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Inhibidor de la recaptación de dopamina

Un inhibidor de la recaptación de dopamina ( DRI ) es una clase de fármaco que actúa como inhibidor de la recaptación del neurotransmisor monoamínico dopamina al bloquear la acción del transportador de dopamina (DAT). La inhibición de la recaptación se logra cuando se impide que la dopamina extracelular no absorbida por la neurona postsináptica vuelva a entrar en la neurona presináptica . Esto da como resultado un aumento de las concentraciones extracelulares de dopamina y un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica . [1]

Los DRI se utilizan en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia por sus efectos psicoestimulantes , y en el tratamiento de la obesidad y el trastorno por atracón por sus efectos supresores del apetito . A veces se utilizan como antidepresivos en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo , pero su uso como antidepresivos es limitado dado que los DRI fuertes tienen un alto potencial de abuso y restricciones legales sobre su uso. La falta de recaptación de dopamina y el aumento de los niveles extracelulares de dopamina se han relacionado con una mayor susceptibilidad a la conducta adictiva dado el aumento de la neurotransmisión dopaminérgica . [ cita requerida ] Las vías dopaminérgicas se consideran fuertes centros de recompensa. [ cita no encontrada ] Muchos DRI como la cocaína son drogas de abuso debido a los efectos gratificantes evocados por las concentraciones sinápticas elevadas de dopamina en el cerebro .

Sociedad y cultura

Historial de uso

Hasta la década de 1950, se pensaba que la dopamina sólo contribuía a la biosíntesis de noradrenalina y epinefrina . No fue hasta que se encontró dopamina en el cerebro en niveles similares a los de noradrenalina que se consideró la posibilidad de que su papel biológico pudiera ser otro que la síntesis de catecolaminas . [2]

Usos farmacoterapéuticos

Los siguientes medicamentos tienen acción DRI y se han utilizado o se utilizan clínicamente específicamente por esta propiedad: amineptina , dexmetilfenidato , difemetorex , fencamfamina , lefetamina , levofacetoperano , medifoxamina , mesocarb , metilfenidato , nomifensina , pipradrol , prolintano y pirovalerona .

Los siguientes medicamentos se utilizan o se han utilizado clínicamente y poseen sólo una acción DRI débil, que puede o no ser clínicamente relevante: adrafinil , armodafinil , bupropión , mazindol , modafinil , nefazodona , sertralina y sibutramina .

Los siguientes medicamentos se utilizan o se han utilizado clínicamente, pero sólo coincidentemente tienen propiedades DRI: benzatropina , difenilpiralina , etilbenzatropina , ketamina , nefopam , petidina (meperidina) y tripelenamina .

Los siguientes son una selección de algunos DRI particularmente notablemente abusados: cocaína , ketamina , MDPV , nafirona y fenciclidina (PCP). Las anfetaminas , incluyendo anfetamina , metanfetamina , MDMA , catinona , metcatinona , mefedrona y metilona , ​​también son DRI, pero se distinguen en que también se comportan, potencialmente de manera más potente, como agentes liberadores de dopamina (DRA) (debido a la ley de Yerkes-Dodson , "estimulación más potente" puede no ser igual a estimulación funcional más óptima). Hay diferencias muy claras en el modo de acción entre los liberadores/sustratos de dopamina y los inhibidores de la recaptación de dopamina; los primeros están impulsados ​​funcionalmente por la entropía (es decir, relacionados con la hidrofobicidad ) y los segundos están impulsados ​​por la entalpía (es decir, relacionados con el cambio conformacional ). [3] [4] Los inhibidores de la recaptación, como la cocaína, inducen la hiperpolarización de la DAT humana clonada en los ovocitos que se encuentran naturalmente en las neuronas, mientras que los agentes liberadores inducen la despolarización de la membrana neuronal. [ dudosodiscutir ] [5] [6]

