrosis quística (o enfermedades más raras como la enfermedad granulomatosa crónica o el síndrome de hiper-IgE ), varios factores conducen a un mayor riesgo de ABPA. [11] Estos incluyen factores inmunológicos (como atopia o fenotipos inmunogénicos restringidos por HLA ), [12] [13] así como factores genéticos (como mutaciones del gen CFTR en pacientes asmáticos y con fibrosis quística y una mutación ZNF77 que resulta en una codón de parada prematuro en asmáticos y pacientes ABPA). [14] [10] [15] Al permitir que las esporas de Aspergillus persistan en los tejidos pulmonares, se permite una germinación exitosa que conduce al crecimiento de hifas en tapones mucosos.
Hay respuestas de hipersensibilidad , tanto una respuesta de tipo I (atópica, con formación de inmunoglobulina E o IgE) como una respuesta de hipersensibilidad de tipo III (con formación de inmunoglobulina G o IgG). [10] [16] La reacción de la IgE con los antígenos de Aspergillus produce la desgranulación de los mastocitos con broncoconstricción y aumento de la permeabilidad capilar . [17] Los complejos inmunes (una reacción de tipo III) y las células inflamatorias se depositan dentro de las membranas mucosas de las vías respiratorias, lo que provoca necrosis (muerte del tejido) e infiltración eosinofílica . [10] Las células T auxiliares tipo 2 parecen desempeñar un papel importante en ABPA debido a una mayor sensibilidad a la interleucina (IL) 4 e IL-5 . Estas citocinas regulan positivamente la desgranulación de los mastocitos, exacerbando el deterioro respiratorio. [18] [19] [20]
Aspergillus también utiliza una serie de factores para seguir evadiendo las respuestas del huésped, en particular el uso de enzimas proteolíticas que interrumpen los anticuerpos IgG dirigidos hacia él. Otra característica importante es su capacidad para interactuar e integrarse con superficies epiteliales , lo que da como resultado una contrarespuesta proinflamatoria masiva por parte del sistema inmunológico que involucra IL-6 , IL-8 y MCP-1 (un ligando del receptor CCL2 ). Las proteasas liberadas tanto por el hongo como por los neutrófilos inducen un mayor daño al epitelio respiratorio, lo que lleva al inicio de mecanismos de reparación (como una afluencia de proteínas séricas y de la matriz extracelular (MEC)) en el sitio de la infección. Las esporas y las hifas de Aspergillus pueden interactuar con las proteínas de la MEC y se plantea la hipótesis de que este proceso facilita la unión de las esporas a los sitios respiratorios dañados. [10] [21]
A medida que aumentan las concentraciones de proteasas de Aspergillus , el efecto inmunológico cambia de proinflamatorio a inhibidor y reduce aún más la capacidad fagocítica para eliminar Aspergillus . En última instancia, los episodios agudos repetidos provocan un daño a mayor escala de las estructuras pulmonares ( parénquima ) y la función mediante una remodelación pulmonar irreversible. Si no se trata, se manifiesta como bronquiectasias progresivas y fibrosis pulmonar que suele observarse en los lóbulos superiores , y puede dar lugar a un aspecto radiológico similar al que produce la tuberculosis . [21] [22]
Los criterios exactos para el diagnóstico de ABPA aún no están universalmente acordados, aunque grupos de trabajo han propuesto pautas específicas. [11] [23] Los criterios mínimos incluyen cinco factores: la presencia de asma y/o fibrosis quística, una prueba cutánea positiva para Aspergillus sp., IgE sérica total > 416 UI/mL (o kU/L), un aumento de especies de Aspergillus –anticuerpos IgE e IgG específicos y presencia de infiltrados en la radiografía de tórax. [24] [25]
Se debe sospechar ABPA en pacientes con una enfermedad pulmonar predisponente (más comúnmente asma o fibrosis quística ) y a menudo se asocia con limitación crónica de las vías respiratorias (CAL). Los pacientes generalmente presentan síntomas de infección recurrente, como fiebre , pero no responden a la terapia con antibióticos convencional. El asma mal controlada es un hallazgo común; una serie de casos solo encontró que el 19 % de los pacientes con ABPA tenían asma bien controlada. Las sibilancias y la hemoptisis (tos con sangre) son características comunes y se observa obstrucción mucosa en 31 a 69% de los pacientes. [11]
La primera etapa consiste en exponer la piel a antígenos de Aspergillus fumigatus; una reacción inmediata es el sello distintivo de ABPA. [26] La prueba debe realizarse primero mediante una prueba cutánea y, si es negativa, seguidamente con una inyección intradérmica. La sensibilidad general del procedimiento es de alrededor del 90 %, aunque hasta el 40 % de los pacientes asmáticos sin ABPA aún pueden mostrar cierta sensibilidad a los antígenos de Aspergillus (un fenómeno probablemente relacionado con una forma menos grave de ABPA denominada asma grave con sensibilización fúngica (SAFS). ). [11]
