Los diuréticos de asa son agentes farmacológicos que inhiben principalmente el cotransportador Na-K-Cl ubicado en la membrana luminal de las células a lo largo de la rama ascendente gruesa del asa de Henle . [4] A menudo se utilizan para el tratamiento de la hipertensión y el edema secundario a insuficiencia cardíaca congestiva , cirrosis hepática o enfermedad renal crónica . Mientras que los diuréticos tiazídicos son más eficaces en pacientes con función renal normal, los diuréticos de asa son más eficaces en pacientes con función renal alterada. [5]
Los diuréticos de asa están unidos en un 90% a proteínas y se secretan en el túbulo contorneado proximal a través del transportador de aniones orgánicos 1 (OAT-1), OAT-2 y ABCC4 . Los diuréticos de asa actúan sobre el simportador de Na + -K + -2Cl- (NKCC2) en la rama ascendente gruesa del asa de Henle para inhibir la reabsorción de sodio, cloruro y potasio. Esto se logra compitiendo por el sitio de unión del Cl- . Los diuréticos de asa también inhiben el NKCC2 en la mácula densa , reduciendo el sodio transportado hacia las células de la mácula densa. Esto estimula la liberación de renina , que a través del sistema renina-angiotensina , aumenta la retención de líquidos en el cuerpo, aumenta la perfusión del glomérulo y aumenta así la tasa de filtración glomerular (TFG). Al mismo tiempo, los diuréticos de asa inhiben el mecanismo de retroalimentación túbuloglomerular, de modo que el aumento de sales en la luz cerca de la mácula densa no desencadena una respuesta que reduzca la TFG. [6]
Los diuréticos de asa también inhiben la reabsorción de magnesio y calcio en la rama ascendente gruesa. La absorción de magnesio y calcio depende del voltaje positivo en el lado luminal y del voltaje menos positivo en el lado intersticial con un gradiente de voltaje transepitelial de 10 mV. Esto hace que los iones de magnesio y calcio sean repelidos desde el lado luminal hacia el lado intersticial, favoreciendo su absorción. La diferencia de voltaje en ambos lados se establece mediante el reciclaje de potasio a través del canal de potasio medular externo renal . Al inhibir el reciclaje de potasio, se elimina el gradiente de voltaje y se inhibe la reabsorción de magnesio y calcio. [7] Al alterar la reabsorción de estos iones, los diuréticos de asa previenen la generación de una médula renal hipertónica . Sin una médula tan concentrada, el agua tiene menos fuerza impulsora osmótica para salir del sistema de conductos colectores , lo que en última instancia resulta en una mayor producción de orina . Los diuréticos de asa provocan una disminución del flujo sanguíneo renal mediante este mecanismo. Esta diuresis deja menos agua para ser reabsorbida en la sangre, lo que resulta en una disminución del volumen sanguíneo. [ cita necesaria ]
Un efecto secundario de los diuréticos de asa es aumentar la producción de prostaglandinas , lo que resulta en vasodilatación y aumento del suministro de sangre al riñón. [8] [9] La vasodilatación de las arteriolas aferentes preglomerulares mediada por prostaglandinas aumenta la tasa de filtración glomerular (TFG) y facilita la diuresis. Los efectos colectivos de la disminución del volumen sanguíneo y la vasodilatación ayudan a disminuir la presión arterial y mejorar el edema . [ cita necesaria ]
Los diuréticos de asa se unen en gran medida a las proteínas y, por tanto, tienen un volumen de distribución bajo. La naturaleza unida a proteínas de las moléculas diuréticas de asa hace que se secreten a través de varias moléculas transportadoras a lo largo de la pared luminal de los túbulos contorneados proximales para poder ejercer su función. [ cita necesaria ]
Los diuréticos de asa suelen tener un efecto techo, por lo que dosis superiores a una determinada cantidad máxima no aumentarán el efecto clínico del fármaco. Además, existe un umbral de concentración mínima de diuréticos de asa que debe alcanzarse en la rama ascendente gruesa para permitir el inicio de una diuresis abrupta. [10]
La disponibilidad de furosemida es muy variable y oscila entre el 10% y el 90%. La vida media biológica de la furosemida está limitada por la absorción del tracto gastrointestinal al torrente sanguíneo. La vida media aparente de su excreción es mayor que la vida media aparente de absorción por vía oral. Por lo tanto, la furosemida administrada por vía intravenosa es dos veces más potente que una dosis equivalente administrada por vía oral. [6]
Sin embargo, para la torsemida y la bumetanida, su biodisponibilidad oral es consistentemente superior al 90%. La torsemida tiene una vida media más larga en pacientes con insuficiencia cardíaca (6 horas) que la furosemida (2,7 horas). Una dosis de 40 mg de furosemida es clínicamente equivalente a una dosis de 20 mg de torsemida y a una dosis de 1 mg de bumetanida. [6]
Los diuréticos de asa se utilizan principalmente en las siguientes indicaciones:
Las directrices KDIGO (Enfermedad renal: mejora de los resultados globales) de 2012 establecieron que los diuréticos no deben usarse para tratar la lesión renal aguda, excepto para el tratamiento de la sobrecarga de volumen. Los diuréticos no han demostrado ningún beneficio en la prevención o el tratamiento de la lesión renal aguda. [16]
A veces también se utilizan en el tratamiento de la hipercalcemia grave en combinación con una rehidratación adecuada. [17]
La resistencia a los diuréticos se define como la incapacidad de los diuréticos para reducir la retención de líquidos (puede medirse por niveles bajos de sodio en orina) a pesar de usar la dosis máxima de medicamentos. Existen varias causas para la resistencia a los diuréticos de asa. Después del período inicial de diuresis, habrá un período de "retención de sodio posdiurético" donde la tasa de excreción de sodio no alcanza tanto como el período de diuresis inicial. Aumentar la ingesta de sodio durante este período compensará la cantidad de sodio excretado y, por lo tanto, provocará resistencia a los diuréticos. El uso prolongado de diuréticos de asa también contribuye a la resistencia a través del "fenómeno de frenado". Esta es la respuesta fisiológica del cuerpo a la reducción del volumen de líquido extracelular, donde se activará el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que resulta en la remodelación de la nefrona. La remodelación de la nefrona aumenta el número de células contorneadas distales, células principales y células intercaladas. Estas células tienen un simportador de cloruro de sodio en el túbulo contorneado distal, canales de sodio epiteliales y pendrina intercambiadora de cloruro-bicarbonato. Esto promoverá la reabsorción de sodio y la retención de líquidos, provocando resistencia a los diuréticos. Otros factores incluyen el edema intestinal que ralentiza la absorción de los diuréticos de asa orales. La enfermedad renal crónica (ERC) reduce la tasa de flujo renal, lo que reduce la entrega de moléculas diuréticas a la nefrona, limita la excreción de sodio y aumenta la retención de sodio, lo que provoca resistencia a los diuréticos. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden competir con los diuréticos de asa por los transportadores de iones orgánicos, evitando así que las moléculas diuréticas se secreten en los túbulos contorneados proximales. [6]
Aquellos con resistencia a los diuréticos, síndrome cardiorrenal y disfunción ventricular derecha grave pueden tener una mejor respuesta a la infusión continua de diuréticos. Las dosis de diurético se ajustan para producir de 3 a 5 litros de orina por día. Se ha sugerido que la tiazida (bloqueo del simportador de cloruro de sodio), la amilorida (bloqueo de los canales epiteliales de sodio) y los inhibidores de la anhidrasa carbónica (bloqueo de la pendrina intercambiadora de cloruro-bicarbonato) complementan la acción de los diuréticos de asa en los casos de resistencia, pero se dispone de evidencia limitada para apoyan su uso. [6]
Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) más comunes están relacionadas con la dosis y surgen del efecto de los diuréticos de asa sobre la diuresis y el equilibrio electrolítico . [ cita necesaria ]
Las RAM comunes incluyen: hiponatremia , hipopotasemia , hipomagnesemia , deshidratación , hiperuricemia , gota , mareos , hipotensión postural , síncope . [17] La pérdida de magnesio como resultado de los diuréticos de asa también se ha sugerido como una posible causa de pseudogota ( condrocalcinosis ). [18]
Las reacciones adversas poco frecuentes incluyen: dislipidemia , aumento de la concentración de creatinina sérica , hipocalcemia, erupción cutánea . También se puede observar alcalosis metabólica con el uso de diuréticos de asa. [ cita necesaria ]
La ototoxicidad (daño al oído interno) es una reacción adversa grave, pero poco común, asociada con el uso de diuréticos de asa. Esto puede limitarse a tinnitus y vértigo , pero puede provocar sordera en casos graves. [ cita necesaria ]
Los diuréticos de asa también pueden precipitar insuficiencia renal en pacientes que toman simultáneamente un AINE y un inhibidor de la ECA , el llamado efecto "triple golpe". [19]
Debido a que la furosemida, la torsemida y la bumetanida son técnicamente sulfamidas , existe un riesgo teórico de que los pacientes sensibles a las sulfonamidas puedan ser sensibles a estos diuréticos de asa. Este riesgo está indicado en los prospectos de los envases de los medicamentos. Sin embargo, el riesgo real de reactividad cruzada se desconoce en gran medida y existen algunas fuentes que cuestionan la existencia de dicha reactividad cruzada. [20] [21] En un estudio se encontró que solo el 10% de los pacientes con alergia a las sulfonamidas antibióticas también eran alérgicos a las sulfonamidas diuréticas, pero no está claro si esto representa una verdadera reactividad cruzada o la naturaleza de ser propenso a la alergia. [22]
El ácido etacrínico es el único medicamento de esta clase que no es una sulfonamida. Conlleva un mayor riesgo de pérdida auditiva reversible o permanente (ototoxicidad) [23] y tiene la complicación distintiva de estar asociada con toxicidad gastrointestinal. [24]