El linfoma folicular ( FL ) es un cáncer que involucra ciertos tipos de glóbulos blancos conocidos como linfocitos . El cáncer se origina a partir de la división descontrolada de tipos específicos de células B conocidas como centrocitos y centroblastos . Estas células normalmente ocupan los folículos (remolinos nodulares de varios tipos de linfocitos) en los centros germinales de los tejidos linfoides como los ganglios linfáticos . Las células cancerosas en FL típicamente forman estructuras foliculares o similares a folículos (ver figura adyacente) en los tejidos que invaden. Estas estructuras suelen ser la característica histológica dominante de este cáncer. [1]
Existen varios términos sinónimos y obsoletos para FL, como linfoma CB/CC (linfoma centroblástico y centrocítico), linfoma nodular, [2] enfermedad de Brill-Symmers y la designación del subtipo, linfoma folicular de células grandes. [3] En los EE. UU. y Europa, esta enfermedad es la segunda forma más común de linfomas no Hodgkin , superada sólo por el linfoma difuso de células B grandes . [4] El FL representa entre el 10% y el 20% de los linfomas no Hodgkin, y cada año se diagnostican aproximadamente 15 000 nuevos casos en los EE. UU. y Europa. [5] Estudios recientes indican que la FL tiene una prevalencia similar en Japón. [6]
El FL es una entidad clínica amplia y extremadamente compleja con una amplia gama de manifestaciones [7] que aún no han sido completamente sistematizadas. [8] Comúnmente está precedido por un trastorno precanceroso benigno en el que se acumulan centrocitos y/o centroblastos anormales en el tejido linfoide. Luego pueden circular en la sangre y causar una afección asintomática denominada neoplasia linfoide in situ de tipo linfoma folicular (es decir, ISFL). Un pequeño porcentaje de estos casos avanza a FL. [9] Sin embargo, lo más común es que el FL se presente como una inflamación de los ganglios linfáticos en el cuello, las axilas y/o la ingle. Con menos frecuencia, se presenta como un cáncer del tracto gastrointestinal , un cáncer en niños que afecta los tejidos linfoides del área de la cabeza y el cuello (por ejemplo, amígdalas ), [10] o una o más masas en tejidos no linfoides como los testículos . [11]
La FL suele tener un curso lento que persiste esencialmente sin cambios durante años. [7] Sin embargo, cada año, entre el 2% y el 3% [12] de los casos de FL progresan a una forma altamente agresiva a menudo denominada FL en estadio 3B, a un linfoma agresivo difuso de células B grandes o a otro tipo de cáncer de células B agresivo. Estos linfomas foliculares transformados (t-FL) son esencialmente incurables. [5] Sin embargo, los avances recientes en el tratamiento de t-FL (por ejemplo, la adición a la quimioterapia estándar de agentes como rituximab ) han mejorado los tiempos de supervivencia general. Estos regímenes más nuevos también pueden retrasar la transformación de FL en t-FL. [5] Avances adicionales en la comprensión de la FL pueden conducir a mayores mejoras en el tratamiento de la enfermedad. [12] [13]
Las progresiones en serie de FL in situ a FL y de FL a t-FL parecen implicar la acumulación de un número creciente de alteraciones genómicas (es decir, anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas ) en las células B formativas precursoras de estos trastornos. Al menos algunas de estas alteraciones parecen causar la sobreexpresión o subexpresión de los productos de genes que regulan la susceptibilidad de estas células a desarrollar más alteraciones genómicas , a sobrevivir, a proliferar y/o a extenderse a otros tejidos. En consecuencia, múltiples clones de células B que exhiben alteraciones genómicas crecientes y comportamientos malignos pueblan el trastorno. Ninguna alteración genómica parece responsable del desarrollo de cada uno del espectro de trastornos del FL. Más bien, las interacciones entre múltiples alteraciones genómicas parecen subyacer a esta progresión en serie. [5] [12]
El linfoma folicular in situ es una acumulación de células B monoclonales (es decir, células descendientes de una sola célula ancestral) en los centros germinales del tejido linfoide. Estas células comúnmente presentan una anomalía genómica patológica, es decir, una translocación entre la posición 32 en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 14 y la posición 21 en el brazo q del cromosoma 18. Esta translocación yuxtapone el gen del linfoma de células B 2 ( BCL2 ) en el cromosoma 18 en la posición q21.33 cerca del locus de la cadena pesada de inmunoglobulina ( IGH@ ) en el cromosoma 14 en la posición q32. En consecuencia, BCL2 sobreexpresa su producto, el regulador de apoptosis BCL2 (es decir, Bcl2). Bcl2 funciona para inhibir la muerte celular programada , prolongando así la supervivencia celular. [14] Se cree que la sobreexpresión de Bcl2 en las células B de ISFL es un factor crítico en su acumulación patológica y posterior progresión maligna. [9] Se encuentran pequeñas cantidades (por ejemplo, 1 en 100.000) de células sanguíneas nucleadas circulantes que llevan esta translocación t(14:18)q32:q21) en el 50-67% de los individuos por lo demás sanos. La prevalencia de este hallazgo aumenta con la edad y los años de tabaquismo. Dado que la mayoría de los individuos con esta translocación en sus células sanguíneas no desarrollan ISFL, la translocación t(14:18)(q32:q21), si bien prolonga la supervivencia celular, debe ser solo un paso en el desarrollo de ISFN. Se propone que esta translocación ocurra durante el desarrollo temprano de las células B inmaduras de la médula ósea (es decir, células pre-B/pro-células B), después de lo cual estas células circulan libremente y, en casos raros, se acumulan y maduran hasta convertirse en centrocitos y/o centroblastos. en los centros germinales de los folículos linfoides para formar ISFL. El mecanismo que favorece esta localización y una mayor acumulación no está claro. [15]
