stringtranslate.com

Estudio controlado con placebo

Prescripción de placebos utilizados en la investigación y la práctica

Los estudios controlados con placebo son una forma de probar una terapia médica en la que, además de un grupo de sujetos que recibe el tratamiento que se va a evaluar, un grupo de control separado recibe un tratamiento simulado " placebo " que está diseñado específicamente para no tener ningún efecto real. Los placebos se utilizan con mayor frecuencia en ensayos ciegos , donde los sujetos no saben si están recibiendo un tratamiento real o placebo. A menudo, también hay un grupo adicional de "historia natural" que no recibe ningún tratamiento.

El objetivo del grupo placebo es tener en cuenta el efecto placebo , es decir, los efectos del tratamiento que no dependen del tratamiento en sí. Entre estos factores se incluyen el hecho de saber que uno está recibiendo un tratamiento, la atención de los profesionales de la salud y las expectativas de eficacia del tratamiento por parte de quienes llevan a cabo el estudio de investigación. Sin un grupo placebo con el que comparar, no es posible saber si el tratamiento en sí tuvo algún efecto.

Los pacientes muestran frecuentemente mejoría incluso cuando se les administra un tratamiento simulado o "falso". Estos tratamientos placebo intencionalmente inertes pueden adoptar muchas formas, como una píldora que contiene sólo azúcar, una cirugía en la que no se hace nada eficaz (sólo una incisión y a veces algún pequeño toque o manipulación de las estructuras subyacentes), o un dispositivo médico (como una máquina de ultrasonidos ) que en realidad no se enciende. Además, debido a la capacidad natural de curación del cuerpo y a los efectos estadísticos como la regresión a la media , muchos pacientes mejorarán incluso cuando no se les administre ningún tratamiento. Por lo tanto, la pregunta relevante al evaluar un tratamiento no es "¿funciona el tratamiento?", sino "¿funciona mejor el tratamiento que un tratamiento placebo o que ningún tratamiento?". Como escribió uno de los primeros investigadores de ensayos clínicos , "el primer objetivo de un ensayo terapéutico es descubrir si los pacientes que reciben el tratamiento en investigación se curan más rápidamente, de manera más completa o con mayor frecuencia de lo que lo hubieran hecho sin él". [1] p.195 En términos más generales, el objetivo de un ensayo clínico es determinar qué tratamientos, administrados en qué circunstancias, a qué pacientes y en qué condiciones, son los más eficaces. [2] [3]

Por lo tanto, el uso de placebos es un componente de control estándar de la mayoría de los ensayos clínicos, que intentan hacer algún tipo de evaluación cuantitativa de la eficacia de los medicamentos o tratamientos. Este tipo de prueba o ensayo clínico se denomina estudio controlado con placebo , y su control es del tipo negativo . Un estudio cuyo control es un tratamiento previamente probado, en lugar de ningún tratamiento, se denomina estudio de control positivo , porque su control es del tipo positivo . Las agencias reguladoras gubernamentales aprueban nuevos medicamentos solo después de que las pruebas establezcan no solo que los pacientes responden a ellos, sino también que su efecto es mayor que el de un placebo (al afectar a más pacientes, al afectar a los que responden más fuertemente, o ambas cosas).

Esta estrecha asociación de los efectos placebo con los ECA tiene un profundo impacto en cómo se entienden y valoran los efectos placebo en la comunidad científica. [4]

Metodología

Cegador

El cegamiento es la retención de información a los participantes que puede influir en ellos de alguna manera hasta que el experimento haya terminado. Un buen cegamiento puede reducir o eliminar sesgos experimentales como el sesgo de confirmación , el efecto placebo , el efecto del observador y otros. Se puede imponer un cegamiento a cualquier participante de un experimento, incluidos sujetos, investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. En algunos casos, si bien el cegamiento sería útil, es imposible o poco ético. Por ejemplo, no es posible cegar a un paciente respecto de su tratamiento en una intervención de fisioterapia. Un buen protocolo clínico garantiza que el cegamiento sea lo más efectivo posible dentro de las limitaciones éticas y prácticas. [ cita requerida ]