El modafinilo, un agente que promueve la vigilia, y sus análogos (p. ej., adrafinilo , armodafinilo ) han sido aprobados para tratar la narcolepsia y el trastorno del sueño asociado al trabajo por turnos . [7] Estos actúan como inhibidores de la recaptación de serotonina (IDR) débiles ( micromolares ), [8] pero este efecto no se correlaciona con los efectos promotores de la vigilia, lo que sugiere que el efecto es demasiado débil para tener importancia clínica. La conclusión es que estos fármacos promueven la vigilia a través de algún otro mecanismo. [9] [ disputadodiscutir ]

Los inhibidores de la recaptación de serotonina (IDR) se han estudiado como posibles agentes antiadictivos en el contexto de estrategias de terapia de reemplazo, de manera análoga a la terapia de reemplazo de nicotina para tratar la adicción al tabaco y la terapia de reemplazo de metadona en el caso de la adicción a los opioides. Los IDR se han estudiado como tratamiento para la adicción a la cocaína y se ha demostrado que alivian los antojos y la autoadministración. [10]

Los inhibidores de la recaptación de monoamina , incluidos los inhibidores de la recaptación de monoamina, han demostrado ser eficaces como tratamiento para la ingesta excesiva de alimentos y el control del apetito en pacientes obesos. Aunque esta farmacoterapia todavía está disponible, la mayoría de los anoréxicos estimulantes comercializados para este propósito han sido retirados o descontinuados debido a efectos secundarios adversos como hipertensión, valvulopatía y dependencia de fármacos. [11]

Lista de DRI

A continuación, se enumeran solo los inhibidores de la recaptación de monoaminas que son selectivos para el DAT en lugar de los demás transportadores de monoaminas (MAT). Para obtener una lista de los inhibidores de la recaptación de monoaminas que actúan en varios MAT, consulte otras páginas sobre inhibidores de la recaptación de monoaminas, como NDRI y SNDRI . [ disputadodiscutir ]

Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina

Inhibidores del transportador de neurotransmisores
  Inhibidores del transportador de dopamina