Las personas con ISFL progresan a FL a una tasa de 2 a 3%/año durante al menos los primeros 10 años después del diagnóstico. [12] Esta progresión probablemente implica la adquisición de aberraciones genómicas además de la translocación t(14:18)q32:q21) en las células B ISFL. Las mutaciones sospechosas incluyen aquellas en los siguientes genes: 1) EZH2 (codifica la proteína de la familia del complejo represivo 2 Polycomb que participa en el mantenimiento del estado represivo transcripcional de varios genes [16] y se encuentra en hasta el 27% de los casos de FL); [9] 2) CREBBP (codifica la proteína de unión a CREB que contribuye a la activación de varios genes [17] ); 3) TNFSF14 (codifica el miembro 14 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral que puede funcionar como un factor coestimulador para la activación de las células linfoides [1] [18] ); y 4) KMT2D (codifica histona-lisina N-metiltransferasa 2D, una histona metiltransferasa que regula la expresión de varios genes [19] ). [20] ISFL también puede adquirir numerosas variaciones en el número de copias (es decir, duplicaciones y eliminaciones de una porción de un cromosoma junto con cualquiera de los genes contenidos en él) que pueden contribuir a la FL. En todos los casos, el número de anomalías genéticas adquiridas en las células B de ISFL es mucho menor que en FL. [9]
Las alteraciones genómicas encontradas en FL incluyen 1) la translocación t(14:18)(q32:q21.3) (85-90% de los casos); 2) Deleciones de 1p36 (es decir, deleciones en el brazo q del cromosoma 1 en la posición 36, [60–70% de los casos]) que conducen a la pérdida de TNFAIP3 (codifica el factor de necrosis tumoral, la proteína 3 inducida por alfa que inhibe la activación de NF -κB , bloquea la muerte celular debido a la apoptosis y regula las respuestas inmunes basadas en linfocitos a través de su actividad ubiquitina ligasa [21] ); 3) mutaciones en PRDM1 (codifica la proteína de dedos de zinc del dominio PR que promueve la maduración y proliferación de células B); [22] y 4) las mismas mutaciones observadas en ISFL, incluidas KMT2D (85–90 % de los casos), CREEBP (40–65 % de los casos), BCL2 (40–65 % de los casos) y EZH2 (20–30 % de los casos), así como otras mutaciones como las del gen modificador de histonas HIST1H1E (20-30% de los casos), el gen RRAGC (~17% de los casos), que regula el crecimiento, la supervivencia, la muerte y la proliferación celular, [ 23] y, en ≤15% de los casos, varios otros genes, incluidos MEF2B , STAT6 , EP300 , ARID1A , SLC22A2 , CARD11 , FOXO1 , GNA12 , B2M (es decir, el gen de la microglobulina beta-2 ) y SGK1 . Excepto por la translocación t(14:18)(q32:q21.3) y las mutaciones EZH2 que conducen a ganancias en la expresión y función, respectivamente, de sus productos, las alteraciones genéticas generalmente conducen a una pérdida en la producción o función de los productos genéticos citados. Sin embargo, no están claras las funciones exactas, si las hay, de estas anomalías genómicas en la promoción de la progresión de ISFL a FL. [24]
La transformación de FL a un estado más agresivo u otro tipo de linfoma agresivo se asocia con: 1) principalmente mutaciones activadoras de genes en CREEBP, KMT2D, STAT6, CARD11 (que codifican una guanilato quinasa que interactúa con BCL10 y activa NF-κB para regular supervivencia celular); 2) cambios en la expresión de diversos genes; 3) la sobreproducción de diversas citocinas activadoras de células [25] y CD79B (que codifica el componente proteico Ig-beta del receptor de células B [26] ); 4) mutaciones que inactivan genes en TNFAIP3, CD58 (que codifica la molécula de adhesión celular , antígeno 3 asociado a la función de los linfocitos, que participa en la activación de las células T [27] ), CDKN2A (que codifica las proteínas supresoras de tumores p16INK4a y p14arf [28] ) o CDKN2B (que codifica el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2B, supresor tumoral múltiple 2 [29] ) (la inactivación de cualquiera de los genes CDKN2 provoca inestabilidad del genoma , es decir, aumento de la frecuencia de otras mutaciones genéticas), y TNFRSF4 (que codifica un tipo de receptor del factor de necrosis tumoral [30] ); y 5) mutaciones activadoras o inactivadoras de genes u otras causas de la subexpresión o sobreexpresión de c-MYC ((que codifica el factor de transcripción del protooncogén c-Myc que regula la expresión de diversos genes, muchos de los cuales promover la proliferación celular [31] [ 24]
Las células inmunes y estromales no neoplásicas , así como la matriz extracelular de los tejidos, pueden permitir que las células foliculares neoplásicas sobrevivan, proliferen y eviten la vigilancia del sistema inmunológico . Por ejemplo, los estudios de laboratorio muestran que: 1) las células dendríticas foliculares , las células reticulares fibroblásticas y las células T auxiliares proporcionan señales de crecimiento y supervivencia a las células B foliculares neoplásicas; 2) las células B foliculares neoplásicas reclutan células T reguladoras que actúan para suprimir las respuestas inmunes a ellas; 3) las células T citotóxicas que normalmente matan a las células neoplásicas se vuelven disfuncionales en presencia de células foliculares neoplásicas que están incrustadas en este entorno multicelular; y 4) las células estromales de la médula ósea apoyan directamente el crecimiento de células foliculares neoplásicas. [24] Se ha demostrado que los niveles reducidos de infiltración inmune están fuertemente asociados con la progresión temprana de la enfermedad. [32]