Durante el transcurso de un experimento, un participante deja de estar ciego si deduce u obtiene de otro modo información que le había sido ocultada. El desenmascaramiento que se produce antes de la conclusión de un estudio es una fuente de error experimental, ya que se vuelve a introducir el sesgo que se eliminó mediante el enmascaramiento. El desenmascaramiento es común en los experimentos ciegos y debe medirse y notificarse. [ cita requerida ]

Grupos de historia natural

Ha surgido la práctica de utilizar un grupo de historia natural adicional como el llamado " tercer brazo " del ensayo; y los ensayos se llevan a cabo utilizando tres grupos de ensayo seleccionados al azar e igualmente emparejados, Reilly [5] escribió: "... es necesario recordar que el adjetivo 'aleatorio' [en el término 'muestra aleatoria'] debe aplicarse al método de extracción de la muestra y no a la muestra en sí".

Se observan los resultados dentro de cada grupo y se comparan entre sí, lo que nos permite medir:

Es una cuestión de interpretación si el valor de P-NH indica la eficacia de todo el proceso de tratamiento o la magnitud de la "respuesta placebo" . Los resultados de estas comparaciones determinan entonces si un fármaco en particular se considera eficaz o no.

Los grupos de historia natural brindan información útil cuando se utilizan grupos separados de sujetos en un diseño de estudio paralelo o longitudinal. Sin embargo, en los estudios cruzados , donde cada sujeto se somete a ambos tratamientos en sucesión, se entiende bien la historia natural de la enfermedad crónica en investigación (por ejemplo, la progresión), y la duración del estudio se elige de modo que la intensidad de la enfermedad sea más o menos estable durante ese período. (Wang et al. proporcionan el ejemplo de la diabetes en fase tardía, cuya historia natural es lo suficientemente larga como para que incluso un estudio cruzado que dure un año sea aceptable. [6] ) En estas circunstancias, no se espera que un grupo de historia natural brinde información útil.

Indexación

En ciertos ensayos clínicos de medicamentos concretos, puede ocurrir que el nivel de "respuestas placebo" manifestadas por los sujetos del ensayo sea considerablemente mayor o menor (en relación con los efectos del medicamento "activo") de lo que cabría esperar de otros ensayos de medicamentos similares. En estos casos, en igualdad de condiciones , es razonable concluir que:

Sin embargo, en casos particulares como el uso de cimetidina para tratar úlceras, un nivel significativo de respuesta placebo también puede resultar un índice de hasta qué punto el tratamiento ha sido dirigido a un objetivo equivocado.

Problemas de implementación

Adherencia

El Proyecto de Medicamentos Coronarios [7] tenía como objetivo estudiar la seguridad y la eficacia de los medicamentos para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad cardíaca coronaria en hombres. Aquellos en el grupo placebo que se adhirieron al tratamiento placebo (tomaron el placebo regularmente según las instrucciones) mostraron una tasa de mortalidad de casi la mitad que aquellos que no se adhirieron al tratamiento. Un estudio similar de mujeres también encontró que la supervivencia era casi 2,5 veces mayor para aquellos que se adhirieron al placebo. [8] Este aparente efecto placebo puede haber ocurrido porque:

Desenmascaramiento

En algunos casos, un participante del estudio puede deducir u obtener de otro modo información que no le ha sido revelada. Por ejemplo, un paciente que toma un fármaco psicoactivo puede reconocer que está tomando un fármaco. Cuando esto ocurre, se denomina desenmascaramiento . Este tipo de desenmascaramiento se puede reducir con el uso de un placebo activo , que es un fármaco que produce efectos similares a los del fármaco activo, lo que hace que sea más difícil para los pacientes determinar en qué grupo se encuentran. [ cita requerida ]

Se utilizó un placebo activo en el Experimento de la Capilla Marsh , un estudio ciego en el que el grupo experimental recibió la sustancia psicodélica psilocibina mientras que el grupo de control recibió una gran dosis de niacina , una sustancia que produce efectos físicos notables destinados a hacer creer a los sujetos de control que habían recibido la droga psicoactiva. [9]

