Enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica ( MASLD ) es el nombre adoptado en 2023 para la afección anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico ( NAFLD ). [a] Esta afección se diagnostica cuando hay una acumulación excesiva de grasa en el hígado (esteatosis hepática) y al menos un factor de riesgo metabólico. [1] [3] [4] Cuando además hay un consumo moderado de alcohol , se utiliza el término MetALD, y estas se diferencian de la enfermedad hepática alcohólica (ALD) cuando esta es la única causa de la enfermedad hepática esteatótica. [1] [12] Los términos hígado graso no alcohólico ( NAFL ) y esteatohepatitis no alcohólica ( NASH , ahora MASH ) se han utilizado para describir diferentes grados de gravedad; este último indica la presencia de mayor inflamación del hígado . [4] [5] [8] NAFL es menos peligrosa que NASH y generalmente no progresa hacia ella, [4] pero esta progresión puede eventualmente conducir a complicaciones, como cirrosis , cáncer de hígado , insuficiencia hepática y enfermedades cardiovasculares . [4] [13]
La obesidad y la diabetes tipo 2 son factores de riesgo importantes para MASLD. [7] Otros riesgos incluyen sobrepeso , síndrome metabólico (definido como al menos tres de las cinco condiciones médicas siguientes: obesidad abdominal, presión arterial alta , niveles altos de azúcar en sangre , triglicéridos séricos altos y colesterol HDL sérico bajo ), una dieta rica en fructosa y edad avanzada. [4] [8] La obtención de una muestra del hígado después de excluir otras posibles causas de hígado graso puede confirmar el diagnóstico. [3] [7] [8]
El tratamiento para MASLD es la pérdida de peso mediante cambios en la dieta y ejercicio; [5] [14] [15] la cirugía bariátrica puede mejorar o resolver los casos graves. [14] [16] Aunque no hay ningún medicamento aprobado para tratar MASLD, [17] existe cierta evidencia sobre los agonistas de GLP-1 , la pioglitazona y la vitamina E. [18] Aquellos con MASH tienen un 2,6% más de riesgo de morir por año. [5]
MASLD es el trastorno hepático más común en el mundo; alrededor del 25% de las personas lo padecen. [19] Es muy común en países desarrollados, como Estados Unidos, y afectó a entre 75 y 100 millones de estadounidenses en 2017. [20] [21] [22] [23] Más del 90 % de los obesos, el 60 % de los diabéticos , y hasta el 20 % de las personas con peso normal desarrollan MASLD. [24] [25] MASLD fue la principal causa de enfermedad hepática crónica [23] [24] y la segunda razón más común para el trasplante de hígado en los Estados Unidos y Europa en 2017. [14] MASLD afecta alrededor del 20 al 25 % de gente en Europa. [16] En los Estados Unidos, las estimaciones sugieren que entre el 30 % y el 40 % de los adultos tienen MASLD, y aproximadamente entre el 3 % y el 12 % de los adultos tienen MASH. [4] La carga económica anual fue de aproximadamente 103 mil millones de dólares estadounidenses en los Estados Unidos en 2016. [24]
La definición de NAFLD era una acumulación anormal de grasa en el hígado en ausencia de causas secundarias de hígado graso, como un consumo significativo de alcohol , hepatitis viral o medicamentos que pueden inducir el hígado graso. [19] Sin embargo, el término MASLD acepta que puede haber otras condiciones presentes, pero se centra en las anomalías metabólicas que contribuyen al trastorno. [1] [12] MASLD abarca un espectro continuo de anomalías hepáticas, desde hígado esteatósico asociado a disfunción metabólica (MASL, esteatosis simple) hasta esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Estas enfermedades comienzan con una acumulación de grasa en el hígado ( esteatosis hepática ). Un hígado puede permanecer graso sin alterar la función hepática (MASL), pero por diversos mecanismos y posibles agresiones al hígado, también puede progresar a esteatohepatitis (MASH), un estado en el que la esteatosis se combina con inflamación y, a veces, fibrosis . [1] MASH puede provocar complicaciones como cirrosis y carcinoma hepatocelular . [3] [5] [26]
El nuevo nombre, enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), se propuso después de que el 70% de un panel de expertos expresara su apoyo a este nombre. [1] Este nuevo nombre se adoptó en 2023. [1] [10]
Las personas con MASLD a menudo no presentan síntomas perceptibles y, a menudo, solo se detecta durante análisis de sangre de rutina o imágenes abdominales o biopsias de hígado no relacionadas . [5] [26] En algunos casos, puede causar síntomas relacionados con la disfunción hepática, como fatiga, malestar general y malestar abdominal sordo en el cuadrante superior derecho . Puede producirse una ligera decoloración amarilla de la piel , aunque esto es raro. [27] MASH puede afectar gravemente la función hepática, provocando cirrosis , insuficiencia hepática y cáncer de hígado . [5]
