Palbociclib , vendido bajo la marca Ibrance , entre otras, es un medicamento desarrollado por Pfizer para el tratamiento del cáncer de mama HR positivo y HER2 negativo . Es un inhibidor selectivo de las quinasas CDK4 y CDK6 dependientes de ciclina . [5] [6] Palbociclib fue el primer inhibidor de CDK4/6 aprobado como terapia contra el cáncer. [7]
Es un inhibidor selectivo de las quinasas CDK4 y CDK6 dependientes de ciclina . [5] [6]
En la fase G1 del ciclo celular , las células de los mamíferos deben pasar un punto de control, conocido como punto de restricción "R", para poder completar el ciclo celular y dividirse. El complejo CDK4 y CDK6 con ciclina D impulsa la fosforilación de la proteína del retinoblastoma , Rb, que permite que la célula pase R y se comprometa a dividirse . [8] En muchos cánceres se pierde la regulación de una o más proteínas involucradas en este punto de control. Sin embargo, al inhibir CDK4/6, palbociclib garantiza que el complejo ciclina D-CDK4/6 no pueda ayudar a fosforilar Rb. Esto evita que la célula pase R y salga de G1 y, a su vez, continúe con el ciclo celular. [8]
Palbociclib se toma diariamente por vía oral con alimentos en un ciclo de 21 días con medicación activa seguido de 7 sin ella. Actualmente, palbociclib se prescribe como terapia combinada con letrozol o fulvestrant . [9] Los pacientes tampoco deben consumir inhibidores o inductores de CYP3A mientras toman palbociclib. La información de la FDA también advierte contra el consumo de productos de toronja mientras se toma palbociclib. [9]
El medicamento fue revisado y aprobado bajo los programas de designación de Terapia Innovadora y Revisión Prioritaria acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 3 de febrero de 2015, como tratamiento (en combinación con letrozol) para pacientes con receptor de estrógeno positivo (ER+) avanzado. cáncer de mama. [10] Esta fue una aprobación acelerada . [11]
En marzo de 2017, la FDA otorgó la aprobación regular a palbociclib para el cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, en combinación con un inhibidor de la aromatasa. [12]
En febrero de 2015 se inscribió completamente un ensayo de fase III, PALOMA-2, que informó resultados positivos en abril de 2016. [13] Los resultados del ensayo PALOMA-2 (publicado en noviembre de 2016) mostraron una supervivencia libre de progresión significativamente más larga en pacientes que tomaban palbociclib en combinación con letrozol, en comparación con pacientes que recibieron letrozol y placebo. La supervivencia libre de progresión se evaluó mediante la progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente según los criterios RECIST o la muerte durante el estudio. En el momento de la publicación, no había datos suficientes sobre la supervivencia general y se planea realizar un análisis final después de que ocurran un total de 390 muertes por protocolo y de acuerdo con las agencias reguladoras. Es de destacar que se observó que la adición de palbociclib provocó tasas más altas de eventos mielotóxicos en el estudio. [14]
El fármaco fue aprobado para su uso en la Unión Europea en noviembre de 2016 como tratamiento para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para el receptor hormonal (HR), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), ya sea en combinación con un inhibidor de la aromatasa o, por ejemplo, mujeres que han recibido terapia endocrina previa, en combinación con fulvestrant. En mujeres pre o perimenopáusicas, también se debe administrar un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante . [15]
En diciembre de 2017, el NHS aceptó el uso de palbociclib después de pasar por el proceso del Consorcio Escocés de Medicamentos para medicamentos utilizados para tratar el cáncer de mama muy raro y al final de la vida. [dieciséis]
La mayoría de los pacientes que toman palbociclib experimentan neutropenia , una afección en la que el paciente tiene un número anormalmente bajo de neutrófilos . Este efecto secundario afecta el sistema inmunológico y, por lo tanto, es probable que sea responsable del segundo efecto secundario más común: la infección . [17] La leucopenia y la anemia también son frecuentes entre los pacientes que toman palbociclib. [17] Más del 10% de los pacientes también experimentan efectos secundarios como fatiga , náuseas , diarrea , infección respiratoria , dolor de cabeza , trombocitopenia , vómitos y disminución del apetito. [18] [17] La FDA también indica que los pacientes deben estar atentos para controlarse a sí mismos para detectar cualquier signo de embolia pulmonar . La FDA advierte además que las mujeres deben ser conscientes de que el medicamento puede tener un efecto nocivo en el feto y, por lo tanto, no deben tomarlo durante el embarazo. [9]