Historia

James Lind y el escorbuto

Retrato del médico escocés James Lind (1716-1794)

En 1747, James Lind (1716-1794), médico del barco HMS Salisbury , dirigió el primer ensayo clínico cuando investigó la eficacia de los cítricos en casos de escorbuto . Dividió aleatoriamente a doce pacientes de escorbuto, cuyos "casos eran tan similares como podía imaginar", en seis parejas. A cada pareja se le dio un remedio diferente. Según el Tratado sobre el escorbuto en tres partes que contiene una investigación sobre la naturaleza, las causas y la cura de la enfermedad, junto con una visión crítica y cronológica de lo que se ha publicado sobre el tema , de Lind de 1753, los remedios eran: un cuarto de galón de sidra por día, veinticinco gotas de elixir vitriolo ( ácido sulfúrico ) tres veces al día, dos cucharadas de vinagre tres veces al día, un curso de agua de mar (media pinta cada día), dos naranjas y un limón cada día, y electuario (una mezcla que contiene ajo , mostaza , bálsamo del Perú y mirra ). [10]

Observó que la pareja a la que se le habían dado las naranjas y los limones recuperó la salud al cabo de seis días de tratamiento, de modo que uno de ellos volvió a trabajar y el otro estaba lo suficientemente bien como para atender al resto de los enfermos. [10]

Magnetismo animal

En 1784, la Comisión Real Francesa investigó la existencia del magnetismo animal , comparando los efectos del agua supuestamente "magnetizada" con los del agua corriente. [11] [12] [13] No examinó las prácticas de Franz Mesmer , pero examinó las prácticas significativamente diferentes de su asociado Charles d'Eslon (1739-1786). [ cita requerida ]

Tractores Perkins

En 1799, John Haygarth [14] investigó la eficacia de los instrumentos médicos llamados " tractores Perkins ", comparando los resultados de tractores de madera ficticios con un conjunto de tractores de metal supuestamente "activos", y publicó sus hallazgos en un libro Sobre la imaginación como causa y como cura de los trastornos del cuerpo . [15] [16]

Comparación de tratamientos activos con Flint y placebo

En 1863, Austin Flint (1812-1886) dirigió el primer ensayo que comparó directamente la eficacia de un simulador ficticio con la de un tratamiento activo; aunque el examen de Flint no comparó ambos en el mismo ensayo. Aun así, esto supuso una desviación significativa de la práctica (en aquel entonces) habitual de contrastar las consecuencias de un tratamiento activo con lo que Flint describió como "la historia natural de una enfermedad [no tratada]". [17] : 18 

El artículo de Flint es el primero en el que se utilizan los términos "placebo" o "remedio placebo" para referirse a un simulador ficticio en un ensayo clínico.

... para asegurar el efecto moral de un remedio dado especialmente para la enfermedad, se les administró a los pacientes un placebo que consistía, en casi todos los casos, en tintura de quassia , muy diluida. Esta tintura se administró regularmente y llegó a ser muy conocida en mis salas como el remedio placebo para el reumatismo .

Flint [17] : 21  trató a 13 internos del hospital que tenían fiebre reumática ; 11 eran " aguda " y 2 eran "subaguda". Luego comparó los resultados de su "remedio placebo" ficticio con los resultados ya bien conocidos del tratamiento activo. (Flint había probado previamente y había informado sobre la eficacia del tratamiento activo). No hubo diferencia significativa entre los resultados del tratamiento activo y su "remedio placebo" en 12 de los casos en términos de duración de la enfermedad, duración de la convalecencia, número de articulaciones afectadas y aparición de complicaciones . [17] : 32–34  En el decimotercer caso, Flint expresó algunas dudas sobre si las complicaciones particulares que habían surgido (a saber, pericarditis , endocarditis y neumonía ) se habrían evitado si a ese sujeto se le hubiera administrado inmediatamente el "tratamiento activo". [17] : 36 

Ingredientes del remedio Jellinek y el dolor de cabeza.

