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Corepresor

En genética y biología molecular , un correpresor es una molécula que reprime la expresión de genes . [1] En procariotas , los correpresores son moléculas pequeñas , mientras que en eucariotas , los correpresores son proteínas . Un correpresor no se une directamente al ADN , sino que regula indirectamente la expresión genética al unirse a represores .

Un correpresor regula a la baja (o reprime) la expresión de genes al unirse a un factor de transcripción represor y activarlo . El represor, a su vez, se une a la secuencia operadora de un gen (segmento de ADN al que se une un factor de transcripción para regular la expresión génica), bloqueando así la transcripción de ese gen.

Complejo de factores de transcripción correpresores en el elemento regulador

Función

Procariotas

En procariotas , el término correpresor se utiliza para denotar el ligando activador de una proteína represora . Por ejemplo, el represor de triptófano de E. coli (TrpR) solo puede unirse al ADN y reprimir la transcripción del operón trp cuando su correpresor triptófano está unido a él. El TrpR en ausencia de triptófano se conoce como aporrepresor y es inactivo en la represión de la transcripción génica. [2] El operón Trp codifica enzimas responsables de la síntesis de triptófano. Por lo tanto, el TrpR proporciona un mecanismo de retroalimentación negativa que regula la biosíntesis de triptófano.

En resumen, el triptófano actúa como un correpresor de su propia biosíntesis. [3]

Eucariotas

En los eucariotas , un correpresor es una proteína que se une a los factores de transcripción . [4] En ausencia de correpresores y en presencia de coactivadores , los factores de transcripción regulan positivamente la expresión génica. Los coactivadores y correpresores compiten por los mismos sitios de unión en los factores de transcripción. Un segundo mecanismo por el cual los correpresores pueden reprimir la iniciación transcripcional cuando se unen a complejos de factores de transcripción/ADN es reclutando histonas desacetilasas que catalizan la eliminación de grupos acetilo de los residuos de lisina . Esto aumenta la carga positiva en las histonas , lo que fortalece la atracción electrostática entre las histonas cargadas positivamente y el ADN cargado negativamente, haciendo que el ADN sea menos accesible para la transcripción. [5] [6]

En los seres humanos se conocen desde varias docenas hasta varios cientos de correpresores, dependiendo del nivel de confianza con el que se pueda realizar la caracterización de una proteína como correpresor. [7]

Ejemplos de correpresores

NCR

El NCoR (correpresor del receptor nuclear) se une directamente a los dominios D y E de los receptores nucleares y reprime su actividad transcripcional. [8] [9] [10] Las histonas desacetilasas de clase I son reclutadas por el NCoR a través de SIN3, y el NCoR se une directamente a las histonas desacetilasas de clase II . [8] [10] [11]

Mediador silenciador del receptor de retinoides y hormonas tiroideas

SMRT (mediador silenciador del receptor de ácido retinoico y hormona tiroidea), también conocido como NCoR2 , es un SRC-1 (coactivador del receptor de esteroides-1) empalmado alternativamente. [8] [9] Se ve afectado negativa y positivamente por la fosforilación de MAPKKK (proteína quinasa quinasa activada por mitógeno) y caseína quinasa 2, respectivamente. [8] SMRT tiene dos mecanismos principales: primero, similar a NCoR, SMRT también recluta histonas desacetilasas de clase I a través de SIN3 y se une directamente a histonas desacetilasas de clase II . [8] Segundo, se une y secuestra componentes de la maquinaria transcripcional general, como el factor de transcripción II B. [ 8] [10]

Papel en los procesos biológicos

Se sabe que los correpresores regulan la transcripción a través de diferentes estados de activación e inactivación. [12] [13]

NCoR y SMRT actúan como un complejo correpresor para regular la transcripción al activarse una vez que se une el ligando. [12] [13] [14] [15] La eliminación de NCoR resultó en la muerte del embrión, lo que indica su importancia en el desarrollo del sistema eritrocítico, tímico y neural. [15] [16]

Las mutaciones en ciertos correpresores pueden provocar una desregulación de las señales. [13] La SMRT contribuye al desarrollo del músculo cardíaco, y la eliminación del complejo da como resultado un músculo menos desarrollado y un desarrollo inadecuado. [13]

También se ha descubierto que NCoR es un punto de control importante en procesos como la inflamación y la activación de macrófagos . [15]

Evidencias recientes también sugieren el papel del correpresor RIP140 en la regulación metabólica de la homeostasis energética. [14]

Importancia clínica

Enfermedades

Dado que los correpresores participan y regulan una amplia gama de expresión genética, no es sorprendente que las actividades correpresoras aberrantes puedan causar enfermedades. [17]

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de sangre altamente letal caracterizado por el crecimiento descontrolado de células mieloides. [18] Dos genes correpresores homólogos, BCOR (correpresor BCL6) y BCORL1, están mutados recurrentemente en pacientes con LMA . [19] [20] BCOR trabaja con múltiples factores de transcripción y se sabe que juega papeles reguladores vitales en el desarrollo embrionario. [18] [19] Los resultados clínicos detectaron mutaciones somáticas de BCOR en ~4% de un grupo no seleccionado de pacientes con LMA , y ~17% en un subconjunto de pacientes que carecen de mutaciones conocidas causantes de LMA . [18] [19] De manera similar, BCORL1 es un correpresor que regula los procesos celulares, [21] y se encontró que estaba mutado en ~6% de los pacientes con LMA evaluados . [18] [20] Estos estudios señalan una fuerte asociación entre las mutaciones del correpresor y la LMA . Es posible que futuras investigaciones sobre correpresores revelen posibles objetivos terapéuticos para la leucemia mieloide aguda y otras enfermedades.

Potencial terapéutico

Los correpresores ofrecen muchas vías potenciales para que los medicamentos apunten a una amplia gama de enfermedades. [22]

La regulación positiva de BCL6 se observa en cánceres como los linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) , [23] [24] [25] [26] cáncer colorrectal , [27] [28] y cáncer de pulmón . [29] [30] El correpresor BCL-6 , SMRT , NCoR y otros correpresores pueden interactuar con BCL6 y reprimirlo transcripcionalmente . [23] [24] [25] [26] Se ha demostrado que compuestos de moléculas pequeñas, como péptidos sintéticos que se dirigen a las interacciones de BCL6 y correpresores, [23] [24] así como otros inhibidores de la interacción proteína-proteína, [26] matan eficazmente las células cancerosas.

El receptor X hepático activado (LXR) forma un complejo con correpresores para suprimir la respuesta inflamatoria en la artritis reumatoide , lo que hace que los agonistas del LXR como GW3965 sean una posible estrategia terapéutica. [31] [32] El ácido ursodesoxicólico (UDCA) , al regular positivamente la proteína correpresora de cremallera de leucina que interactúa con el heterodímero pequeño (SMILE), inhibe la expresión de IL-17, una citocina inflamatoria , y suprime las células Th17, ambas implicadas en la artritis reumatoide . [33] [34] Este efecto depende de la dosis en humanos, y se cree que el UCDA es otro agente potencial de la terapia de la artritis reumatoide . [33]

Véase también

Referencias

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