La aprobación de palbociclib por parte de la FDA y la EMA depende de los resultados de los ensayos clínicos con respecto a la supervivencia libre de progresión (SSP). Sin embargo, aunque los datos han demostrado ser prometedores (un estudio [19] tuvo valores de p muy cercanos al umbral de significación que, con más ensayos clínicos, podría demostrar significación estadística), a partir de 2019 [update]no hay ninguna mejora significativa evidente en el nivel general. supervivencia (SG) al tomar palbociclib. Por ejemplo, en el ensayo PALOMA-2, más del 70% de los pacientes que fueron tratados con palbociclib y letrozol progresaron a los 40 meses. [20] Esto ha impedido la aceptación mundial del fármaco, ya que los análisis económicos no han encontrado que palbociclib sea rentable.
La resistencia de novo a palbociclib implica una variedad de objetivos tanto en sentido ascendente como descendente de la vía de CDK4/6 a Rb. La sobreexpresión del factor de transcripción E2F2 es capaz de promover la resistencia a la inhibición de CDK4/6 más que la simple pérdida de Rb sola (el objetivo directo de CDK4/6). [21] Palbociclib es menos eficaz en pacientes cuyas células de cáncer de mama sobreexpresan ciclina E1 o E2 y Brk (quinasa relacionada con tumores de mama). Brk es una quinasa intracelular que se sobreexpresa en el 60% de los cánceres de mama y cuya amplificación conduce a una mayor fosforilación de Y88 de la proteína p27, además de aumentar la actividad de la ciclina D y CDK4, lo que hace que las células cancerosas sean más resistentes a palbociclib. [21]
Un estudio de 2018 encontró que las mutaciones en una vía que no tiene ninguna relación con el eje CDK4/6-Rb también están implicadas en la resistencia a palbociclib. La pérdida del supresor de tumores FAT1 promovió la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 a través de la vía del hipopótamo , una vía de señalización que se sabe que funciona como supresor de tumores. [22] Anteriormente, se había sugerido que FAT1 era un supresor de tumores y un oncogén, aunque nunca antes se había vinculado explícitamente a la resistencia. El equipo descubrió que las células suprimidas con FAT1 requerían dosis significativamente más altas de inhibidores de CDK4/6 para bloquear la proliferación de células de cáncer de mama in vivo . [22]
Palbociclib está indicado en células de cáncer de mama metastásico HR+, HER2-. Debido a que la inhibición de CDK4/6 actúa directamente después de los objetivos de la terapia endocrina, es posible que se desarrolle resistencia a la terapia cruzada como resultado de la progresión del paciente en la terapia hormonal. Sin embargo, en general, los tumores endocrinorresistentes pueden mantener la sensibilidad a la inhibición de CDK4/6, con un éxito particular observado en pacientes que reciben terapia combinada de palbociclib con terapia endocrina. [20] Por ejemplo, el ensayo PALOMA-3 que estudió el beneficio de palbociclib y fulvestrant versus fulvestrant solo encontró que el régimen de tratamiento combinado mejoró la SSP tanto en pacientes con una mutación de ESR1 como en aquellos con ADNtc de tipo salvaje de ESR1 . Dichos resultados indican que los inhibidores de CDK4/6 son eficaces independientemente del estado de la mutación ESR1 , un marcador que de otro modo revelaría que un paciente es resistente al sistema endocrino. [23]
Ciertas manifestaciones de resistencia a la terapia endocrina pueden sensibilizar aún más el cáncer de mama a los inhibidores de CDK4/6. Por ejemplo, las deficiencias en la reparación de desajustes causadas por la mutación MutL en el cáncer de mama ER+ evaden la inhibición de CDK4 mediada por CHK2, lo que conduce a resistencia endocrina. [20] Sin embargo, se ha demostrado que los inhibidores de CDK4/6 son muy eficaces en células de cáncer de mama ER+ defectuosas con MutL, y MutL tiene potencial como biomarcador para identificar pacientes muy adecuados para el tratamiento con inhibidores de CDK4/6.