En 1946 [18] se le pidió a Jellinek que probara si la eficacia general del medicamento contra el dolor de cabeza se reduciría si se eliminaban ciertos ingredientes. En 1946, después de la Segunda Guerra Mundial , se restringieron los productos químicos farmacéuticos y un fabricante estadounidense de remedios contra el dolor de cabeza vendió un medicamento compuesto por tres ingredientes: a , b y c , y el producto químico b era particularmente escaso. [ cita requerida ]

Jellinek organizó un ensayo complejo en el que participaron 199 sujetos, todos ellos con " dolores de cabeza frecuentes ". Los sujetos se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos de prueba. Preparó cuatro fármacos de prueba, que incluían varias permutaciones de los tres componentes del fármaco, con un placebo como control científico . La estructura de este ensayo es significativa porque, en aquellos días, la única vez que se utilizaban los placebos " era" para expresar la eficacia o no eficacia de un fármaco en términos de "cuánto mejor" era el fármaco que el "placebo ". [18] : 88  (Obsérvese que el ensayo realizado por Austin Flint es un ejemplo de este tipo de ensayo de eficacia de un fármaco frente a eficacia de un placebo). Los cuatro fármacos de prueba eran idénticos en forma, tamaño, color y sabor: [ cita requerida ]

Cada vez que un sujeto tenía dolor de cabeza, tomaba el fármaco de prueba designado para su grupo y registraba si se le había aliviado el dolor de cabeza (o no). Aunque "algunos sujetos tuvieron sólo tres dolores de cabeza en el transcurso de un período de dos semanas, mientras que otros tuvieron hasta diez ataques en el mismo período", los datos mostraron una "gran consistencia" en todos los sujetos [18] : 88  Cada dos semanas se cambiaban los fármacos de los grupos; de modo que al final de las ocho semanas, todos los grupos habían probado todos los fármacos. El fármaco estipulado (es decir, A , B , C o D ) se tomó con la frecuencia necesaria durante cada período de dos semanas, y las secuencias de dos semanas para cada uno de los cuatro grupos fueron:

  1. A , B , C , D
  2. B , A , D , C
  3. C , D , A , B
  4. Re , C , B , A.

En toda la población de 199 sujetos, hubo 120 "sujetos que reaccionaron al placebo" y 79 "sujetos que no reaccionaron al placebo". [18] : 89 

En un análisis inicial, no hubo diferencias entre las "tasas de éxito" autoinformadas de los fármacos A , B y C (84 %, 80 % y 80 % respectivamente) (la "tasa de éxito" del fármaco placebo simulado D fue del 52 %); y, a partir de esto, pareció que el ingrediente b era completamente innecesario.

Sin embargo, un análisis posterior del ensayo demostró que el ingrediente b contribuyó significativamente a la eficacia del remedio. Al examinar sus datos, Jellinek descubrió que había una diferencia muy significativa en las respuestas entre los 120 pacientes que respondieron al placebo y los 79 que no respondieron. Los informes de los 79 pacientes que no respondieron mostraron que, si se los consideraba como un grupo completamente separado, había una diferencia significativa en las "tasas de éxito" de los medicamentos A , B y C : a saber, 88%, 67% y 77%, respectivamente. Y como esta diferencia significativa en el alivio de los medicamentos de prueba solo podía atribuirse a la presencia o ausencia del ingrediente b , concluyó que el ingrediente b era esencial.

De este ensayo surgieron dos conclusiones:

MRC y ensayos aleatorios

Se solía pensar [20] que el primer ensayo clínico aleatorizado de la historia fue el ensayo [21] realizado por el Consejo de Investigación Médica (MRC) en 1948 sobre la eficacia de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar . En este ensayo, hubo dos grupos de prueba: [ cita requerida ]

  1. aquellos "tratados con estreptomicina y reposo en cama ", y
  2. aquellos “tratados sólo con reposo en cama” (el grupo de control).

