La amilorida , vendida bajo el nombre comercial Midamor , entre otros, es un medicamento que normalmente se usa con otros medicamentos para tratar la presión arterial alta o la hinchazón debido a insuficiencia cardíaca o cirrosis hepática . [1] [2] La amilorida está clasificada como un diurético ahorrador de potasio . La amilorida se utiliza a menudo junto con otro diurético, como una tiazida o un diurético de asa . [2] Se toma por vía oral . [1] El inicio de acción es de aproximadamente dos horas y dura aproximadamente un día. [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen niveles altos de potasio en sangre , vómitos , pérdida de apetito, sarpullido y dolor de cabeza. [1] El riesgo de niveles altos de potasio en sangre es mayor en personas con problemas renales , diabetes y personas mayores. [1] La amilorida bloquea el canal de sodio epitelial (ENaC) en el túbulo distal tardío, el túbulo conector y el conducto colector de la nefrona , [3] lo que reduce la absorción de iones de sodio de la luz de la nefrona y reduce la excreción de iones de potasio. hacia la luz. [2]
La amilorida se desarrolló en 1967. [4] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5]
La amilorida se puede usar en combinación con un diurético tiazídico para el tratamiento de la presión arterial alta o (con menos frecuencia) en combinación con un diurético de asa para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca . Los efectos ahorradores de potasio de la amilorida compensan los niveles bajos de potasio en sangre ( hippotasemia ) que a menudo son inducidos por tiazidas o diuréticos de asa, lo cual es de particular importancia en personas para quienes mantener un nivel normal de potasio es de vital importancia. [6] Por ejemplo, las personas que toman Digitalis (es decir, digoxina ) tienen un mayor riesgo de sufrir cambios en el ritmo cardíaco si sus niveles de potasio aumentan demasiado. [6] Las guías de práctica clínica de 2017 del Grupo de Trabajo sobre Guías de Práctica Clínica del Colegio Estadounidense de Cardiología y la Asociación Estadounidense del Corazón enumeran la amilorida como un antihipertensivo oral "secundario", con una eficacia mínima . [7] Para las personas con hipertensión resistente, que ya estaban tomando un diurético tiazídico, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina II (BRA) y un bloqueador de los canales de calcio , se recomendaba la adición de amilorida (o espironolactona ). mejor para reducir la presión arterial que agregar un betabloqueante ( bisoprolol ) o un alfa-1 bloqueador ( doxazosina ). [8] Cuando se combinó con hidroclorotiazida, la adición de amilorida tuvo efectos positivos sobre la presión arterial y la tolerancia al azúcar en sangre. [9] Por lo tanto, la amilorida puede ser útil para prevenir los efectos secundarios metabólicos de los diuréticos tiazídicos, permitiendo el uso de dosis más altas de tiazida (en línea con la forma en que se estudiaron originalmente). [10]
La amilorida es el tratamiento de elección para el fenotipo de Liddle , [11] que se caracteriza por presión arterial alta, niveles bajos de potasio en sangre y alcalosis metabólica junto con una baja actividad de renina plasmática y niveles bajos de aldosterona. Algunas personas con el fenotipo de Liddle tienen síndrome de Liddle , que implica una mutación genética que resulta en una regulación positiva del canal de sodio epitelial (ENaC), ubicado en la membrana apical de las células epiteliales polarizadas en el túbulo distal tardío y el conducto colector del riñón. [12] Debido a que el fenotipo de Liddle generalmente implica una regulación positiva de los canales ENaC, lo que lleva a la retención de sodio y agua y a la hipopotasemia, la amilorida es útil como inhibidor del canal ENaC debido a su promoción de la excreción de sodio y sus efectos ahorradores de potasio, restaurando el potasio a niveles normales. [13]
La amilorida se puede utilizar como monoterapia (terapia con un solo fármaco) o como terapia complementaria junto con otros diuréticos (p. ej., hidroclorotiazida , furosemida ) para el tratamiento de la ascitis y el edema (hinchazón) debido a la cirrosis hepática . [6] Las pautas de práctica clínica de 2012 de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) establecen que la amilorida se puede usar para tratar la ascitis en lugar de la espironolactona si no se tolera (por ejemplo, debido al efecto secundario de la ginecomastia ). , aunque la amilorida no es un medicamento preferido debido al costo y la falta de eficacia. [14]
Las personas con diabetes tienen un mayor riesgo de sufrir problemas renales , lo que aumenta su riesgo de hiperpotasemia (nivel alto de potasio en sangre). El uso de amilorida en personas con diabetes requiere un control cuidadoso del potasio y la función renal para prevenir la toxicidad. Se debe suspender la amilorida durante al menos 3 días antes de la prueba de tolerancia a la glucosa, debido al riesgo de hiperpotasemia mortal. [6]
Las personas con función renal deficiente (p. ej., nitrógeno ureico en sangre >30 mg/dL o creatinina sérica >1,5 mg/dL) tienen un alto riesgo de sufrir hiperpotasemia. [6]
No hay datos sobre el uso de amilorida en mujeres que están amamantando. Si bien los diuréticos pueden dificultar la lactancia, es poco probable que la amilorida induzca este efecto en ausencia de otros diuréticos. [15]
Los datos del uso de amilorida en animales sugieren que no representa un riesgo para el feto en desarrollo. Sin embargo, cuando se usa en combinación con el medicamento acetazolamida durante el proceso de formación de órganos , la amilorida aumenta el riesgo de anomalías renales y uréteres. Los datos limitados en humanos sobre su uso durante el embarazo sugieren una asociación con una anomalía congénita específica del pene si se toma durante el primer trimestre, así como un riesgo de restricción leve del crecimiento intrauterino si se toma durante todo el embarazo. [dieciséis]
La amilorida está contraindicada en personas con problemas renales (p. ej., anuria, enfermedad renal aguda o crónica o nefropatía diabética ), niveles elevados de potasio en sangre (≥5,5 mEq/L) o personas que son hipersensibles a la amilorida o a cualquiera de los ingredientes de la formulación específica. El uso también está contraindicado en personas que ya están tomando medicamentos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona y triamtereno ) o que están tomando suplementos de potasio (por ejemplo, cloruro de potasio) en la mayoría de las circunstancias. [1]
La amilorida generalmente se tolera bien. [17] Los efectos adversos comunes del uso de amilorida incluyen niveles elevados de potasio en sangre, erupciones cutáneas leves, dolores de cabeza y efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, disminución del apetito , flatulencia y dolor abdominal). [1] Los síntomas leves de concentraciones altas de potasio en sangre incluyen sensaciones inusuales en la piel , debilidad muscular o fatiga, pero pueden ocurrir síntomas más graves como parálisis fláccida de las extremidades, frecuencia cardíaca lenta e incluso shock . [1]
No existen datos sobre sobredosis de amilorida en humanos, aunque se espera que una sobredosis produzca efectos consistentes con sus efectos terapéuticos; por ejemplo, deshidratación debida a diuresis excesiva y alteraciones electrolíticas relacionadas con hiperpotasemia. Se desconoce si la amilorida se puede eliminar mediante diálisis y no existe ningún antídoto específico contra ella. El tratamiento suele ser de apoyo, aunque se puede tratar la hiperpotasemia. [17]
La amilorida puede tener importantes interacciones entre medicamentos cuando se combina con otros medicamentos que también aumentan los niveles de potasio en la sangre, lo que provoca hiperpotasemia. [18] Por ejemplo, la combinación de amilorida con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), como lisinopril , o antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT 1 ), como losartán , puede provocar niveles elevados de potasio en la sangre, lo que requiere un control frecuente. . [18]
La amilorida actúa bloqueando directamente el canal de sodio epitelial (ENaC) con una IC50 de alrededor de 0,1 μM , lo que indica un bloqueo potente. [19] El antagonismo de ENaC inhibe así la reabsorción de sodio en los túbulos contorneados distales tardíos , los túbulos conectores y los conductos colectores de la nefrona . [20] Esto promueve la pérdida de sodio y agua del cuerpo y reduce la excreción de potasio . El fármaco se utiliza a menudo junto con un diurético tiazídico para contrarrestar el efecto de pérdida de potasio. Debido a su capacidad ahorradora de potasio, puede producirse hiperpotasemia (concentración elevada de potasio en la sangre). El riesgo de desarrollar hiperpotasemia aumenta en pacientes que también toman inhibidores de la ECA , antagonistas de los receptores de angiotensina II , otros diuréticos ahorradores de potasio o cualquier suplemento que contenga potasio.
Una fracción de los efectos de la amilorida es la inhibición de los canales catiónicos cíclicos activados por GMP en el conducto colector medular interno . [21]
La amilorida tiene una segunda acción en el corazón, bloqueando los intercambiadores de Na + /H + como el antiportador 1 de sodio-hidrógeno (NHE-1).
