"Descripción general de los inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y su interacción con la vía PI3K/AKT/mTOR" . Existen inhibidores de PI3K de clase I, como copanlisib , inhibidores de PI3K específicos de isoforma, como idelalisib , e inhibidores duales de PI3K/ mTOR , como dactolisib . Tenga en cuenta que fimepinostat y rigosertib inhiben la vía PI3K/AKT/mTOR, pero no la PI3K en sí. [1]
Los inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa ( inhibidores de PI3K ) son una clase de medicamentos que se usan principalmente para tratar cánceres avanzados. Funcionan inhibiendo una o más de las enzimas fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), que forman parte de la vía PI3K/AKT/mTOR . Esta vía de señales regula funciones celulares como el crecimiento y la supervivencia. Está estrictamente regulado en las células sanas, pero siempre está activo en muchas células cancerosas, lo que permite que las células cancerosas sobrevivan y se multipliquen mejor. Los inhibidores de PI3K bloquean la vía PI3K/AKT/mTOR y, por tanto, ralentizan el crecimiento del cáncer. [2] [3] Son ejemplos de una terapia dirigida . [4] Si bien los inhibidores de PI3K son un tratamiento eficaz, pueden tener efectos secundarios muy graves y, por lo tanto, sólo se utilizan si otros tratamientos han fracasado o no son adecuados. [5] [6]
Después de que los inhibidores de PI3K estuvieran bajo investigación como medicamentos contra el cáncer durante varios años, [7] [8] [9] [10] el primero en ser aprobado para el tratamiento en la práctica clínica fue idelalisib en 2014. [11] Siguieron varios otros , y aún hay más en desarrollo (ver más abajo). [3] [12]
Existen diferentes clases e isoformas de PI3K . [13] Las PI3K de clase 1 tienen una subunidad catalítica conocida como p110, con cuatro tipos (isoformas): p110 alfa (PIK3CA), p110 beta (PIK3CB), p110 gamma (PIK3CG) y p110 delta (PIK3CD). [14] Todos los inhibidores de PI3K actualmente aprobados inhiben una o más isoformas de p110 de las PI3K de clase I. La inhibición de diferentes isoformas de p110 puede tener diferentes efectos, [15] por ejemplo, los tumores negativos a PTEN pueden ser más sensibles a los inhibidores de PIK3CB. [15]
Los inhibidores de PI3K también están bajo investigación como tratamientos para la enfermedad respiratoria inflamatoria , [13] [16] y se utilizan para investigar el papel de la vía PI3K en el envejecimiento . [17]
Aprobado para el tratamiento
Idelalisib ( nombre comercial Zydelig ; nombre en código CAL-101, GS-1101; inhibidor de PIK3CD): aprobado por la FDA en julio de 2014 para el tratamiento de tres tipos de cánceres de la sangre: tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída o refractaria en combinación con rituximab . tratamiento del linfoma linfocítico pequeño recidivante después de al menos dos terapias sistémicas previas, y tratamiento del linfoma folicular (FL) después de al menos dos terapias sistémicas previas. [11]
Copanlisib (nombre comercial Aliqopa ; nombre en código BAY 80-6946; predominantemente un inhibidor de PIK3CA y PIK3CD): aprobado por la FDA en septiembre de 2017 para el tratamiento del linfoma folicular recidivante después de al menos dos terapias sistémicas previas. [18]
Duvelisib (nombre comercial Copiktra ; nombre en código INK1197, IPI-145; inhibidor de PIK3CD y PIK3CG): aprobado por la FDA el 24 de septiembre de 2018 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL) en recaída o refractario después de al menos dos terapias previas. y tratamiento del linfoma folicular en recaída o refractario después de al menos dos terapias sistémicas previas. [19]
Alpelisib (nombres comerciales Piqray y Pivikto ; nombre en código BYL719; inhibidor de PIK3CA): aprobado por la FDA en mayo de 2019 para el tratamiento del cáncer de mama HR positivo y HER2/neu negativo en combinación con la terapia endocrina fulvestrant . [20]
Umbralisib (nombre comercial Ukoniq ; nombre en código TGR-1202, Rp-5264; inhibidor de PIK3CD y caseína quinasa CSNK1E ): aprobado por la FDA en febrero de 2021 para el tratamiento del linfoma de la zona marginal (MZL) en recaída o refractario después de al menos una prueba anti-CD20 previa. régimen basado y tratamiento del linfoma folicular en recaída o refractario después de al menos tres líneas previas de terapia sistémica. [21] [22] A partir del 31 de mayo de 2022, umbralisib se retiró del mercado estadounidense debido a la disminución de la supervivencia general y al aumento de eventos adversos graves al usar umbralisib. [23]
Leniolisib (con nombre en código CDZ173; inhibidor de PIK3CD, nombre comercial Joenja ) se probó como un tratamiento potencial para el síndrome delta PI3K activado (APDS)/ enfermedad PASLI en un ensayo de fase II/III controlado con placebo ( NCT02435173 ). [24] [25] El ensayo se completó en agosto de 2021 y los resultados estuvieron disponibles en marzo de 2022. [24] Otro ensayo de fase II/III para APDS/PASLI que sirve como estudio de extensión ( NCT02859727 ) aún está en curso y los resultados son previsto para octubre de 2026. [26] La FDA aprobó leniolisib el 24 de marzo de 2023.