Lo novedoso de este ensayo fue que los sujetos fueron asignados aleatoriamente a sus grupos de prueba. La práctica hasta ese momento era asignar a los sujetos de forma alternada a cada grupo, según el orden en el que se presentaban para el tratamiento. Esta práctica podía estar sesgada , porque quienes admitían a cada paciente sabían a qué grupo sería asignado ese paciente (y, por lo tanto, la decisión de admitir o no a un paciente específico podía estar influida por el conocimiento del experimentador sobre la naturaleza de su enfermedad y su conocimiento del grupo al que pertenecería).

Recientemente, se ha sugerido que un ensayo anterior del MRC sobre el antibiótico patulina en el curso de los resfriados comunes [22] fue el primer ensayo aleatorio. [23] Otro ensayo aleatorio temprano y hasta hace poco pasado por alto fue publicado sobre la estrofantina en una revista finlandesa local en 1946. [24]

Declaración de Helsinki

Desde la época del Juramento Hipocrático, las cuestiones de ética de la práctica médica han sido ampliamente discutidas y gradualmente se han desarrollado códigos de práctica como respuesta a los avances de la medicina científica. El Código de Núremberg , que se emitió en agosto de 1947, como consecuencia del llamado Proceso de los Médicos que examinó la experimentación humana realizada por médicos nazis durante la Segunda Guerra Mundial , ofrece diez principios para la investigación médica legítima, incluido el consentimiento informado , la ausencia de coerción y la beneficencia hacia los participantes del experimento.

En 1964, la Asociación Médica Mundial emitió la Declaración de Helsinki [25] , que limitaba específicamente sus directivas a la investigación sanitaria realizada por médicos y destacaba una serie de condiciones adicionales en circunstancias en las que "la investigación médica se combina con la atención médica". La diferencia significativa entre el Código de Núremberg de 1947 y la Declaración de Helsinki de 1964 es que el primero era un conjunto de principios que los jueces del "Juicio de los Médicos" sugirieron a la profesión médica, mientras que el segundo fue impuesto por la propia profesión médica. El párrafo 29 de la Declaración hace mención específica de los placebos:

29. Los beneficios, riesgos, cargas y eficacia de un nuevo método deben evaluarse en comparación con los mejores métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos actuales. Esto no excluye el uso de placebo o la ausencia de tratamiento en estudios en los que no exista ningún método profiláctico, diagnóstico o terapéutico comprobado.

En 2002, la Asociación Médica Mundial emitió el siguiente anuncio explicativo:

Nota aclaratoria sobre el párrafo 29 de la Declaración de Helsinki de la AMM

La AMM reafirma su posición de que se debe tener sumo cuidado al utilizar un ensayo controlado con placebo y que, en general, esta metodología sólo debe utilizarse en ausencia de una terapia comprobada existente. Sin embargo, un ensayo controlado con placebo puede ser éticamente aceptable, incluso si se dispone de una terapia comprobada, en las siguientes circunstancias:

— Cuando por razones metodológicas imperiosas y científicamente sólidas su uso sea necesario para determinar la eficacia o seguridad de un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico; o
— Cuando se esté investigando un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico para una afección menor y los pacientes que reciban placebo no estarán sujetos a ningún riesgo adicional de daño grave o irreversible.

Se deben respetar todas las demás disposiciones de la Declaración de Helsinki, especialmente la necesidad de una revisión ética y científica adecuada.

Además del requisito del consentimiento informado de todos los participantes en un ensayo farmacológico, también es una práctica estándar informar a todos los sujetos de prueba que pueden recibir el fármaco que se está probando o que pueden recibir el placebo.

