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P110α

La subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa ( símbolo oficial aprobado por HUGO = PIK3CA ; HGNC ID, HGNC:8975 ), también llamada proteína p110α, es una subunidad catalítica de la PI 3-quinasa de clase I. La proteína p110α humana está codificada por el gen PIK3CA . [5]

Su papel fue descubierto por la epidemiología patológica molecular (EPM). [6]

Función

La fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (también llamada fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)) está compuesta por una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 110 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar los fosfatidilinositoles (PtdIns), PtdIns4P y PtdIns(4,5)P2 . [7]

La participación de p110α en el cáncer humano se ha planteado como hipótesis desde 1995. El apoyo a esta hipótesis provino de estudios genéticos y funcionales, incluido el descubrimiento de mutaciones sin sentido activadoras comunes de PIK3CA en tumores humanos comunes. [8] Se ha descubierto que es oncogénico y está implicado en cánceres de cuello uterino. [9] Las mutaciones de PIK3CA están presentes en más de un tercio de los cánceres de mama, con enriquecimiento en el luminal y en los subtipos positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2 +). Las tres posiciones de mutación de punto caliente (GLU542, GLU545 y HIS1047) se han informado ampliamente hasta la fecha. [10] Si bien los datos preclínicos sustanciales muestran una asociación con una activación robusta de la vía y resistencia a terapias comunes, los datos clínicos no indican que dichas mutaciones estén asociadas con altos niveles de activación de la vía o con un mal pronóstico. Se desconoce si la mutación predice una mayor sensibilidad a los agentes dirigidos a la vía P3K. [11]

PIK3CA participa en una interacción compleja dentro del microambiente tumoral en este fenómeno. [12]

Características clínicas

Debido a la asociación entre p110α y el cáncer, [13] puede ser un objetivo farmacológico adecuado. Las compañías farmacéuticas están diseñando y caracterizando posibles inhibidores específicos de la isoforma p110α. [14] [15]

La presencia de una mutación de [a] PIK3CA puede predecir la respuesta a la terapia con aspirina para el cáncer colorrectal. [16] [17]

Se encuentran mutaciones activadoras somáticas en PIK3CA en el síndrome de Klippel-Trénaunay y en la malformación venosa . [18] [19]

El sobrecrecimiento segmentario asociado a PIK3CA incluye trastornos cerebrales como la malformación macrocefalia-capilar (MCAP) y la hemimegalencefalia . También se asocia con el sobrecrecimiento lipomatoso congénito de malformaciones vasculares, nevos epidérmicos y anomalías esqueléticas/espinales ( síndrome CLOVES ) y la hiperplasia fibroadiposa (HF). Las afecciones son causadas por mutaciones heterocigotas (generalmente en mosaico somático). [20]

Inhibición

Todas las PI 3-quinasas son inhibidas por los fármacos wortmanina y LY294002, pero la wortmanina muestra una mayor eficacia que la LY294002 en las posiciones de mutación de puntos críticos. [21] [22]

Farmacología

En septiembre de 2017, Copanlisib , que inhibe predominantemente p110α y p110δ, obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) recidivante que hayan recibido al menos dos terapias sistémicas previas. [23]

Véase también

Interacciones

Se ha demostrado que P110α interactúa con:

Referencias

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  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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