La FL suele estar precedida por ISFL, pero rara vez progresa a ISFL, un trastorno asintomático que generalmente se descubre en tejidos de los que se realizan biopsias por otros motivos. El linfoma FL se puede diagnosticar en los casos poco comunes en los que se descubre que las personas con ISFL tienen FL en los exámenes de seguimiento. [9] De manera similar, las personas con >1 en 10 000 linfocitos circulantes que contienen la translocación t(14:18)q32:q21) tienen un riesgo mayor, aunque aún pequeño, de desarrollar FL y de ser diagnosticados con FL en los exámenes de seguimiento. [10]
FL comúnmente se presenta como un agrandamiento asintomático de los ganglios linfáticos en el cuello, axila, ingle, [13] canal femoral , [33] u otros sitios en individuos (edad promedio 65) sin antecedentes conocidos de ISFL o números anormales de t circulantes. (14:18) Linfocitos que contienen q32:q21. [13] Estas ampliaciones pueden haber estado presentes durante meses o años y durante este tiempo aumentaron y disminuyeron de tamaño. [8] Con menos frecuencia, el FL se presenta como masas extraganglionares en la piel, la glándula tiroides, la glándula salival, la mama y los testículos. [11] bazo , hígado, [33] y/o pulmón. [4] Independientemente del tipo de presentación, el FL generalmente (~80% de los casos [8] ) se encuentra en una etapa avanzada en el momento del diagnóstico, como lo indica la afectación de la médula ósea (50% [13] a 70% [8] de los casos ). casos), múltiples ganglios linfáticos en diferentes partes del cuerpo, [9] y/u otros tejidos. [11] Una minoría (<33%) [8] de los pacientes con FL presentan síntomas B , es decir, fiebres recurrentes inexplicables , sudores nocturnos recurrentes y/o pérdida de peso ≥10% en los últimos 6 meses. [5] Generalmente, la enfermedad tiene un curso indolente y prolongado con una esperanza de vida media de 15 a 20 años: un gran porcentaje de pacientes muere por otras causas además de su enfermedad FL. [5] Sin embargo, cada año, incluidos los primeros años después del diagnóstico, alrededor del 2 al 3% de los casos de FL se transforman en t-FL; [12] La supervivencia media ha sido de ~4,5 años después del inicio de esta transformación. [5]
Existen subtipos menos comunes de FL que difieren no solo en su presentación sino también en su histopatología , anomalías genéticas y evolución. Estos subtipos, que ahora (es decir, FL del tracto gastrointestinal primario) o pueden considerarse en el futuro (FL de tipo pediátrico) enfermedades distintivas, son:
Inicialmente, el linfoma folicular de tipo duodenal (DFL) se consideró un tipo de linfoma folicular primario del tracto gastrointestinal (tracto GI) , es decir, un linfoma folicular en el que las lesiones del tracto gastrointestinal eran partes prominentes de la enfermedad. [34] Sin embargo, un subconjunto de casos de PGTFL tenía lesiones que se localizaban en el duodeno y otras partes del intestino delgado, generalmente sin afectar otras partes del tracto gastrointestinal o tejidos fuera del tracto gastrointestinal. Esto contrasta con los otros casos de PGTFL que eran enfermedades sistémicas que involucraban una amplia gama de tejidos del tracto gastrointestinal y no gastrointestinal. En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud (2017) eliminó la enfermedad localizada de la categoría de linfoma folicular primario del tracto gastrointestinal, la reclasificó como una entidad patológica distinta y la denominó linfoma folicular de tipo duodenal. [6] La DFL suele ser una enfermedad asintomática que se diagnostica mediante un examen endoscópico del tracto gastrointestinal realizado por otros motivos. Con menor frecuencia se presenta con síntomas abdominales vagos. [35] [36] En una revisión de estudios anteriores, las lesiones en el 85 % de los linfomas foliculares duodenales primarios se ubicaron no solo en el duodeno sino también en otros sitios del intestino (es decir, yeyuno y/o íleon ), [11] con casos raros que presentan lesiones en el recto [37] o el ciego [38] La PDF es una enfermedad indolente que puede remitir y recaer espontáneamente, pero rara vez progresa a una forma más agresiva. Una estrategia de observar y esperar ha sido un método generalmente recomendado para el tratamiento inicial de la enfermedad. [39]
PGTFL es un linfoma folicular (que, según se define actualmente, excluye los casos de linfoma folicular de tipo duodenal) que tiene un componente destacado de afectación del tracto gastrointestinal. La enfermedad puede presentarse con signos y síntomas típicos del tipo común de linfoma folicular. Por ejemplo, agrandamiento de los ganglios linfáticos en el cuello, axila, ingle, [13] canal femoral y/u otras áreas, [33] y/o signos y síntomas de enfermedad del tracto gastrointestinal [34] debido a lesiones en el estómago, Se puede observar intestino delgado, intestino grueso [11] o recto. [37] Estos signos y síntomas pueden incluir dolor abdominal, obstrucción intestinal , [11] náuseas y vómitos persistentes, hematoquezia (es decir, paso de sangre fresca generalmente en las heces a través del recto) o melena (es decir, paso de heces alquitranadas que contienen sangre que tiene sido digerido en el estómago o en la parte superior del intestino). [40] El PGTFL generalmente se trata como casos de linfoma folicular común: dependiendo de la gravedad de la enfermedad y sus síntomas, los pacientes son tratados con conducta expectante , cirugía, quimioterapia, radiación, inmunoterapia más radioterapia , o combinaciones de estas modalidades. [40]