Tratamientos no farmacológicos

En la actualidad, las "terapias de conversación" (como la hipnoterapia , la psicoterapia , el asesoramiento y la psiquiatría sin fármacos ) deben contar con una validación científica mediante ensayos clínicos. Sin embargo, existe controversia sobre qué puede ser o no un placebo apropiado para dichos tratamientos terapéuticos. Además, existen desafíos metodológicos, como el cegamiento de la persona que proporciona la intervención psicológica sin fármacos. En 2005, el Journal of Clinical Psychology dedicó un número [26] a la cuestión del " concepto de placebo en psicoterapia ", que contenía una serie de contribuciones a esta cuestión. Como se señalaba en el resumen de un artículo: "A diferencia del ámbito de la medicina, en el que la lógica de los placebos es relativamente sencilla, el concepto de placebo aplicado a la psicoterapia está plagado de problemas tanto conceptuales como prácticos". [27]

Véase también

Referencias

  1. ^ Gaddum JH (marzo de 1954). "Farmacología clínica". Proc. R. Soc. Med . 47 (3): 195–204. PMC  1918604. PMID  13155508 .
  2. ^ Chambless DL, Hollon SD (febrero de 1998). "Definición de terapias con respaldo empírico". J Consult Clin Psychol . 66 (1): 7–18. CiteSeerX 10.1.1.586.4638 . doi :10.1037/0022-006X.66.1.7. PMID  9489259. 
  3. ^ Lohr JM, Olatunji BO, Parker L, DeMaio C (julio de 2005). "Análisis experimental de factores específicos del tratamiento: eficacia e implicaciones para la práctica". J Clin Psychol . 61 (7): 819–34. doi :10.1002/jclp.20128. PMID  15827994.
  4. ^ Di Blasi, Zelda; Harkness, Elaine; Edzard, Ernst; Georgiou, Amanda; Kleijnen, Jos (2019). "Influencia de los efectos del contexto en los resultados de salud: una revisión sistemática". The Lancet . 357 (9258): 757–762. doi :10.1016/S0140-6736(00)04169-6. PMID  11253970. S2CID  6740675.
  5. ^ Reilly, David (2002). "Consultoría creativa: qué modifica una respuesta curativa". Student BMJ . 10 : 1–44.pág.28
  6. ^ Wang T, Malone J, Fu H, Heilmann C, Qu Y, Huster WJ. Diseño cruzado y su aplicación en estudios de diabetes en fase avanzada. J Diabetes. 2016 Sep;8(5):610-8. PubMed ID: 27100270
  7. ^ Grupo de investigación del proyecto de fármacos coronarios (octubre de 1980). "Influencia de la adherencia al tratamiento y la respuesta del colesterol en la mortalidad en el proyecto de fármacos coronarios". N. Engl. J. Med . 303 (18): 1038–41. doi :10.1056/NEJM198010303031804. PMID  6999345.
  8. ^ Gallagher, EJ; Viscoli, CM; Horwitz, RI (1993). "La relación entre la adherencia al tratamiento y el riesgo de muerte después de un infarto de miocardio en mujeres". Revista de la Asociación Médica Estadounidense . 270 (6): 742–4. doi :10.1001/jama.270.6.742. PMID  8336377.
  9. ^ Harman WW, McKim RH, Mogar RE, Fadiman J, Stolaroff MJ (agosto de 1966). "Agentes psicodélicos en la resolución creativa de problemas: un estudio piloto". Psychol Rep . 19 (1): 211–27. doi :10.2466/pr0.1966.19.1.211. PMID  5942087. S2CID  16508547.
  10. ^ ab Dunn, Peter M. (1 de enero de 1997). "James Lind (1716-94) de Edimburgo y el tratamiento del escorbuto". Archivos de enfermedades de la infancia: Edición fetal y neonatal . 76 (1): F64–5. doi :10.1136/fn.76.1.F64. PMC 1720613 . PMID  9059193. 
  11. ^ Gauld, Alan (1992). Una historia del hipnotismo . Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-48329-2.
  12. ^ Donaldson IM (diciembre de 2005). "Propuesta de Mesmer de 1780 para un ensayo controlado para probar su método de tratamiento utilizando "magnetismo animal"". JR Soc Med . 98 (12): 572–5. doi :10.1177/014107680509801226. PMC 1299353 . PMID  16319443. 