Investigadores del Instituto Dana Farber descubrieron que las células de cáncer de mama que desarrollaron resistencia al palbociclib se volvieron a sensibilizar al fármaco después de unas "vacaciones de tratamiento" de siete días. [24] Los científicos vincularon el desarrollo inicial de resistencia a un aumento en la expresión de CDK6 (pero no de CDK4, el otro objetivo de palbociclib), con el mecanismo específico de regulación positiva de CDK6 que se origina a partir de la supresión de la vía del TGF-β a través del miR-432. -5p microARN . Los científicos hicieron este descubrimiento después de notar que, en el laboratorio, se encontró que todas las células de cáncer de mama en la placa adquirían resistencia al mismo tiempo, un fenómeno contrario a los modelos clásicos de adquisición de resistencia en los que una o dos células se vuelven resistentes y luego se expanden a abarcan más parte del tumor a medida que se dividen. Estas células resistentes a palbociclib tampoco contenían una mutación particular, sino que se volvieron resistentes y continuaron propagando esta resistencia a las células vecinas a través de exosomas. Si bien el mecanismo de esta resistencia aún no se ha dilucidado, abre una vía para futuras investigaciones sobre un método completamente nuevo mediante el cual las células cancerosas adquieren resistencia. Por otro lado, esto sugiere que los pacientes que aparentemente progresan con palbociclib podrían beneficiarse de un tratamiento a más largo plazo después de una pausa en el tratamiento en la que sus tumores se "reinician".
Hay una variedad de medios a través de los cuales las células cancerosas se vuelven resistentes a palbociclib, con mecanismos de resistencia que involucran múltiples objetivos y procesos a lo largo de la vía en la que opera palbociclib. Investigaciones anteriores estiman que las células de cáncer de mama muestran adaptación contra palbociclib tan pronto como 72 horas después del tratamiento. [21] Se demostró que la evidencia de esto "estaba mediada por la activación no canónica de los complejos de ciclina D1/CDK2, que a su vez indujo una recuperación de la expresión de ciclina E2 y la [posterior] entrada en la fase S a pesar de la inhibición de CDK4/6" aguas arriba de estos dos objetivos. [21] Además, se estima que aproximadamente el 10% de los pacientes tienen resistencia primaria a los inhibidores de CDK4/6 (resistencia antes de la terapia farmacológica). [25] Por ejemplo, no es probable que los pacientes que muestran evidencia de pérdida funcional de Rb al inicio del estudio se beneficien de la inhibición de CDK4/6, ni tampoco los pacientes que muestran evidencia inicial de una mayor expresión de ciclina E1 o una proporción alta de CCNE1/RB. [25]
El ensayo PALOMA-3 anunció en abril de 2015 que la adición de palbociclib era superior al fulvestrant solo para la supervivencia libre de progresión . [26]
En el ensayo de fase II PALOMA-1 presentado en la reunión anual de abril de 2014 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, se demostró que la adición de palbociclib al letrozol retardaba significativamente la progresión del cáncer avanzado (la mediana de supervivencia libre de progresión aumentó de 10,2 meses a 20,2 meses), pero no se demostró que tuviera un efecto estadísticamente significativo en el aumento de los tiempos de supervivencia general de los pacientes . [27] [28] [29]
Pfizer anunciará el 31 de mayo de 2020 los resultados de un análisis de eficacia e inutilidad planificado previamente. Los resultados indican que, cuando se utiliza en combinación con terapia endocrina posquirúrgica, "es poco probable que muestre una mejora estadísticamente significativa en el criterio de valoración principal de supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS)". [30] El ensayo se realizó en pacientes masculinos y femeninos con cáncer de mama en etapa temprana HR positivo y HER2 negativo.
