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Wortmanina

Wortmannin , un metabolito esteroide del hongo Penicillium funiculosum , Talaromyces wortmannii , es un inhibidor covalente no específico de las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K). Tiene una concentración inhibitoria in vitro ( CI 50 ) de alrededor de 5 nM, lo que lo convierte en un inhibidor más potente que LY294002 , otro inhibidor de PI3K de uso común . Muestra una potencia similar in vitro para los miembros de PI3K de clase I , II y III, aunque también puede inhibir otras enzimas relacionadas con PI3K como mTOR , DNA-PKcs , algunas fosfatidilinositol 4-quinasas , quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) y proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) en altas concentraciones [1] [2] También se ha informado que la wortmanina inhibe a los miembros de la familia de quinasas tipo polo con IC50 en el mismo rango que para PI3K. [3] La vida media de la wortmanina en cultivo de tejidos es de aproximadamente 10 minutos debido a la presencia del carbono C20 altamente reactivo que también es responsable de su capacidad para inactivar covalentemente PI3K. La wortmanina es un reactivo de biología celular de uso común que se ha utilizado anteriormente en la investigación para inhibir la reparación del ADN , la endocitosis mediada por receptores y la proliferación celular. [4] [5]

Fosfoinosítido-3-quinasa

La fosfoinosítido-3-quinasa (PI3K) activa una importante vía de señalización de supervivencia celular, y se observa una activación constitutiva en el cáncer de ovario, de cabeza y cuello, de las vías urinarias, de cuello uterino y de pulmón de células pequeñas. La señalización de PI3K se atenúa por la actividad fosfatasa del supresor tumoral PTEN, que está ausente en varios cánceres humanos. La inhibición de PI3K presenta la oportunidad de inhibir una importante vía de señalización de supervivencia de células cancerosas y de superar la acción de un importante supresor tumoral eliminado, lo que proporciona actividad antitumoral y aumenta la sensibilidad tumoral a una amplia variedad de fármacos.

La wortmanina es un inhibidor de PI3K ; como tal, tiene una influencia perjudicial sobre la memoria y perjudica las capacidades de aprendizaje espacial. [6] [7] [8]

Derivados

Se han realizado investigaciones en química medicinal para identificar derivados de wortmanina que sean más estables, sin perder su efecto terapéutico. [9]

Sonolisib

Estructura química del sonolisib

Uno de ellos, el sonolisib (PX-866), ha demostrado ser un inhibidor irreversible de la PI-3 quinasa con eficacia cuando se administra por vía oral. Oncothyreon incluyó el sonolisib en un ensayo clínico de fase 1. [10] [11] [12] El plan de desarrollo clínico del sonolisib incluye tanto terapia independiente como terapia combinada en los principales cánceres humanos. [13] En 2010, el sonolisib estaba iniciando 4 ensayos de fase II para tumores sólidos . [14] La empresa proporcionó una actualización sobre sus ensayos de fase 2 en junio de 2012. [15] Los resultados de la fase 1 (con docetaxel) se publicaron en agosto de 2013. [16] En julio de 2014, los resultados publicados de un ensayo de fase 2 (para CPNM) concluyeron: "La adición de PX-866 al docetaxel no mejoró la SSP, la tasa de respuesta ni la SG en pacientes con CPNM avanzado y refractario sin preselección molecular". [17] En septiembre de 2015, un ensayo de fase 2 para glioblastoma recurrente informó que no se había alcanzado su objetivo principal. [18]