El linfoma folicular predominantemente difuso con deleción 1p36 es un subtipo raro de FL [7] en el que los ganglios linfáticos afectados muestran infiltraciones de centrocitos y centoblastos que generalmente no forman los patrones nodulares y arremolinados característicos de la mayoría de los tipos de FL. [1] Además, estas células carecen de la translocación t(14:18)(q32:q21.3) que se encuentra comúnmente en otros tipos de FL pero, similar a muchos casos de FL, tienen una deleción en la parte terminal del corto (es decir, "p") brazo del cromosoma 1 que codifica el gen TNFRSF14 (ver sección de fisiopatología). [13] El linfoma folicular predominantemente difuso con deleción 1p36 generalmente se presenta con agrandamientos voluminosos de los ganglios linfáticos inguinales (es decir, la ingle) , pero puede presentarse con agrandamientos de los ganglios linfáticos axilares (es decir, axilas) o cervicales (es decir, cuello) . En casos raros, puede haber afectación de la médula ósea . A pesar de la evidencia de una enfermedad voluminosa y diseminada, el linfoma folicular predominantemente difuso con deleción 1p36 parece ser un trastorno indolente que puede requerir observación a largo plazo en lugar de tratamiento excesivo. [7]
Inicialmente se informó que el linfoma folicular de tipo pediátrico (PTFL) se presentaba en niños de 1 a 17 años de edad (mediana de edad ~13 a 14), pero más recientemente se informó que se presentaba en adultos. [41] El trastorno fue definido recientemente por la Organización Mundial de la Salud (2016) como una entidad distinta que ocurre principalmente en hombres [7] e involucra ganglios linfáticos inflamados en la cabeza (incluidas las amígdalas y adenoides ), el cuello, [41] o, raramente, áreas axilares o inguinales, o tejidos no linfoides. [42] Actualmente, sin embargo, se considera que los pacientes que habían presentado o presentan afectación de áreas o tejidos fuera de la cabeza, el cuello, la axila o la ingle son mucho más propensos a tener una enfermedad nueva y provisionalmente definida, la B-grande. Linfoma celular con reordenamiento IRF4 . [41]
Las lesiones en PTFL consisten en infiltrados que contienen centrocitos y centroblastos de rápida proliferación que carecen de la translocación t(14:18)(q32:q21.3) pero que, sin embargo, a menudo sobreexpresan el gen BCL2 . [7] Estas células pueden mostrar una pérdida de heterocigosidad en 1p36 (20-50 % de los casos) que resulta en una disminución de la expresión del gen TNFRSF14 (consulte la sección Fisiopatología), así como mutaciones en el IRF8 (10-50 % de los casos). , que contribuye al desarrollo y función de las células B, [43] [44] y el gen MAP2K1 (10-40% de los casos), que regula la activación de la vía de señalización de las células ERK. [45] Se ha informado que más de dos docenas de otros genes están mutados en casos raros de PTFL, pero en general las anomalías genéticas encontradas en este trastorno son menores y menos complejas que las de otros tipos de FL. [42] El PTFL tiene un curso indolente, recurrente y remitente con una tasa de supervivencia a 5 años de >95%. [42] Los pacientes diagnosticados con PTFL han sido tratados con quimioterapia, cirugía y combinaciones de estos tratamientos. En general, a estos pacientes les fue bien (100% de supervivencia con <5% de los casos con recaída independientemente de la modalidad de tratamiento). Más recientemente, 36 pacientes han sido tratados únicamente con resección quirúrgica seguida de observación; Todos estos pacientes sobrevivieron y sólo uno tuvo una recaída. Por lo tanto, el PTFL parece ser un tipo de FL muy indolente en el que múltiples estudios han informado tasas de supervivencia general y libre de progresión del 100% y >90%, respectivamente, durante >2 años y una probabilidad estimada de supervivencia libre de eventos a 5 años. tasa de supervivencia de ~96%. Los regímenes terapéuticos versus las observaciones de seguimiento que mejor tratan este trastorno en niños, adolescentes y adultos (los adultos pueden requerir tratamientos diferentes a los de los niños y adolescentes) requieren más estudios. [41]
El linfoma folicular primario de testículo (PFLT), también denominado linfoma folicular testicular , fue clasificado como una forma distinta de FL por la Organización Mundial de la Salud en 2016. [33] Es una enfermedad extremadamente rara que se ha reconocido que ocurre principalmente en niños. y adolescentes [46] pero también se ha informado en 5 adultos. [47] El PFLT se diferencia de los casos de linfoma folicular típico que afectan los testículos en que ocurre con mayor frecuencia en niños y adolescentes; involucra células B malignas que tienen la translocación t(14:18)q32:q21); y presenta una enfermedad que se limita estrictamente a los testículos. Si bien es similar al linfoma folicular de tipo pediátrico en que no afecta a las células que llevan la translocación t(14:18)q32:q21), el PFLT se diferencia de la enfermedad anterior en que se limita a los testículos e involucra células malignas que no expresan Bcl2. . [48] El PFTL es una enfermedad extremadamente indolente que se manifiesta por lesiones que exhiben una histología típica de FL o, más comúnmente, una histología mixta de FL y linfoma difuso de células grandes. Suele implicar una lesión de 2 a 4 centímetros en un solo testículo. Los pacientes han sido tratados con extirpación de los testículos afectados seguido de varios regímenes estándar de quimioterapia contra el linfoma para lograr resultados excelentes, es decir, remisiones completas al 100% sin recurrencia de la enfermedad en 15 pacientes niños y adolescentes observados durante 4 a 96 meses. No se ha informado de ningún caso de linfoma folicular primario de testículo que progrese a t-FL. La cirugía seguida de una quimioterapia menos intensa o incluso ninguna quimioterapia puede resultar el tratamiento óptimo para esta enfermedad. [46]