Los análisis de sangre en suero son un marcador importante de la gravedad de la enfermedad y también son útiles para el diagnóstico primario de ABPA. Cuando la IgE sérica es normal (y los pacientes no están siendo tratados con glucocorticoides ), se excluye la ABPA como causa de los síntomas. Una IgE elevada aumenta la sospecha, aunque no existe un valor de corte universalmente aceptado. Los valores se pueden expresar en unidades internacionales (UI/mL) o ng/mL, donde 1 UI equivale a 2,4 ng/mL. Desde que los estudios comenzaron a documentar los niveles de IgE en ABPA durante la década de 1970, se han empleado varios puntos de corte entre 833 y 1000 UI/mL para excluir ABPA y justificar pruebas serológicas adicionales. El consenso actual es que se debe emplear un punto de corte de 1000 UI/ml, ya que se encuentran valores más bajos en SAFS y sensibilización asmática . [11]
La prueba de precipitina de anticuerpos IgG en suero es útil, ya que se encuentran resultados positivos en entre el 69 y el 90% de los pacientes, aunque también en el 10% de los asmáticos con y sin SAFS. Por lo tanto, debe utilizarse junto con otras pruebas. Existen varias formas, incluido el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y el inmunoensayo enzimático fluorescente (FEIA). Ambos son más sensibles que la contrainmunoelectroforesis convencional . Es posible que la IgG no sea completamente específica de ABPA, ya que también se encuentran niveles altos en la aspergilosis pulmonar crónica (CPA) junto con hallazgos radiológicos más graves. [11] [27]
Hasta hace poco, la eosinofilia periférica (recuentos elevados de eosinófilos ) se consideraba en parte indicativa de ABPA. Estudios más recientes muestran que sólo el 40% de las personas con ABPA presentan eosinofilia y, por lo tanto, un recuento bajo de eosinófilos no excluye necesariamente la ABPA; por ejemplo, los pacientes sometidos a tratamiento con esteroides tienen recuentos de eosinófilos más bajos. [11]
La consolidación y la impactación mucoide son las características radiológicas más comúnmente descritas en la literatura ABPA, aunque gran parte de la evidencia de la consolidación proviene de antes del desarrollo de la tomografía computarizada (TC). También son hallazgos frecuentes las sombras de las calles, las opacidades de los dedos en guantes y las "sombras de pasta de dientes". [28]
Cuando se utilizan tomografías computarizadas de alta resolución, puede haber una mejor evaluación de la distribución y el patrón de las bronquiectasias dentro de los pulmones y, por lo tanto, esta es la herramienta de elección en el diagnóstico radiológico de ABPA. Las bronquiectasias centrales (limitadas a los dos tercios mediales de la mitad medial del pulmón) que estrechan periféricamente los bronquios se consideran un requisito para la fisiopatología de la ABPA, aunque hasta en 43% de los casos hay una extensión considerable a la periferia del pulmón. [1]
La impactación mucoide de las vías respiratorias superiores e inferiores es un hallazgo común. [1] Los tapones son hipodensos pero aparecen en la TC con una alta atenuación (más de 70 unidades Hounsfield [29] ) en hasta el 20% de los pacientes. Cuando está presente, es un importante factor diagnóstico de ABPA y distingue los síntomas de otras causas de bronquiectasias. [11]
Más raramente, las tomografías computarizadas pueden revelar atenuación en apariencia de mosaico , nódulos pulmonares centrolobulillares , opacidades de árbol en yema y fibrosis pleuropulmonar (un hallazgo compatible con CPA, una enfermedad con ABPA como precursor conocido). [1] Rara vez se pueden observar otras manifestaciones en las tomografías computarizadas, incluidas opacidades nodulares militares, opacidades perihiliares (que imitan la linfadenopatía hiliar ), derrames pleurales y masas pulmonares. La cavitación y el aspergiloma son hallazgos más raros, no exceden el 20% de los pacientes y probablemente representan un cambio de ABPA a CPA si se acompañan de engrosamiento pleural o enfermedad fibrocavitaria. [11]
El cultivo de hongos a partir de esputo es una prueba de apoyo en el diagnóstico de ABPA, pero no es 100% específico para ABPA, ya que A. fumigatus es ubicuo y comúnmente se aísla del expectorante pulmonar en otras enfermedades. Sin embargo, entre el 40 y el 60% de los pacientes sí tienen cultivos positivos dependiendo del número de muestras tomadas. [11]
Los nuevos criterios del Grupo de Trabajo ISHAM sobre Asma Complicada por ABPA sugieren criterios de seis etapas para el diagnóstico de ABPA, aunque esto aún no se ha formalizado en directrices oficiales. [11] Esto reemplazaría el protocolo de estadificación estándar de oro actual ideado por Patterson y colegas. [23] La etapa 0 representaría una forma asintomática de ABPA, con asma controlada pero que aún cumple con los requisitos de diagnóstico fundamentales de una prueba cutánea positiva con IgE total elevada (>1000 UI/mL). El estadio 6 es una ABPA avanzada, con presencia de insuficiencia respiratoria tipo II o cardiopatía pulmonar , con evidencia radiológica de fibrosis grave compatible con ABPA en una tomografía computarizada de alta resolución. Debe diagnosticarse después de excluir las otras causas reversibles de insuficiencia respiratoria aguda . [11]