Referencias

  1. ^ Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, et al. (2001). "Síntesis y función de los lípidos de inositol 3-fosforilados". Revisión anual de bioquímica . 70 : 535–602. doi :10.1146/annurev.biochem.70.1.535. PMID  11395417.
  2. ^ Ferby I, Waga I, Kume K, Sakanaka C, Shimizu T (1996). "La activación de MAPK inducida por PAF es inhibida por wortmanina en neutrófilos y macrófagos". Factor activador de plaquetas y mediadores lipídicos relacionados 2 . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 416. págs. 321–6. doi :10.1007/978-1-4899-0179-8_51. ISBN 978-1-4899-0181-1. Número de identificación personal  9131167.
  3. ^ Liu Y, Jiang N, Wu J, Dai W, Rosenblum JS (enero de 2007). "Quinasas tipo polo inhibidas por wortmanina. Sitio de marcaje y efectos posteriores". The Journal of Biological Chemistry . 282 (4): 2505–11. doi : 10.1074/jbc.M609603200 . PMID  17135248.
  4. ^ Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS (enero de 2005). "Wortmannin, a broad used phosphoinositide 3-kinase inhibitor, also potently inhibitors polo-like kinase mamiferian". Química y biología . 12 (1): 99–107. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.11.009 . PMID  15664519.
  5. ^ Kim SH, Jang YW, Hwang P, Kim HJ, Han GY, Kim CW (enero de 2012). "El efecto renoprotector de un inhibidor de la fosfoinosítido 3-quinasa, la wortmanina, en ratas con enfermedad renal proteinúrica inducida por estreptozotocina". Medicina experimental y molecular . 44 (1): 45–51. doi :10.3858/emm.2012.44.1.004. PMC 3277897. PMID 22056625  . 
  6. ^ Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A, et al. (febrero de 2003). "Fosfatidilinositol 3-quinasa: una molécula que media la formación de la memoria espacial dependiente del BDNF". Psiquiatría molecular . 8 (2): 217–24. doi :10.1038/sj.mp.4001215. PMID  12610654. S2CID  21168835.
  7. ^ Jiang X, Tian Q, Wang Y, Zhou XW, Xie JZ, Wang JZ, et al. (septiembre de 2011). "La acetil-L-carnitina mejora los déficits de memoria espacial inducidos por la inhibición de la fosfoinositol-3 quinasa y la proteína quinasa C". Journal of Neurochemistry . 118 (5): 864–78. doi :10.1111/j.1471-4159.2011.07355.x. PMID  21689104. S2CID  45573586.
  8. ^ Kumar M, Bansal N (octubre de 2018). "El clorhidrato de fasudil mejora los déficits de memoria en un modelo de rata de enfermedad de Alzheimer inducida por estreptozotocina: participación de la PI3-quinasa, eNOS y NFκB". Behavioural Brain Research . 351 : 4–16. doi :10.1016/j.bbr.2018.05.024. PMID  29807069. S2CID  44121036.
  9. ^ Ihle NT, Williams R, Chow S, Chew W, Berggren MI, Paine-Murrieta G, et al. (julio de 2004). "Farmacología molecular y actividad antitumoral de PX-866, un nuevo inhibidor de la señalización de la fosfoinosítido-3-quinasa". Molecular Cancer Therapeutics . 3 (7): 763–72. doi : 10.1158/1535-7163.763.3.7 . PMID  15252137.
  10. ^ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, et al. (septiembre de 2007). "El inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa, PX-866, es un potente inhibidor de la motilidad y el crecimiento de las células cancerosas en cultivos tridimensionales". Molecular Cancer Therapeutics . 6 (9): 2505–14. doi :10.1158/1535-7163.MCT-06-0698. PMID  17766839. S2CID  36657063.
  11. ^ PX-866 Junio ​​2010 [ enlace muerto permanente ]
  12. ^ Número de ensayo clínico NCT00726583 para el "Ensayo de fase I de PX-866 oral" en ClinicalTrials.gov
  13. ^ Oncothyreon inicia la fase 1 de los ensayos del compuesto contra el cáncer PX-866. 17/06/2008 lifesciencesworld news
  14. ^ "ONTY inicia un programa de ensayos de cuatro fases II con su inhibidor oral de PI3K". 4 de noviembre de 2010.[ enlace muerto permanente ]
  15. ^ "Oncothyreon anuncia la presentación de datos clínicos de PX-866 en la reunión anual de la Asociación Estadounidense de Oncología Clínica. Junio ​​de 2012". Archivado desde el original el 24 de marzo de 2016. Consultado el 17 de marzo de 2016 .
  16. ^ Un estudio multicéntrico de fase 1 de PX-866 en combinación con docetaxel en pacientes con tumores sólidos avanzados
  17. ^ Levy B, Spira A, Becker D, Evans T, Schnadig I, Camidge DR, et al. (julio de 2014). "Un ensayo aleatorizado de fase 2 de docetaxel con o sin PX-866, un inhibidor oral irreversible de la fosfatidilinositol 3-quinasa, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante o metastásico". Journal of Thoracic Oncology . 9 (7): 1031–1035. doi : 10.1097/JTO.0000000000000183 . PMID  24926548.
  18. ^ Pitz MW, Eisenhauer EA, MacNeil MV, Thiessen B, Easaw JC, Macdonald DR, et al. (septiembre de 2015). "Estudio de fase II de PX-866 en glioblastoma recurrente". Neuro-Oncology . 17 (9): 1270–4. doi :10.1093/neuonc/nou365. PMC 4588751 . PMID  25605819. 

Enlaces externos

Medios relacionados con Wortmannin en Wikimedia Commons