Según el Instituto Nacional del Cáncer de los NIH, actualmente hay 39 ensayos clínicos activos que prueban palbociclib solo o en combinación con otros medicamentos. Si bien la mayoría de ellos están explorando otros usos de palbociclib para tratar el cáncer de mama, otros ensayos están investigando las posibles aplicaciones de palbociclib en cánceres de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas , metástasis cerebrales recurrentes, carcinoma de células escamosas y sistema nervioso central. tumores y otros tipos de tumores sólidos. [31]
En diciembre de 2017, Pfizer anunció que el ensayo PALOMA-2, un ensayo de fase III en curso que combina palbociclib con letrozol, mostró una reducción del 44 % en el riesgo de progresión de la enfermedad entre los sujetos del ensayo. El ensayo también ha demostrado una mejora media de la supervivencia libre de progresión de más de un año para los pacientes que reciben la terapia combinada (en comparación con letrozol solo). El tiempo medio de seguimiento de los pacientes de PALOMA-2 ahora supera los tres años, lo que los convierte en los datos rastreables más largos para el estudio de fase III de un inhibidor de CDK4/6. [7]
Palbociclib se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2 como tratamiento combinado con SERD orales para el cáncer de mama ER+ / HER2- . Los estudios incluyen palbociclib más rintodestrant de G1 Therapeutic [32] y Zn-c5 de Zentalis. [33]
Palbociclib tiene varios competidores directos actualmente en el mercado o en ensayos clínicos. En septiembre de 2017, abemaciclib , otro inhibidor selectivo de CDK4/6 propiedad y fabricado por Eli Lilly , fue aprobado para el cáncer de mama metastásico avanzado HR positivo y HER2 negativo, tanto en combinación con fulvestrant como en monoterapia . En marzo de 2017, la FDA también aprobó ribociclib , propiedad de Novartis , como terapia combinada con inhibidores de la aromatasa para indicaciones similares a las de palbociclib y ribociclib. En particular, ribociclib parece tener también un efecto inhibidor sobre la actividad de la ciclina D3 /CDK6. [34] G1 Therapeutics [35] también tiene un inhibidor de CDK4/6, trilaciclib , que está pendiente de aprobación de la FDA (fecha de decisión prevista del 15 de febrero de 2021) para su uso en el cáncer de pulmón de células pequeñas. [36]
Ibrance "se puede solicitar a través de farmacias especializadas selectas" y "se vende por $9,850 por 30 días o $118,200 por un suministro para un año antes de los descuentos". [37] Según una declaración de Pfizer , con sede en Nueva York , el precio "no es el costo que pagan la mayoría de los pacientes o pagadores", ya que la mayoría de las recetas se dispensan a través de planes de salud, que negocian descuentos para medicamentos u obtienen concesiones de precios exigidas por el gobierno. [37] En los Estados Unidos, las farmacias especializadas surten recetas de medicamentos que suelen ser de alto costo. [38] [39]
En febrero de 2017, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido publicó una declaración en la que afirmaba que el coste de Ibrance (aproximadamente 3.700 dólares estadounidenses/28 días) no hacía que los beneficios de salud adicionales valieran la pena. [40] Se afirmó que con los efectos secundarios causados por Ibrance, no era un medicamento rentable para que NICE lo respaldara. [41] En ese momento, el tratamiento de un año con palbociclib y un medicamento como fulvestrant tenía un precio de 106.105 dólares estadounidenses (79.650 libras esterlinas). [41] En noviembre de 2017, NICE anunció que, después de la negociación con Pfizer, se descontaría el precio y se recomendaría el uso del medicamento. [42]