La afección está fuertemente asociada o es causada por diabetes tipo 2, resistencia a la insulina y síndrome metabólico (definido como al menos tres de las cinco afecciones médicas siguientes: obesidad abdominal, presión arterial alta, niveles altos de azúcar en sangre, triglicéridos séricos altos y niveles bajos de azúcar en sangre). lipoproteína de alta densidad). También se asocia con trastornos hormonales ( panhipopituitarismo , hipotiroidismo , hipogonadismo , síndrome de ovario poliquístico ), transaminasas elevadas persistentemente , envejecimiento e hipoxia causada por la apnea obstructiva del sueño ; Algunas de estas condiciones predicen la progresión de la enfermedad. [3] [7] [13] [28] [20] [24] [29]
La mayoría de las personas de peso normal con MAFLD ("MAFLD magro") tienen una sensibilidad a la insulina alterada, son sedentarias y tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y niveles elevados de lípidos hepáticos. Estas son las consecuencias de una disminución de la capacidad de almacenar grasa y una reducción de la función mitocondrial en la grasa y un aumento de la lipogénesis hepática de novo . [7] [24] Una revisión sistemática reciente informó un mayor riesgo de infección grave por COVID-19 en pacientes con MAFLD, pero no se observó ninguna diferencia en la mortalidad entre los pacientes con MAFLD y los que no lo tenían. [30]
Dos tercios de las familias con antecedentes de diabetes tipo 2 informan que más de un miembro de la familia tiene MASLD. Existe un mayor riesgo de fibrosis para los miembros de la familia en los que a alguien se le diagnosticó MASH. [26] Las poblaciones asiáticas son más susceptibles al síndrome metabólico y MASLD que sus homólogos occidentales. [7] Las personas hispanas tienen una mayor prevalencia de MASLD que las personas blancas, mientras que la prevalencia más baja se observa en personas negras. [24] MASLD es dos veces más frecuente en hombres que en mujeres, [5] lo que podría explicarse por niveles más bajos de estrógeno en los hombres. [31]
Las variaciones genéticas en dos genes están asociadas con MASLD: polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no sinónimos en PNPLA3 y TM6SF2 . Ambos se correlacionan con la presencia y gravedad de MASLD, pero sus funciones para el diagnóstico aún no están claras. [24] [32] Aunque NAFLD tiene un componente genético, la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) no recomienda realizar pruebas de detección a miembros de la familia ya que no hay suficiente confirmación de heredabilidad, [5] aunque hay cierta evidencia de antecedentes familiares. agregación y estudios de gemelos . [24]
Según el Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico (APWG) sobre MASLD, la sobrenutrición es un factor importante de MASLD y MASH, particularmente para MAFLD magro. [7] La composición y cantidad de la dieta, en particular los ácidos grasos omega-6 y la fructosa , tienen papeles importantes en la progresión de la enfermedad de MASL a MASH y fibrosis. [33] [34] La deficiencia de colina puede conducir al desarrollo de MASLD. [35]
Un mayor consumo de carnes procesadas , rojas y de órganos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar MASLD. [36] [37] [38] Algunas investigaciones también sugieren que los huevos también están asociados con el desarrollo de MASLD. [39] [40] Por otro lado, los estudios han encontrado que los alimentos vegetales saludables, como las legumbres y las nueces , están asociados con un menor riesgo de desarrollar MASLD. [41] [42] Dos estudios diferentes han encontrado que las dietas saludables basadas en plantas, ricas en alimentos vegetales saludables y bajas en alimentos animales, se asocian con un menor riesgo de desarrollar MASLD, incluso después de ajustar el IMC. [43] [44]
Los ronquidos habituales pueden ser un factor de riesgo para MAFLD. Los ronquidos intensos a menudo indican la presencia de apnea obstructiva del sueño (SAOS), una afección respiratoria mucho más grave. La obstrucción o estrechamiento de las vías respiratorias, incluso temporalmente, puede hacer que el cuerpo experimente niveles reducidos de oxígeno en la sangre . Esto, a su vez, puede causar una variedad de cambios dentro del cuerpo, como inflamación de los tejidos , aumento de la resistencia a la insulina y lesión hepática. [45] Un estudio de cohorte prospectivo encontró que la asociación entre los ronquidos habituales y el desarrollo de MASLD era significativa, y se observó que la tendencia era más prominente en personas delgadas. [46]
La característica principal de MASLD es la acumulación de lípidos en el hígado, principalmente en forma de triglicéridos . [19] