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HER2

El receptor tirosina-proteína quinasa erbB-2 es una proteína que normalmente reside en las membranas de las células y está codificada por el gen ERBB2 . ERBB es la abreviatura del oncogén B eritroblástico, un gen aislado originalmente del genoma aviar. La proteína humana también se denomina frecuentemente HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) o CD340 ( grupo de diferenciación 340). [5] [6] [7]

HER2 es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER/EGFR/ERBB) . Pero a diferencia de otros miembros de la familia ERBB, HER2 no se une directamente al ligando. La activación de HER2 resulta de la heterodimerización con otro miembro de ERBB o de la homodimerización cuando la concentración de HER2 es alta, por ejemplo en el cáncer. [8] Se ha demostrado que la amplificación o sobreexpresión de este oncogén desempeña un papel importante en el desarrollo y progresión de ciertos tipos agresivos de cáncer de mama . En los últimos años, la proteína se ha convertido en un importante biomarcador y objetivo de terapia para aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama . [9]

Nombre

HER2 se llama así porque tiene una estructura similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, o HER1 . Neu se llama así porque deriva de una línea celular de glioblastoma de roedor , un tipo de tumor neural. ErbB-2 recibió su nombre por su similitud con ErbB (oncogén B de eritroblastosis aviar), el oncogén que más tarde se descubrió que codificaba EGFR . La clonación molecular del gen mostró que HER2, Neu y ErbB-2 están codificados por los mismos ortólogos . [10]

Gene

ERBB2 , un protooncogén conocido , se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 humano (17q12).

Función

La familia ErbB consta de cuatro receptores tirosina quinasas individuales unidos a la membrana plasmática . Uno de los cuales es erbB-2, y los otros miembros son erbB-1 , erbB-3 (unión a neuregulina; carece de dominio quinasa) y erbB-4 . Los cuatro contienen un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular que puede interactuar con una multitud de moléculas de señalización y exhibir actividad tanto dependiente como independiente del ligando. En particular, todavía no se han identificado ligandos para HER2. [11] [12] HER2 puede heterodimerizarse con cualquiera de los otros tres receptores y se considera el compañero de dimerización preferido de los otros receptores ErbB. [13]

La dimerización da como resultado la autofosforilación de residuos de tirosina dentro del dominio citoplasmático de los receptores e inicia una variedad de vías de señalización.

Transducción de señales

Las vías de señalización activadas por HER2 incluyen: [14]

En resumen, la señalización a través de la familia de receptores ErbB promueve la proliferación celular y se opone a la apoptosis y, por lo tanto, debe regularse estrechamente para evitar que se produzca un crecimiento celular descontrolado.

Significación clínica

Cáncer

La amplificación, también conocida como sobreexpresión del gen ERBB2 , ocurre en aproximadamente el 15-30% de los cánceres de mama . [9] [15] Está bien establecido que los cánceres de mama HER2 positivos se asocian con una mayor recurrencia de la enfermedad y un pronóstico precario en comparación con otros cánceres de mama identificables genéticamente distintos con otros marcadores genéticos conocidos, o la falta de ellos, que se cree que están asociados con otros cánceres de mama; sin embargo, los agentes farmacológicos dirigidos a HER2 en el cáncer de mama han alterado significativa y positivamente el pronóstico, que de otro modo sería malo, de las dificultades históricamente problemáticas asociadas con el cáncer de mama HER2 positivo. [16] También se sabe que la sobreexpresión ocurre en ovario, [17] estómago, adenocarcinoma de pulmón [18] y formas agresivas de cáncer de útero, como el carcinoma de endometrio seroso uterino , [19] [20] por ejemplo, HER2 ha terminado -expresado en aproximadamente el 7-34% de los pacientes con cáncer gástrico [21] [22] y en el 30% de los carcinomas de los conductos salivales. [23]

HER2 está colocalizado y la mayoría de las veces coamplificado con el gen GRB7 , que es un protooncogén asociado con tumores de mama, células germinales testiculares, gástricos y esofágicos.

Se ha demostrado que las proteínas HER2 forman grupos en las membranas celulares que pueden desempeñar un papel en la tumorigénesis. [24] [25]

La evidencia también ha implicado a la señalización de HER2 en la resistencia al fármaco contra el cáncer dirigido al EGFR , cetuximab . [26]

La alta expresión de HER2 se correlaciona con una mejor supervivencia en el adenocarcinoma de esófago. [27]

La alta amplificación del número de copias de HER2 contribuye positivamente al tiempo de supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma de cardias gástrico. [28]

Mutaciones

Además, se han identificado diversas alteraciones estructurales que provocan una activación de este receptor independiente del ligando, en ausencia de sobreexpresión del receptor. HER2 se encuentra en una variedad de tumores y algunos de estos tumores portan mutaciones puntuales en la secuencia que especifica el dominio transmembrana de HER2. La sustitución de una valina por un ácido glutámico o una glutamina en el dominio transmembrana puede dar como resultado la dimerización constitutiva de esta proteína en ausencia de un ligando. [29]

Se han encontrado mutaciones en HER2 en cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y pueden dirigir el tratamiento. [30]