DRI con actividad sustancial en otros sitios

Otros DRI

Véase también

Referencias

  1. ^ Song, R.; Zhang, H.-Y.; Li, X.; Bi, G.-H.; Gardner, EL; Xi, Z.-X. (2012). "Mayor vulnerabilidad a la cocaína en ratones que carecen de receptores de dopamina D3". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 109 (43): 17675–17680. Bibcode :2012PNAS..10917675S. doi : 10.1073/pnas.1205297109 . ISSN  0027-8424. PMC  3491487 . PMID  23045656.
  2. ^ Jack R. Cooper; Floyd E. Bloom; Robert H. Roth (1996). "9". La base bioquímica de la neurofarmacología (7.ª ed.). Oxford University Press, Inc., pág. 293.
  3. ^ Singh Satendra (2010). "Resumen de ChemInform: química, diseño y relación estructura-actividad de los antagonistas de la cocaína" (PDF) . ChemInform . 31 (20): no. doi :10.1002/chin.200020238.. Página 928 (4.º del artículo) 1.er párrafo. Líneas 8 a 11. Enlace directo al espejo.
  4. ^ Bonnet JJ, Benmansour S, Costentin J, Parker EM, Cubeddu LX (1990). "Análisis termodinámico de la unión de sustratos e inhibidores de la captación en el transportador neuronal de dopamina marcado con [3H]GBR 12783 o [3H]mazindol". J. Pharmacol. Exp. Ther . 253 (3): 1206–14. PMID  2141637.
  5. ^ Cameron K, Kolanos R, Vekariya R, De Felice L, Glennon RA (2013). "La mefedrona y la metilendioxipirovalerona (MDPV), componentes principales de las "sales de baño", producen efectos opuestos en el transportador de dopamina humano". Psicofarmacología . 227 (3): 493–9. doi :10.1007/s00213-013-2967-2. PMC 3881434 . PMID  23371489. 
  6. ^ Lacey MG, Mercuri NB, North RA (abril de 1990). "Acciones de la cocaína sobre las neuronas dopaminérgicas de ratas in vitro". Br. J. Pharmacol . 99 (4): 731–5. doi :10.1111/j.1476-5381.1990.tb12998.x. PMC 1917549 . PMID  2361170. 
  7. ^ Kesselheim AS, Myers JA, Solomon DH, Winkelmayer WC, Levin R, Avorn J (2012). "La prevalencia y el coste de los usos no aprobados de los fármacos huérfanos más vendidos". PLOS ONE . ​​7 (2): e31894. Bibcode :2012PLoSO...731894K. doi : 10.1371/journal.pone.0031894 . PMC 3283698 . PMID  22363762. 
  8. ^ Loland, CJ; M. Mereu; OM Okunola; J. Cao; TE Prisinzano; T. Kopajtic; L. Shi; JL Katz; G. Tanda; AH Newman (1 de septiembre de 2012). "R-modafinil (armodafinil): un inhibidor único de la recaptación de dopamina y un posible medicamento para el abuso de psicoestimulantes". Biol. Psychiatry . 72 (5): 405–13. doi :10.1016/j.biopsych.2012.03.022. PMC 3413742 . PMID  22537794. 
  9. ^ Wise RA (1996). "Neurobiología de la adicción". Curr. Opin. Neurobiol . 6 (2): 243–51. doi :10.1016/S0959-4388(96)80079-1. PMID  8725967. S2CID  25378856.
  10. ^ Carroll FI, Howard JL, Howell LL, Fox BS, Kuhar MJ (2006). "Desarrollo del transportador de dopamina selectivo RTI-336 como farmacoterapia para el abuso de cocaína". AAPS J . 8 (1): E196–203. doi :10.1208/aapsj080124. PMC 2751440 . PMID  16584128. 
  11. ^ Kintscher, U (2012). "Inhibidores de la recaptación de dopamina, noradrenalina y serotonina". Control del apetito . Manual de farmacología experimental. Vol. 209. págs. 339–347. doi :10.1007/978-3-642-24716-3_15. ISBN 978-3-642-24715-6. Número de identificación personal  22249822.
  12. ^ Markowitz, JS; Patrick, KS (junio de 2008). "Farmacocinética diferencial y farmacodinámica de los enantiómeros del metilfenidato: ¿importa la quiralidad?". Journal of Clinical Psychopharmacology . 28 (3 Suppl 2): ​​S54-61. doi :10.1097/JCP.0b013e3181733560. PMID  18480678 . Consultado el 28 de mayo de 2024 .
  13. ^ Markowitz, John S.; Zhu, Hao-Jie; Patrick, Kennerly S. (18 de diciembre de 2013). "Isopropilfenidato: un homólogo éster del metilfenidato con actividad dopaminérgica sostenida y selectiva y menor riesgo de interacción farmacológica". Revista de psicofarmacología infantil y adolescente . 23 (10): 648–654. doi :10.1089/cap.2013.0074. hdl : 2027.42/140321 . ISSN  1044-5463. PMID  24261661.
  14. ^ Zhao G, Jiang ZH, Zheng XW, Zang SY, Guo LH (septiembre de 2008). "Efecto inhibidor del transportador de dopamina y antiparkinsoniano del extracto de membrillo en flor". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 90 (3): 363–71. doi :10.1016/j.pbb.2008.03.014. PMID  18485464. S2CID  40114711.
  15. ^ Yoon, Seo Young; dela Peña, Ike; Kim, Sung Mok; Woo, Tae Sun; Shin, Chan Young; Son, Kun Ho; Park, Haeil; Lee, Yong Soo; Ryu, Jong Hoon; Jin, Mingli; Kim, Kyeong-Man; Cheong, Jae Hoon (2013). "La oroxilina A mejora los comportamientos similares al trastorno por déficit de atención con hiperactividad en ratas espontáneamente hipertensas e inhibe la recaptación de dopamina in vitro". Archivos de investigación farmacéutica . 36 (1): 134–140. doi :10.1007/s12272-013-0009-6. ISSN  0253-6269. PMID  23371806. S2CID  23927252.