  13. ^ Best M, Neuhauser D, Slavin L (junio de 2003). "Evaluación del mesmerismo, París, 1784: la controversia sobre los ensayos controlados con placebo a ciegas no ha cesado". Qual Saf Health Care . 12 (3): 232–3. doi :10.1136/qhc.12.3.232. PMC 1743715 . PMID  12792017. 
  14. ^ Booth C (agosto de 2005). "La vara de Esculapio: John Haygarth (1740-1827) y los tractores metálicos de Perkins". J Med Biogr . 13 (3): 155-61. doi :10.1177/096777200501300310. PMID  16059528. S2CID  208293370.
  15. ^ Green SA (diciembre de 2002). "Los orígenes de la investigación clínica moderna". Clin. Orthop. Relat. Res . 405 (405): 311–9. doi :10.1097/00003086-200212000-00039. PMID  12461388.
  16. ^ Haygarth, J. (1801). De la imaginación como causa y como cura de los trastornos del cuerpo; ejemplificados por tractores ficticios y convulsiones epidémicas (Nueva edición, con comentarios adicionales) (PDF) . Bath: Crutwell. Archivado desde el original (PDF) el 2008-05-16 . Consultado el 2009-01-09 .
  17. ^ abcd Flint, A., "Una contribución a la historia natural del reumatismo articular, que consiste en un informe de trece casos tratados únicamente con medidas paliativas", American Journal of the Medical Sciences , vol. 46 (julio de 1863), págs. 17-36. [1] Archivado el 1 de marzo de 2009 en Wayback Machine.
  18. ^ abcde Jellinek, EM JSTORE "Pruebas clínicas sobre la eficacia comparativa de los fármacos analgésicos", Biometrics Bulletin , vol. 2, n.º 5, (octubre de 1946), págs. 87-91.
  19. ^ Lasagna L, Mosteller F, von Felsinger JM, Beecher HK (junio de 1954). "Un estudio de la respuesta al placebo". Am. J. Med . 16 (6): 770–9. doi :10.1016/0002-9343(54)90441-6. PMID  13158365.
  20. ^ Yoshioka A (octubre de 1998). "Uso de la aleatorización en el ensayo clínico del Medical Research Council sobre estreptomicina en la tuberculosis pulmonar en la década de 1940". BMJ . 317 (7167): 1220–3. doi :10.1136/bmj.317.7167.1220. PMC 1114162 . PMID  9794865. 
  21. ^ "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar con estreptomicina". Br Med J . 2 (4582): 769–82. Octubre de 1948. doi :10.1136/bmj.2.4582.769. PMC 2091872 . PMID  18890300. Véase también Archivado el 25 de octubre de 2008 en Wayback Machine.
  22. ^ Comité de ensayos clínicos de patulina, Consejo de investigación médica (abril de 2004). "Ensayo clínico de patulina en el resfriado común. 1944". Int J Epidemiol . 33 (2): 243–6. doi : 10.1093/ije/dyh028 . PMID  15082620.
  23. ^ Chalmers I, Clarke M (abril de 2004). "Comentario: el ensayo de patulina de 1944: el primer ensayo multicéntrico debidamente controlado realizado bajo la égida del Consejo de Investigación Médica Británico". Int J Epidemiol . 33 (2): 253–60. doi : 10.1093/ije/dyh162 . PMID  15082623.
  24. ^ Hemminki E (2005). "Comentario sobre un ensayo clínico controlado con placebo inicial en Finlandia". Biblioteca James Lind. Archivado desde el original el 28 de agosto de 2008.
  25. ^ https://web.archive.org/web/20090220183350/http://www.wma.net/e/policy/b3.htm [ URL básica ]
  26. ^ "Revista de Psicología Clínica: Vol 61, No 7". doi :10.1002/jclp.v61:7. {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
  27. ^ Herbert James D (2005). "Pasar de listas de tratamiento con respaldo empírico a pautas de práctica en psicoterapia: el papel del concepto de placebo". Journal of Clinical Psychology . 10 (7): 893–908. doi :10.1002/jclp.20133. PMID  15827997.

Enlaces externos