Como objetivo de drogas

HER2 es el objetivo del anticuerpo monoclonal trastuzumab (comercializado como Herceptin). Trastuzumab es eficaz sólo en cánceres en los que HER2 está sobreexpresado. Se recomienda un año de tratamiento con trastuzumab para todas las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que también reciben quimioterapia. [31] Doce meses de tratamiento con trastuzumab son óptimos. Los ensayos aleatorios no han demostrado ningún beneficio adicional más allá de 12 meses, mientras que se ha demostrado que 6 meses son inferiores a 12. Trastuzumab se administra por vía intravenosa semanalmente o cada 3 semanas. [32]

Un efecto posterior importante de la unión de trastuzumab a HER2 es un aumento de p27 , una proteína que detiene la proliferación celular. [33] Otro anticuerpo monoclonal, el pertuzumab , que inhibe la dimerización de los receptores HER2 y HER3, fue aprobado por la FDA para su uso en combinación con trastuzumab en junio de 2012.

En noviembre de 2015, hay una serie de ensayos clínicos en curso y recientemente completados de nuevos agentes dirigidos al cáncer de mama metastásico HER2+, por ejemplo, margetuximab . [34]

Además, NeuVax ( Galena Biopharma ) es una inmunoterapia basada en péptidos que dirige a las células T "asesinas" para que apunten y destruyan las células cancerosas que expresan HER2. Ha entrado en la fase 3 de ensayos clínicos.

Se ha descubierto que los pacientes con cáncer de mama ER+ ( receptor de estrógeno positivo)/HER2+ en comparación con los cánceres de mama ER-/HER2+ pueden en realidad beneficiarse más de los medicamentos que inhiben la vía molecular PI3K/AKT . [35]

La sobreexpresión de HER2 también puede suprimirse mediante la amplificación de otros genes. Actualmente se están realizando investigaciones para descubrir qué genes pueden tener este efecto deseado.

La expresión de HER2 está regulada por señales a través de receptores de estrógeno. Normalmente, el estradiol y el tamoxifeno , que actúan a través del receptor de estrógeno, regulan negativamente la expresión de HER2. Sin embargo, cuando la proporción del coactivador AIB-3 excede la del correpresor PAX2 , la expresión de HER2 se regula positivamente en presencia de tamoxifeno, lo que lleva al cáncer de mama resistente al tamoxifeno . [36] [37]

Entre las terapias anti-HER2 aprobadas también se encuentran los inhibidores de la tirosina quinasa (lapatinib, neratinib y tucatinib) y los conjugados anticuerpo-fármaco (ado-trastuzumab emtansina y trastuzumab deruxtecan). [38]

Distribución de Her2 y Her3 en una célula mamaria (Microscopía 3D de superresolución en color dual SPDMphymod / LIMON, marcada con Alexa 488 y 568)

Diagnóstico

La prueba de HER2 se realiza en la biopsia de mama de pacientes con cáncer de mama para evaluar el pronóstico y determinar la idoneidad del tratamiento con trastuzumab. Es importante que trastuzumab se limite a personas con HER2 positivo, ya que es costoso y se ha asociado con toxicidad cardíaca. [39] Para los tumores HER2 positivos, los beneficios del trastuzumab claramente superan los riesgos.

Las pruebas generalmente se realizan en muestras de biopsia de mama obtenidas mediante aspiración con aguja fina , biopsia con aguja gruesa, biopsia de mama asistida por vacío o escisión quirúrgica.

La inmunohistoquímica (IHC) se usa generalmente para medir la cantidad de proteína HER2 presente en la muestra, y la hibridación fluorescente in situ (FISH) se usa en muestras que son equívocas en IHC. Sin embargo, en varios lugares se utiliza inicialmente FISH, seguido de IHC en casos equívocos. [40]

Inmunohistoquímica

Mediante inmunohistoquímica, la muestra recibe una puntuación basada en el patrón de tinción de la membrana celular.

Micrografías que muestran cada partitura: [44]

Hibridación in situ por fluorescencia .

FISH se puede utilizar para medir el número de copias del gen que están presentes y se cree que es más confiable que la inmunohistoquímica. [45] Por lo general, utiliza la sonda de enumeración de cromosomas 17 (CEP17) para contar la cantidad de cromosomas. Por tanto, la relación HER2/CEP17 refleja cualquier amplificación de HER2 en comparación con el número de cromosomas. Generalmente se cuentan las señales de 20 células.

Si el resultado inicial de HER2 es negativo para una biopsia con aguja de un cáncer de mama primario, se puede realizar una nueva prueba de HER2 en la escisión de mama posterior. [46]

Suero

El dominio extracelular de HER2 puede desprenderse de la superficie de las células tumorales y entrar en la circulación. La medición del HER2 sérico mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ( ELISA ) ofrece un método mucho menos invasivo para determinar el estado de HER2 que una biopsia y, en consecuencia, se ha investigado ampliamente. Los resultados hasta ahora han sugerido que los cambios en las concentraciones séricas de HER2 pueden ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento con trastuzumab. [47] Sin embargo, su capacidad para determinar la elegibilidad para el tratamiento con trastuzumab es menos clara. [48]

Interacciones

Se ha demostrado que HER2/neu interactúa con:

Ver también

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