Los ensayos de fase III BELLE-2 [28] [29] y BELLE-3 [30] [31] que compararon buparlisib + fulvestrant con fulvestrant solo en pacientes con cáncer de mama mostraron efectos secundarios excesivos. El ensayo de fase II/III BELLE-4 que comparó buparlisib + paclitaxel con paclitaxel solo en pacientes con cáncer de mama no mejoró la supervivencia libre de progresión y se suspendió por inutilidad al final de la fase II. [32] [33] Estos resultados llevaron al patrocinador, Novartis , a cancelar su programa de estudio de cáncer de mama con buparlisib.
Copanlisib (con nombre en código BAY 80-6946; predominantemente un inhibidor de PIK3CA y PIK3CD) se encuentra actualmente en tres ensayos de fase III, todos los cuales lo están probando en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (iNHL):
El ensayo CHRONOS-2 se planeó como un ensayo de fase III aleatorizado, controlado con placebo con aproximadamente 190 pacientes. Sin embargo, el reclutamiento se detuvo después de que se incluyeron 25 pacientes y el ensayo continúa como un ensayo no aleatorio de un solo grupo. Se esperan resultados para noviembre de 2022. [34]
El ensayo de fase III CHRONOS-3 compara copanlisib + rituximab con placebo + rituximab en pacientes con LNHi recidivante. Se espera que el estudio finalice en enero de 2023. [35] Los resultados preliminares muestran una mejora fuerte y significativa de la supervivencia libre de progresión con el tratamiento con copanlisib, pero también efectos secundarios considerablemente más graves y graves. [36]
El ensayo de fase III CHRONOS-4 compara copanlisib + inmunoquimioterapia ( régimen R-CHOP ) con placebo + inmunoquimioterapia en pacientes con LNHi recidivante que han recibido entre 1 y 3 líneas de tratamiento previas. Se esperan resultados para febrero de 2023. [37]
Dactolisib (con nombre en código BEZ235, NVP-BEZ235; doble inhibidor de PI3K e inhibidor de mTOR de clase I) [38] se probó en el ensayo de fase III controlado con placebo PROTECTOR 1 (RTB-101-204) para prevenir enfermedades respiratorias clínicamente sintomáticas en personas generalmente sanas. personas de edad avanzada. [39] Sin embargo, el ensayo no cumplió con este criterio de valoración. [40] En consecuencia, el patrocinador canceló el ensayo de fase III relacionado PROTECTOR 2 (RTB-101-205). [41] Dactolisib también se ha sometido a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para tumores sólidos y enfermedades respiratorias, la mayoría de los cuales han finalizado a partir de 2022 [actualizar]. [42]
Duvelisib (nombre en código INK1197, IPI-145; inhibidor de PIK3CD y PIK3CG):
Los resultados del ensayo fundamental de fase III DUO completado que compara duvelisib en monoterapia con ofatumumab llevaron a su aprobación para CLL/SLL [43]. En 2020 se completó un ensayo de extensión de DUO, pero sus resultados aún no se han publicado. [44]
De manera similar, el patrocinador canceló el ensayo de fase III DYNAMO + R que comparaba duvelisib + rituximab con rituximab solo en pacientes con linfoma folicular cuando ya no se esperaba que condujera a la aprobación. [46]
Idelalisib se ha sometido a once ensayos clínicos de fase III hasta marzo de 2022 [actualizar]. [47] Estos incluyen el ensayo fundamental GS-US-312-0116 que condujo a la aprobación de idelalisib por parte de la FDA y la EMA para el tratamiento de pacientes con LLC. Todos los demás ensayos de fase III que probaban la terapia basada en idelalisib como tratamiento experimental, por ejemplo, en CLL de primera línea y LNH de segunda línea, habían finalizado a finales de 2016, principalmente debido al aumento de la toxicidad y la mortalidad. [48] Aún están en curso dos ensayos que comparan nuevos tratamientos experimentales con idelalisib como comparador y un estudio de optimización de dosis en FL. [49] [50] [51]
Parsaclisib (con nombre en código INCB050465, INCB 50465; inhibidor de PIK3CD) se probará como tratamiento potencial para diferentes enfermedades en cinco ensayos de fase III:
Paxalisib (con nombre en código GDC-0084; inhibidor de PI3K y mTOR de clase I) se probó como un tratamiento potencial para el glioblastoma recién diagnosticado, no metilado y recurrente en el ensayo de fase II/III GBM AGILE . Kazia informó resultados positivos del estudio para la población no metilada recién diagnosticada en el análisis simultáneo que compara a los pacientes tratados con paxalisib entre enero de 2021 y marzo de 2022 con los tratados con temozolomida durante el mismo tiempo. Los resultados mostraron un aumento clínicamente significativo en la supervivencia general media de 3,8 meses, lo que representa un aumento del 33 % frente al grupo de temozolomida, que actualmente es el estándar de atención. [57] Kazia PR julio de 2024
Taselisib (nombre en código GDC-0032, RG7604; inhibidor de PIK3CA): el desarrollo se interrumpió debido a fuertes efectos secundarios y solo un beneficio de supervivencia menor en el ensayo de fase III SANDPIPER en pacientes con cáncer de mama. [58] [59]
Zandelisib (con nombre en código ME-401; inhibidor de PIK3CD) se probará como tratamiento potencial para iNHL en el ensayo de fase III COASTAL . Actualmente, el ensayo está reclutando pacientes a partir de marzo de 2022 [actualizar]y comparará zandelisib + rituximab con quimioterapia (régimen CHOP) + rituximab. Se esperan resultados para abril de 2026. [60]
Inavolisib (con nombre en código GDC-0077; inhibidor de PIK3CA) se probará como un tratamiento potencial para el cáncer de mama con mutación PIK3CA en un ensayo de fase II/III ( NCT04191499 ). Actualmente, el ensayo está reclutando pacientes a partir de marzo de 2022 [actualizar]y comparará inavolisib + palbociclib + fulvestrant con placebo + palbociclib + fulvestrant. Se esperan resultados para septiembre de 2025. [61]
Apitolisib (con nombre en código GDC-0980, GNE 390, RG7422; PI3K panclase I e inhibidor de mTOR) se ha sometido a cuatro ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes tumores sólidos, tres de los cuales se han completado o finalizado en marzo de 2022 [actualizar]. [62]
Bimiralisib (nombre en código PQR309; inhibidor dual PI3K/mTOR permeable al cerebro ) se ha sometido a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se completaron o finalizaron en marzo de 2022 [actualizar]. [63]
Eganelisib (nombre en código IPI-549; inhibidor de PIK3CD) se encuentra actualmente en tres ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes tumores sólidos, sin resultados publicados hasta marzo de 2022 [actualizar]. [64]
Fimepinostat (nombre en código CUDC-907; PI3K p110 e inhibidor de HDAC ): en 2019 se completó un ensayo de fase II en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), pero sus resultados aún no se han publicado. [65] Otros ensayos de fase II con fimepinostat han finalizado. [66]
Gedatolisib (con nombre en código PF-05212384, PKI-587; PIK3CA, PIK3CG e inhibidor de mTOR) se ha sometido a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes cánceres, la mayoría de los cuales han sido interrumpidos por diferentes motivos. En marzo de 2022 [actualizar], dos ensayos de fase II sobre cáncer de mama todavía están reclutando pacientes. [67]
Linperlisib (con nombre en código YY-20394; inhibidor de PIK3CD) se probará como tratamiento potencial para diferentes tipos de linfoma en varios ensayos de fase II que actualmente están reclutando o programados para reclutar pacientes a partir de marzo de 2022 [actualizar]. [68]
Nemiralisib (con nombre en código GSK2269557; inhibidor de PIK3CD) se ha sometido a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes enfermedades respiratorias (asma y EPOC), así como para APDS/PASLI, todos los cuales se han completado o finalizado en marzo de 2022 [actualizar]. Los resultados están disponibles para todos estos ensayos. [69]
Pictilisib (nombre en código GDC-0941; inhibidor PI3K panclase I) [70] se ha sometido a cinco ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes tumores sólidos, sin resultados publicados hasta marzo de 2022 [actualizar]. [71]
Pilaralisib (con nombre en código SAR245408 y XL147; inhibidor de PIK3CA, PIK3CD y PIK3CG) ha sido objeto de varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se han completado a partir de 2022 [actualizar]. [72]
Samotolisib (con nombre en código GTPL8918, LY3023414; inhibidor triple de PI3K, mTOR y ADN-PK de clase I ) se ha sometido a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes cánceres, tres de los cuales se han completado o finalizado y tienen resultados a partir de marzo. 2022 [actualizar]. [73]
Seletalisib (nombre en código UCB-5857; inhibidor de PIK3CD) se ha sometido a un ensayo de fase II como tratamiento potencial para el síndrome de Sjögren . La prueba finalizó debido a problemas de inscripción. [74]
Serabelisib (con nombre en código MLN1117 y TAK-117; inhibidor de PIK3CA) se está sometiendo a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes cánceres. A marzo de 2022 [actualizar], se informaron resultados para el carcinoma de células renales y el cáncer de endometrio . [75] [76]
Sonolisib (nombre en código PX-866; un derivado de wortmanina ) [77] se ha sometido a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes tumores sólidos, todos los cuales se completaron o finalizaron a partir de 2022 [actualizar]. [78]
Tenalisib (con nombre en código RP6530; inhibidor dual de PIK3CD y PIK3CG) se está sometiendo a varios ensayos de fase II como tratamiento potencial para diferentes cánceres. Dos ensayos de un solo grupo (en CLL y iNHL) informaron resultados. [79] [80]
Voxtalisib (con nombre en código SAR245409, XL765; inhibidor PI3K panclase I e inhibidor más débil de mTOR), en ensayo para linfomas de células B, por ejemplo, CLL y linfoma folicular . [81] [82]
AMG 319 (inhibidor de PIK3CD) se ha sometido a un ensayo de fase II como tratamiento potencial para el HNSCC. El ensayo finalizó en 2018 por razones de seguridad. [83]
AZD8186 (inhibidor de PIK3CB y PIK3CD) se probará como tratamiento potencial para el cáncer gástrico en un ensayo de fase II que actualmente está reclutando pacientes a partir de marzo de 2022 [actualizar]. [84]
GSK2636771 (inhibidor de PIK3CB) ha sido sometido a varios ensayos de fase II como posible tratamiento para diferentes cánceres, uno de los cuales ha sido completado, sin resultados publicados a marzo de 2022 [actualizar]. [85]
SF1126 es un profármaco peptídico dirigido a los receptores de integrina que se convierte en LY294002 , uno de los inhibidores duales de PI3K/mTOR más estudiados. [86] Un ensayo de fase II con SF1126 ha finalizado debido a la lentitud en la inscripción. [87]
Etapa temprana
En ensayos clínicos en etapa inicial [9]
Acalisib (con nombre en código CAL-120, GS-9820) completó un ensayo de fase I en 2016. No se han publicado datos para este ensayo y no se han realizado más ensayos desde entonces hasta marzo de 2022 [actualizar]. [88]
Omipalisib (con nombre en código GSK2126458, GSK458) completó dos ensayos de fase I en 2015 y 2016, respectivamente. No se han publicado datos para estos ensayos y no se han realizado más ensayos desde entonces hasta marzo de 2022 [actualizar]. [89]
AZD8835 (inhibidor de PIK3CA y PIK3CD) completó un ensayo de fase I en 2016. No se han publicado datos para este ensayo y no se han realizado más ensayos desde entonces hasta marzo de 2022 [actualizar]. [90]
CAL263 (inhibidor de PIK3CD) [91]
GSK1059615 (inhibidor dual de PI3K de clase I e inhibidor de mTOR): el ensayo de fase I de este medicamento finalizó debido a la falta de exposición suficiente después de una dosis única y repetida. [92]
MEN1611 (CH5132799, PA799; principalmente un inhibidor de PIK3CA) se probará en un ensayo de fase I/II con pacientes con cáncer colorrectal con mutación PIK3CA que actualmente está reclutando pacientes a partir de marzo de 2022 [actualizar]. [93]
PWT33597 (inhibidor dual de PIK3CA y mTOR) [94]
TG100-115 (principalmente un inhibidor de PIK3CD y PIK3CG) [95]
ZSTK474 (principalmente un inhibidor de PIK3CD) [96]
No en ensayos clínicos
AEZS-136 (inhibidor dual de PI3K y ERK ) [97]
B591 (inhibidor PI3K panclase I) [98]
GNE-477 (inhibidor dual de PIK3CA y mTOR con valores de CI 50 de 4 nM y 21 nM) [99]
Hibiscona C ( inhibidor irreversible de PI3K)
IC87114 (principalmente un inhibidor de PIK3CD) [16]
LY294002 ( inhibidor reversible de PI3K), [16] utilizado principalmente como herramienta de investigación
PI-103 (inhibidor triple de PI3K, mTOR y ADN-PK de clase I ) [100]
Wortmannin ( inhibidor irreversible de PI3K), utilizado principalmente como herramienta de investigación
Ver también
Vía PI3K/AKT/mTOR para inhibidores de AKT y mTOR aguas abajo de PI3K
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Otras lecturas
Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (agosto de 2009). "Forma y flexibilidad en fosfoinositida 3-quinasas". Transacciones de la sociedad bioquímica . 37 (parte 4): 615–626. doi :10.1042/BST0370615. PMID 19614567.
enlaces externos
Novartis sobre los inhibidores BEZ235 y BKM120 PI3K
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