Inavolisib , comercializado bajo la marca Itovebi , es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama. [1] [2] Es un inhibidor y degradador de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) alfa mutante . [3] Se ha demostrado que la vía de señalización mediada por PI3K desempeña un papel importante en el desarrollo de tumores, ya que la desregulación se asocia comúnmente con el crecimiento tumoral y la resistencia a los agentes antineoplásicos y la radioterapia. [4]
Las reacciones adversas más comunes incluyen disminución de neutrófilos, disminución de hemoglobina, aumento de glucosa en ayunas, disminución de plaquetas, disminución de linfocitos, estomatitis, diarrea, disminución de calcio, fatiga, disminución de potasio, aumento de creatinina, aumento de ALT, náuseas, disminución de sodio, disminución de magnesio, erupción cutánea, disminución del apetito, infección por COVID-19 y dolor de cabeza. [2]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó inavolisib para el tratamiento del cáncer de mama con mutación PIK3CA en octubre de 2024. [2] [5]
Inavolisib está indicado en combinación con palbociclib y fulvestrant para el tratamiento de adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, resistente al sistema endocrino, con mutación de PIK3CA, positivo para el receptor hormonal (HR), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), detectado mediante una prueba aprobada por la FDA, después de una recurrencia durante o después de completar la terapia endocrina adyuvante. [2]
Las reacciones adversas más comunes incluyen disminución de neutrófilos, disminución de hemoglobina, aumento de glucosa en ayunas, disminución de plaquetas, disminución de linfocitos, estomatitis, diarrea, disminución de calcio, fatiga, disminución de potasio, aumento de creatinina, aumento de ALT, náuseas, disminución de sodio, disminución de magnesio, erupción cutánea, disminución del apetito, infección por COVID-19 y dolor de cabeza. [2]
La eficacia se evaluó en INAVO120 (NCT04191499), un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico en 325 participantes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, resistente a endocrinos, con mutación de PIK3CA, HR positivo, HER2 negativo, cuya enfermedad progresó durante o dentro de los doce meses posteriores a completar la terapia endocrina adyuvante y que no habían recibido terapia sistémica previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica. [2] La resistencia endocrina primaria se definió como una recaída durante los primeros dos años de terapia endocrina adyuvante (TE) y la resistencia endocrina secundaria se definió como una recaída durante la TE adyuvante después de al menos dos años o una recaída dentro de los doce meses posteriores a completar la TE adyuvante. [2]
El inavolisib es un compuesto sintético, orgánico y pequeño (la estructura completa se puede ver aquí). [6] Cuando se une a la subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (p110α), el grupo carbonilo del inavolisib puede aceptar un enlace de hidrógeno de la Tyr836 (conservada) en p110α. El grupo difluorometilo puede interactuar con el grupo hidroxilo presente en Ser774 (conservada) en p110α, que está 3,2 Å más cerca que el del residuo equivalente Ser754 en p110δ. Además, el grupo amida puede interactuar con Gln859 (no conservada). Esto da como resultado una selectividad muy alta con respecto a las isoformas de PI3Kα. [3] [7]
En comparación con compuestos inhibidores de PI3K similares, inavolisib tiene una solubilidad acuosa termodinámica más alta, lo que resultó ventajoso en el proceso de formulación y ayudó a lograr una mayor consistencia en las predicciones de absorción. [3]
El inavolisib se puede desarrollar como un derivado del 1,3-oxazol [8] o mediante N-arilación estereocontrolada de alfa-aminoácidos. [9]
El inavolisib se administra por vía oral, aunque hay poco conocimiento sobre su metabolismo. [10] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ] Sin embargo, los datos de absorción, metabolismo y excreción de taselisib , una molécula con un armazón químico relacionado, sugieren una absorción moderadamente lenta en la circulación sistémica, un metabolismo que desempeña un papel menor en la depuración del fármaco y una excreción biliar que es la principal vía de excreción. [11]
El inavolisib es un inhibidor selectivo de PI3K-p110α ( PIK3CA ), que puede ofrecer funcionalidad antineoplásica. [6] Por lo tanto, puede servir como una nueva adición a la terapia de combinación con el tratamiento convencional del cáncer, como la quimioterapia. La combinación de inavolisib con palbociclib y fulvestrant podría mejorar el tratamiento del cáncer de mama . [12]
Además de su capacidad enzimática inhibidora, se ha sugerido que el inavolisib se une a las formas mutadas de p110α y activa su degradación. Los miembros de la familia PI3K regulan procesos celulares como el crecimiento y la proliferación celular, la supervivencia, la remodelación y el transporte intracelular de orgánulos. [13] La PI3K también desempeña un papel esencial en el sistema inmunitario.
La isoforma de clase I PI3K alfa (PI3Kα) se expresa a menudo en tumores sólidos a través de la amplificación genética o mutaciones activadas. [3] Las mutaciones en PI3Kα se pueden encontrar a menudo en células cancerosas, especialmente en el cáncer de mama HR+, lo que provoca una interrupción de la vía PI3K. Esto conduce a un mayor crecimiento tumoral y metástasis. Una de las mutaciones más comunes se puede encontrar en PIK3CA , que desempeña un papel importante en la proliferación de células tumorales.
En estudios preclínicos, se ha demostrado que inavolisib inicia específicamente la degradación de este oncogén p110α con la ayuda de los proteasomas. [14] Después de unirse al mutante PI3Kα, inavolisib bloquea la fosforilación de PIP 2 a PIP 3 , deteniendo así la señalización descendente. [15]
En consecuencia, los biomarcadores en la vía PI3K se reducen, la proliferación celular se inhibe y la tasa de apoptosis del cáncer de mama con PIK3CA mutante aumenta (en comparación con el tipo salvaje). El mecanismo de acción exacto de los inhibidores como el inavolisib sobre la PI3Kα mutada y la influencia de los inhibidores sobre las estructuras mutantes aún se desconocen. [16]
Inavolisib puede inducir una respuesta citotóxica, pero ésta está dirigida a las células tumorales que contienen la mutación PI3K, inhibiendo así un mayor crecimiento del tumor y provocando la pérdida de células. [17]
En octubre de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el inavolisib para el tratamiento del cáncer de mama con mutación de PIK3CA basándose en los resultados del ensayo INAVO120. [2] [18] [19] La FDA otorgó a la solicitud del fármaco la revisión prioritaria y las designaciones de terapia innovadora . [2] [5] [20]
Inavolisib es el nombre común internacional . [21] [22]
Inavolisib se vende bajo la marca Itovebi. [2]
Debido a la capacidad de inavolisib para inhibir la vía PI3K a través de la degradación dependiente de HER2 , se están realizando ensayos clínicos para utilizarlo potencialmente como fármaco antineoplásico (anticancerígeno) para tratar el cáncer de mama . [3] [23] [15]
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