El FL progresa a una tasa de 2 a 3% por año durante al menos los primeros 10 años después del diagnóstico a una forma más agresiva, principalmente linfoma difuso de células B grandes (~93% de los casos) o linfoma tipo Burkitt (~7% de los casos). de casos) o en casos raros exhiben una histología que se asemeja a la leucemia linfoblástica de células B precursoras , linfoma plasmablástico , el subtipo de linfoma de células B de alto grado , linfoma de Hodgkin de células B, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas , [ 5] o sarcoma histiocítico . [1] El t-FL casi siempre se diagnostica en pacientes a los que se les realiza un seguimiento por FL. Estos pacientes con FL presentan: rápido crecimiento de los ganglios linfáticos; formación de lesiones extraganglionares en sitios extraganglionares como el sistema nervioso central , el hígado o los huesos; la aparición de síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso); desarrollo de hipercalcemia (es decir, niveles séricos elevados de calcio); y/o aumentos repentinos de los niveles séricos de la enzima lactato deshidrogenasa . [5] Una minoría de pacientes con t-FL se presentan sin antecedentes de FL. Estos pacientes generalmente presentan una enfermedad avanzada y voluminosa que puede ir acompañada de lesiones extraganglionares y síntomas B. [1] Por lo general, todas las formas de t-FL son enfermedades agresivas y rápidamente progresivas con tiempos de supervivencia promedio generales en pacientes tratados de ~4,5 años. [1] [5] La transformación de FL en DLBCL está asociada en más del 70% de los casos con la ganancia de actividad MYC por mecanismos genéticos o no genéticos. [49]
El diagnóstico de FL depende del examen de los tejidos afectados en busca de anomalías histológicas , inmunológicas y cromosómicas que sean indicativas de la enfermedad. El FL generalmente involucra ganglios linfáticos agrandados poblados por folículos anormales (ver imagen adyacente) que, cuando se examinan histológicamente, contienen una mezcla de centrocitos o centroblastos rodeados por células no malignas, en su mayoría células T. Los centrocitos, que normalmente superan en número a los centroblastos, son linfocitos de células B de tamaño pequeño a mediano que característicamente exhiben núcleos escindidos ; los centropblastos son linfocitos de células B más grandes sin núcleos escindidos. [11] Los casos raros de FL pueden mostrar lesiones que contienen infiltraciones de tejido dominadas por células B con características de células precursoras (es decir, "blásticas") , monocitos o células malignas del manto, como las que se encuentran en el linfoma de células del manto . [1] Los análisis inmunoquímicos revelan que estas células generalmente expresan marcadores de superficie de células B, incluidas las proteínas de superficie celular CD10 (60 % de los casos), CD20 , CD19 , CD22 y CD79 , pero no CD5 , CD11c o CD23 ; [4] los análisis genómicos revelan que estas células contienen translocación t(14:18)(q32:q21.3) (85–90% de los casos), deleciones 1p36 (60–70% de los casos) y, con mucha menos frecuencia, otras anomalías genómicas enumeradas en las secciones anteriores sobre Fisiopatología y Presentación y curso. Ninguno de estos marcadores proteicos o anomalías genómicas son diagnósticos de FL; por ejemplo, la translocación t(14:18)(q32:q21.3) se encuentra en el 30% de los linfomas difusos de células B grandes y en un pequeño número de linfomas linfáticos benignos reactivos. nodos. Más bien, el diagnóstico se realiza mediante una combinación de anomalías histológicas, inmunológicas y genómicas. [4] Según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el linfoma folicular se puede clasificar morfológicamente por la cantidad relativa de centroblastos . Sin embargo, dicha clasificación es opcional, debido a la escasa reproducibilidad y a la poca diferencia en el pronóstico y el tratamiento, excepto que un linfoma con casi solo centroblastos puede diagnosticarse como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [50] La clasificación opcional del linfoma folicular es la siguiente: [51]
Los grados 1 y 2 se consideran FL de bajo grado; El grado 3A también suele considerarse FL de bajo grado, aunque algunos estudios lo han considerado como FL de alto grado; y el Grado 3B se considera un FL muy agresivo en la categoría t-FL. [8]
Además de la enfermedad de grado 3B, los exámenes histológicos pueden revelar otras evidencias de t-FL, como hallazgos histológicos compatibles con FL y linfoma difuso de células grandes en el mismo tejido (denominados linfomas compuestos ) o en tejidos separados (denominados ( discordantes ). linfomas ) o hallazgos histológicos similares a los encontrados en el linfoma de Burkitt, la leucemia linfoblástica de células B precursoras, el linfoma plasmablástico, el subtipo de alto grado de linfoma de células B, el linfoma de Hodgkin de tipo de células B, la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas , [5] o sarcoma histiocítico [1] Otros hallazgos que indican la presencia de esta transformación incluyen un rápido crecimiento en el tamaño de los ganglios linfáticos, síntomas B nuevos o adquiridos recientemente , desarrollo reciente de lesiones FL en tejido no ganglionar, aumentos rápidos del suero. niveles de lactato deshidrogenasa y presencia de niveles elevados de calcio sérico [12] .