La enfermedad subyacente debe controlarse para prevenir la exacerbación y el empeoramiento de la ABPA y, en la mayoría de los pacientes, esto consiste en controlar el asma o la FQ. También se debe abordar cualquier otra comorbilidad, como sinusitis o rinitis. [30]
Los mecanismos de hipersensibilidad , como se describió anteriormente, contribuyen a la progresión de la enfermedad con el tiempo y, cuando no se tratan, dan como resultado una fibrosis extensa del tejido pulmonar. Para reducirlo, la terapia con corticosteroides es la base del tratamiento (por ejemplo, con prednisona ); sin embargo, los estudios que involucran corticosteroides en ABPA están limitados a cohortes pequeñas y a menudo no son doble ciego . A pesar de esto, existe evidencia de que la ABPA de inicio agudo mejora con el tratamiento con corticosteroides, ya que reduce los episodios de consolidación . Existen desafíos relacionados con la terapia a largo plazo con corticosteroides, que pueden inducir una disfunción inmune grave cuando se usan de forma crónica, así como trastornos metabólicos , y se han desarrollado enfoques para controlar la ABPA junto con los posibles efectos adversos de los corticosteroides. [30] [31]
La técnica más comúnmente descrita, conocida como preservación, implica el uso de un agente antifúngico para eliminar las esporas de las vías respiratorias adyacentes a la terapia con corticosteroides. El aspecto antifúngico tiene como objetivo reducir las causas fúngicas de la inflamación bronquial, al mismo tiempo que minimiza la dosis de corticosteroides necesaria para reducir la contribución del sistema inmunológico a la progresión de la enfermedad. La evidencia más sólida ( ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo ) es la del itraconazol dos veces al día durante cuatro meses, lo que resultó en una mejoría clínica significativa en comparación con el placebo y se reflejó en pacientes con FQ. El uso de itraconazol parece superar el riesgo de prednisona a largo plazo y en dosis altas. Los fármacos triazol más nuevos , como posaconazol o voriconazol , aún no se han estudiado en profundidad mediante ensayos clínicos en este contexto. [30] [31]
Si bien los beneficios del uso de corticosteroides a corto plazo son notables y mejoran las puntuaciones de calidad de vida , hay casos en los que la ABPA se convierte en aspergilosis invasiva mientras se somete a un tratamiento con corticosteroides. Además, en el uso simultáneo con itraconazol, existe la posibilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas y, en raras ocasiones, la inducción del síndrome de Cushing . También se pueden inducir trastornos metabólicos, como diabetes mellitus y osteoporosis . [30] [31]
Para mitigar estos riesgos, las dosis de corticosteroides se reducen cada dos semanas, suponiendo que no haya mayor progresión de la enfermedad después de cada reducción. Cuando no se observan exacerbaciones de la enfermedad dentro de los tres meses posteriores a la interrupción de los corticosteroides, se considera que el paciente está en remisión completa . La excepción a esta regla son los pacientes a los que se les diagnostica ABPA avanzada; en este caso, la eliminación de los corticosteroides casi siempre produce una exacerbación y estos pacientes continúan con corticosteroides en dosis bajas (preferiblemente en un horario de días alternos). [30] [31]
La IgE sérica se puede utilizar para guiar el tratamiento y los niveles se controlan cada 6 a 8 semanas después de comenzar el tratamiento con esteroides, seguidos de cada 8 semanas durante un año. Esto permite determinar los niveles iniciales de IgE, aunque es importante tener en cuenta que la mayoría de los pacientes no reducen por completo los niveles de IgE al valor inicial. Se realizan radiografías de tórax o tomografías computarizadas después de 1 a 2 meses de tratamiento para garantizar que los infiltrados se estén resolviendo. [30] [31]
Hay estudios nacionales e internacionales limitados sobre la carga de ABPA, que se ven dificultados por criterios de diagnóstico no estandarizados. Se han realizado estimaciones de entre el 0,5 y el 3,5% para la carga de ABPA en el asma, [32] [33] y del 1 al 17,7% en la FQ. [32] [34] En un metanálisis reciente se utilizaron cinco cohortes nacionales, que detectaron la prevalencia de ABPA en el asma (según estimaciones de GINA ), [35] para producir una estimación de la carga global de ABPA que complica el asma. De 193 millones de personas con asma en todo el mundo, se estima que la prevalencia de ABPA en el asma está entre 1,35 y 6,77 millones de personas, utilizando tasas de deserción de 0,7 a 3,5%. También se ha propuesto un compromiso de desgaste del 2,5%, lo que sitúa la carga global en alrededor de 4,8 millones de personas afectadas. La región del Mediterráneo Oriental tuvo la prevalencia estimada más baja, con una carga de casos prevista de 351.000; En conjunto, las Américas tuvieron la carga prevista más alta con 1.461.000 casos. Es probable que se trate de subestimaciones de la prevalencia total, dada la exclusión del estudio de pacientes y niños con FQ, además de que las pruebas de diagnóstico son limitadas en las regiones menos desarrolladas. [33]