La amilorida también bloquea el antiportador Na + /H + en la superficie apical de las células del túbulo proximal en la nefrona, suprimiendo más del 80% de la acción de la angiotensina II sobre la secreción de iones de hidrógeno en las células del túbulo proximal. [22] La amilorida no es un bloqueador del receptor de angiotensina II (como losartán , por ejemplo). El transportador de Na-H también se encuentra en el yeyuno del intestino delgado, por lo que la amilorida también bloquea la reabsorción de Na y, por tanto, de agua en los intestinos. [23]
La amilorida se considera un inhibidor reversible del canal iónico sensible al ácido (ASIC) que previene el flujo transitorio de iones pero no el flujo sostenido de iones. Los ASIC son miembros de la familia ENaC de canales de proteínas y se encuentran en el sistema nervioso , el sistema cardiovascular , el sistema gastrointestinal y la piel . En términos generales, los ASIC participan en la detección de daños , la quimiosensación (cambios de pH específicamente) y el tacto . [24]
La amilorida tiene una biodisponibilidad oral del 50%, lo que significa que aproximadamente el 50% de una dosis oral se absorbe en el torrente sanguíneo. La coadministración con alimentos reduce la cantidad de amilorida que el cuerpo absorbe en aproximadamente un 30%, aunque no afecta la tasa de absorción. Sin embargo, tomar amilorida con alimentos ayuda a reducir la incidencia de sus efectos secundarios gastrointestinales. Después de su administración, el efecto diurético de la amilorida se produce a las 2 horas, con un pico de diuresis a las 6 a 10 horas. Los efectos diuréticos de la amilorida persisten durante aproximadamente 24 horas después de su administración. [1]
La amilorida atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna in vivo . [1]
La amilorida no se metaboliza en el hígado . [1] En comparación, el inhibidor de ENaC, triamtereno, se metaboliza en el hígado. [25]
Aproximadamente el 50% de la amilorida se excreta sin cambios por los riñones, mientras que alrededor del 40% se excreta en las heces (probablemente fármaco que no se absorbió). La vida media de la amilorida en humanos es de entre 6 y 9 horas, la cual puede prolongarse en personas con función renal deficiente. [1]
Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la proteína NEDD4L puede afectar la forma en que la amilorida afecta la presión arterial de una persona en casos de hipertensión (presión arterial alta). [26]
La amilorida es una pirazinoilguanidina, compuesta por una estructura de anillo de pirazina sustituida con un sustituyente carbonilguanidinio. [27] El pKa de amilorida es 8,67, lo que se debe al grupo guanidinio . [27] En entornos de pH alto (alcalinos, baja concentración de hidrógeno ), el grupo guanidinio se desprotona y el compuesto se vuelve neutro, agotando su actividad en los canales de sodio. [27] La amilorida, como sustancia pura, es altamente fluorescente , con longitudes de onda de excitación de 215, 288 y 360 nm, y emite luz a 420 nm. [28]
La amilorida fue sintetizada y descubierta por primera vez por los laboratorios de investigación Merck Sharp y Dohme a finales de los años 1960. [27] El fármaco fue descubierto como parte de un proceso de detección de sustancias químicas que revirtieron los efectos de los mineralocorticoides in vivo . [27] La amilorida fue el único fármaco en la prueba que fue capaz de causar la excreción de sodio (natriuresis) sin una excreción urinaria concomitante de potasio (kaliuresis). [27] Se han estudiado miles de análogos de amilorida desde su descubrimiento inicial, que se han utilizado para estudiar los efectos de los transportadores de sodio. [27]
La amilorida fue aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) el 5 de octubre de 1981. [29]
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5]
La amilorida está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje , ya que se considera un agente enmascarante . [30] Los diuréticos como la amilorida actúan como agentes enmascarantes al reducir la concentración de otros agentes dopantes debido a que promueven la diuresis, aumentando el volumen total de orina. [25] La lista incluye otros diuréticos ahorradores de potasio, como el triamtereno y la espironolactona . [30] En 2008, se encontraron amilorida y el diurético ahorrador de potasio triamtereno en el 3% de las muestras de dopaje con diuréticos positivos. [25]
La amilorida es un inhibidor del NHE-1, que ayuda a mantener el pH normal dentro de las células. Las células cancerosas en la leucemia , un tipo de cáncer de la sangre, tienen un pH más alto en comparación con las células normales. La amilorida afecta el empalme y la regulación de múltiples genes implicados en el cáncer, aunque no parecen estar directamente relacionados con sus efectos sobre el pH. La amilorida se ha probado in vitro como complemento del fármaco anticancerígeno imatinib , que pareció mostrar un efecto sinérgico. Versiones modificadas de amilorida, conocidas como 5'-(N,N-dimetil)-amilorida (DMA), 5-N-etil-N-isopropil amilorida (EIPA) y 5-(N,N-hexametileno)-amilorida ( HMA), están en estudio para el tratamiento de la leucemia . [31]
La fibrosis quística es un trastorno genético debido a una mutación en el gen CFTR , que codifica el canal de cloruro CFTR. [19] Existe evidencia que sugiere que el objetivo molecular de la amilorida, ENaC, también está implicado en la fibrosis quística debido a sus efectos sobre la mucosidad en los pulmones. [19] Se han probado formulaciones en aerosol de amilorida en ensayos clínicos, aunque los ensayos clínicos a largo plazo no han demostrado mucha utilidad. [19] Debido a su corta duración de acción, se pensó que los inhibidores de ENaC de acción más prolongada podrían resultar más efectivos. [32] Sin embargo, los inhibidores de ENaC de acción más prolongada (es decir, benzamil ) también han fracasado en los ensayos clínicos, a pesar de una mejora tanto en la solubilidad como en la potencia de los fármacos. [19] Un análogo de amilorida de tercera generación (metanosulfonato de N-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonil)-N'-4-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]butilguanidina, [ 33] nombre de investigación "552-02"), con mejores propiedades farmacocinéticas , está en estudio. [19]
El dolor inducido por la exposición al ácido es atenuado por la amilorida en ensayos en humanos, lo que puede indicar un papel de la amilorida en el tratamiento del dolor en el futuro. [19]
Medios relacionados con la amilorida en Wikimedia Commons