El FL puede confundirse con el linfoma de células B de la zona marginal , el linfoma de células del manto y la variante del linfoma linfocítico pequeño de la leucemia linfocítica crónica . Las células malignas en el linfoma de células B de la zona marginal pueden formar estructuras foliculares, pero comúnmente proliferan en la zona marginal en lugar del centro germinal de los tejidos linfoides. Estas células malignas suelen mostrar características de monocitos o células plasmáticas . Los linfomas de células del manto muestran linfocitos, monocitos y centros germinales atrofiados, monótonos y de tamaño mediano; a diferencia del FL, los linfocitos malignos en esta enfermedad son positivos para ciclina D1 mediante tinción inmunohistoquímica . Los linfomas linfocíticos pequeños están compuestos de estructuras nodulares con células malignas de tamaño pequeño a mediano que rodean linfocitos e inmunoblastos inmaduros . Las células malignas en esta enfermedad, a diferencia del FL, se tiñen positivamente para CD5 y CD23 . [11]
El FL suele ser un linfoma de crecimiento lento con una esperanza de vida media general para los pacientes tratados de 10 a 15 años [34]; en muchos casos el tamaño de las lesiones aumenta y disminuye y en casos raros remite espontáneamente. [4] Estas consideraciones favorecen el uso de la observación sobre la intervención en pacientes cuya forma particular de FL tiene un pronóstico favorable o que son intolerantes a tratamientos agresivos. [4] Sin embargo, la mayoría de los casos de FL tienen un pronóstico menos favorable en alguna etapa de su enfermedad y, por lo tanto, requerirán intervención. Existe poco consenso respecto de las pautas a utilizar para definir el pronóstico y tratamiento de la LF en su presentación o durante su evolución. Los indicadores utilizados actualmente para ello incluyen: 1) histología; 2) subtipo; 3) indolencia prevista y potencial de transformación; y 4) extensión de la enfermedad medida mediante exámenes clínicos, biopsia de médula ósea para determinar la afectación de la médula ósea e imágenes por PET/CT del tórax, abdomen, pelvis y cualquier área fuera de estas regiones si el examen físico sugiere afectación. [52] Algunas pautas sugeridas que utilizan estos parámetros para indicar el pronóstico y la necesidad de tratamiento en FL incluyen: [8]
El pronóstico y el tratamiento para las presentaciones específicas de los casos típicos de FL (consulte las secciones anteriores para conocer los pronósticos y recomendaciones de tratamiento para FL primario del tracto gastrointestinal, FL predominantemente difuso con deleción 1p36, FL de tipo pediátrico y FL primario del testículo) que se encuentran en uso común son los siguientes:
ISFL es una condición benigna que puede reevaluarse periódicamente para detectar los casos raros que progresan a FL; de lo contrario, ISFL no será tratado. [9]
En 10 a 20% de los casos, el FL parece estar limitado a un solo campo de radiación, no afecta la médula ósea y, por lo tanto, se considera un FL localizado en etapa temprana. En estos casos, que a veces se clasifican como estadio I de Ann Arbor (es decir, enfermedad limitada a una única región restringida) o estadio II (es decir, enfermedad restringida a dos sitios que están en el mismo lado del diafragma), [4] la radioterapia logra Tasas de supervivencia general a 10 años del 60% al 80% y una mediana de supervivencia general de 19 años. [8] Parece probable que muchas de las recaídas en estos casos se deban a enfermedades no detectadas fuera del campo de radiación en el momento del tratamiento con radiación. Se recomienda encarecidamente el uso de imágenes PET/CT para asegurar que el FL esté localizado. En cualquier caso, los excelentes resultados obtenidos con la radioterapia respaldan firmemente su uso en enfermedades localizadas. El uso de un agente inmunoterapéutico como rituximab solo o en combinación con un régimen quimioterapéutico como CVP (es decir, ciclofosfamida , vincristina , prednisona y rituximab ) en casos de enfermedad localizada en etapa temprana puede ser opciones apropiadas para algunas de estas enfermedades en etapa temprana. pacientes. [4] Sin embargo, este último enfoque se recomienda para casos de enfermedad localizada en los que la enfermedad se extiende más allá de un solo campo: el 56 % de los pacientes tratados de esta manera tuvieron una supervivencia libre de progresión a los 10 años, mientras que los pacientes tratados con otros regímenes tuvieron una supervivencia libre de progresión. supervivencias del 41%. No obstante, la supervivencia general no difirió entre los dos grupos. [13]
Los pacientes con LF de bajo grado asintomático pero no localizado, [8] [53] [54] LF del tracto gastrointestinal, [34] y linfoma folicular de tipo pediátrico [41] han recibido un seguimiento cuidadoso sin intervención terapéutica. Incluso el FL de alto grado, agresivo, recidivante o transformado también puede ser tratado con observación en pacientes asintomáticos. Los hallazgos en pacientes asintomáticos que se han recomendado como desencadenantes para iniciar el tratamiento incluyen uno o más de los siguientes: tamaño del tumor ≥7 cm de diámetro; afectación de ≥3 ganglios en 3 áreas distintas, cada una de las cuales tiene ≥3 cm de diámetro; compresión de órganos; presencia de ascitis o derrame pleural (es decir, acumulación de líquido en las cavidades abdominal o pleural ); mal estado funcional debido a la enfermedad; niveles elevados de lactosa deshidrogenasa sérica o microglobulina beta-2 ; [4] presencia de lesiones óseas localizadas; afectación renal; niveles reducidos de plaquetas sanguíneas circulantes o cualquiera de los diversos tipos de glóbulos blancos ; aparición de prurito significativo (es decir, sensación de picazón) u otros síntomas B; y agrandamiento (es decir, aumento de tamaño ≥50% durante un período de al menos 6 meses) de los ganglios linfáticos, el bazo u otros órganos o tejidos infiltrados por linfoma folicular. [33]
El FL sintomático requiere tratamientos dirigidos a aliviar los síntomas reduciendo la carga de células tumorales. Para ello se han utilizado diversos regímenes quimioterapéuticos , incluidas combinaciones de agentes antineoplásicos alquilantes , análogos de nucleósidos y/o antraciclinas . Dos regímenes quimioterapéuticos comúnmente utilizados son CVP (consulte la sección FL localizado) y CHOP (es decir, CVP más antraciclina adriamicina ) . Los agentes más nuevos utilizados para tratar la FL incluyen anticuerpos monoclonales como rituximab , obinutuzumab , galiximab , inotuzumab ozogamicina o epratuzumab e inmunomoduladores como lenalidomida e interferón . Estos últimos medicamentos se han utilizado en combinación o solos para tratar la FL sintomática. [13] La mayoría de estos regímenes agregan rituximab (un anticuerpo monoclonal que se une y, por lo tanto, mata la proteína de la superficie celular CD20 en las células B) con regímenes CVP o CHOP (denominados regímenes R-CVP y R-CHOP).
El régimen R-CHOP parece superior al régimen R-CVP; por ejemplo, un estudio encontró tasas de supervivencia libre de progresión a 8 años del 57 % frente al 46 % para los dos regímenes respectivos. [33] Más recientemente, los pacientes con FL han sido tratados con otros regímenes que incluyen: 1) rituximab combinado con el agente quimioterapéutico alquilante bendamustina ; 2) rituximab combinado con el agente quimioterapéutico fludarabina y el inhibidor de la topoisomerasa tipo II , mitoxantrona ; [33] y 3) rituximab combinado con otro agente inmunoterapéutico como galiximab , epratuzumab (anticuerpos monoclonales dirigidos respectivamente contra las proteínas de la superficie celular CD80 o CD22 en las células inmunitarias, incluidas las células B), o el medicamento inmunomodulador , lenalidomida . [13] Si bien es demasiado pronto para juzgar los resultados a largo plazo de estos últimos regímenes, los regímenes han mostrado resultados similares cuando se analizan en función de las malas respuestas al tratamiento (~10–20 % de respuestas deficientes). Bendamustina con rituximab puede ser preferible a R-CHOP o R-CVP para el tratamiento de LF de bajo grado (es decir, grados 1, 2 y posiblemente 3A); Se puede preferir R-CHOP en FL que tiene características de alto riesgo (por ejemplo, niveles altos de macroglobulina Beta-2 o afectación de la médula ósea). La combinación de lenalidomida con rituximab ha demostrado un buen potencial en el tratamiento de casos indolentes de FL. [13]
Los estudios indican que la terapia de mantenimiento con rituximab después de una terapia de inducción exitosa prolonga la supervivencia libre de progresión; por ejemplo, un estudio encontró que la supervivencia libre de progresión después de 6 años de tratamiento fue del 59,2 % en pacientes tratados con mantenimiento con rituximab y del 42,7 % sin este mantenimiento; sin embargo, la supervivencia global a los 6 años fue similar en los dos grupos, 87,4% y 88,7%, respectivamente. Otro estudio encontró que el mantenimiento prolongado con rituximab no tuvo ningún beneficio durante un período de mantenimiento de ocho meses. [13] Finalmente, la cirugía [55] [56] y la radiación [4] [13] [33] son terapias adicionales que pueden usarse para aliviar los síntomas causados por la enfermedad t-FL voluminosa o para tratar lesiones en pacientes que no pueden soportar otros tipos de tratamiento.
Los primeros estudios sobre el tratamiento de t-FL con varios regímenes puramente de quimioterapia dieron resultados deficientes con una mediana de supervivencia general de 1 a 2 años. Sin embargo, la adición de rituximab a regímenes como CVP y CHOP como parte de las terapias de inducción y mantenimiento (es decir, R-CVP y R-CHOP) mejoró enormemente la supervivencia general a 5 años hasta tasas del 73%. El régimen R-CHOP es una buena opción para tratar estos casos. [5] Sin embargo, no es necesario iniciar estos regímenes en personas con FL que son asintomáticas y tienen una carga tumoral baja: los resultados en tales pacientes no muestran diferencias entre el tratamiento temprano versus el tardío. Algunos estudios recientes encontraron que el uso de rituximab en combinación con bendamustina (es decir, el régimen RB) proporcionó mejores resultados que R-CHOP: los tiempos de supervivencia libre de progresión en un estudio fueron 69,5 meses para RB y 31,2 meses para R-CHOP. Se obtuvieron resultados similares cuando se comparó RB con R-CVP. Estos estudios tampoco encontraron ningún beneficio en el tiempo de supervivencia general entre los regímenes RB y R-CHOP. Otros regímenes examinados recientemente incluyen 1) el uso de obinutuzumab en lugar de rituximab en los regimientos R-CHOP y R-CVP para lograr tasas de supervivencia libre de progresión a 3 años del 80% para el régimen de quimioterapia con obinutuzumab frente al 73% para el régimen con rituximab. régimen de quimioterapia y 2) la combinación de rituximab con lenalidomida (sin agente quimioterapéutico) versus varias quimioterapias más inmunoterapia (principalmente rituximab) para lograr una remisión completa similar y tasas de supervivencia libre de progresión a 3 años, pero con rituximab más lenalidomida causando menos toxicidad (es decir, neutropenia grave). ). Muchos de estos estudios utilizaron terapia de mantenimiento con rituximab después de la terapia de inducción. [4]
Varios estudios, aunque no concluyentes, sugieren que el tratamiento temprano del FL de bajo riesgo reduce la incidencia de que la enfermedad progrese a t-FL. Los tratamientos utilizados en estos estudios incluyen quimioterapia, radioterapia y combinaciones de inmunoterapia más terapia de mantenimiento con rituximab. [12]
Los pacientes que recaen después del tratamiento inicial para FL pueden ser seguidos de cerca sin tratamiento si son asintomáticos. Cuando se requiere tratamiento, los pacientes pueden ser tratados con el régimen de tratamiento inicial cuando dicho tratamiento condujo a una remisión que duró al menos un año; de lo contrario, se utiliza un régimen alternativo. [13] Los regímenes comúnmente utilizados en el linfoma recidivante incluyen R-CHOP, R-CVP, RFM (es decir, rituximab, fludarabina y mitoxantrona ) y RB (bendamustina más rituximab). [4] Los pacientes que tienen un fracaso temprano del tratamiento (por ejemplo, dentro de 1 a 2 años del tratamiento inicial) o recaídas múltiples también han sido tratados con células madre autólogas (es decir, células madre tomadas del paciente) o alogénicas (es decir, células madre tomadas de un donante). Trasplante de células de médula ósea. Si bien los estudios no son concluyentes, el autotrasplante de células madre de médula ósea parece prolongar la supervivencia en pacientes con fracaso temprano del tratamiento que están lo suficientemente sanos como para soportar esta terapia. Los pacientes no aptos pueden beneficiarse del tratamiento inicial con obinutuzumab más bendamustina seguido de un tratamiento de mantenimiento con obinutuzumab (si no han sido tratados previamente con obinutuzumab). [13]
Otros tratamientos, en su mayoría experimentales, actualmente en estudio en pacientes con múltiples fracasos terapéuticos incluyen: 1) Inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa como copanlisib , duvelisib e idelalisib , que bloquean la vía de señalización de la fosfoinositida 3-quinasa que promueve la supervivencia, la proliferación y otros tratamientos potencialmente malignos. comportamientos de las células; 2) infusión de células T del receptor del antígeno quimérico de tisagenlecleucel (es decir, células T CAR) (es decir, células T que han sido aisladas de pacientes, diseñadas para expresar un receptor para la proteína CD19 en las células T y, por lo tanto, matarlas, y luego infundirse nuevamente en el paciente donante); [52] 3) El inhibidor de la tirosina quinasa de Bruon , ibrutinib , para bloquear las acciones de maduración de las células B de esta quinasa; 4) venetoclax , inhibidor de BCL, para bloquear la acción de Bcl2 en la promoción de la supervivencia y proliferación de las células B; 5) inhibidores de histona desacetilasa abexinostat y tazemetostat para modificar la expresión de varios genes; y 6) inhibidores de puntos de control nivolumab , pidilizumab y pembrolizumab para promover la capacidad del sistema inmunológico para suprimir el crecimiento de células cancerosas. [4] En estudios preliminares en pacientes con FL que se sabía o se pensaba que eran refractarios a terapias más convencionales, estos medicamentos, cuando se combinaron con medicamentos más convencionales, particularmente rituximab, produjeron resultados prometedores. Los inhibidores de la fosfoionesitida 3-quinasa produjeron tasas de respuesta generales de 10 a 12,5 meses en 42 a 59%; las células tisagenlecleuce produjeron una tasa general de respuesta libre de progresión del 70% después de un seguimiento de 28 meses; [52] los inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa produjeron tasas de respuesta generales de ~40 % y tasas de respuesta completa de 1 a 20 %; El inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton produjo tasas de respuesta general y completa del 38% y el 18%, respectivamente; el inhibidor de Bcl produce tasas de respuesta global y completa del 33% y 14%, respectivamente; los inhibidores de la histona desacetilasa producen tasas de respuesta generales de 35 a 71%; y los inhibidores de puntos de control producen tasas de respuesta general de 40 a 80% y tasas de respuesta completa de 10 a 60%. [4]
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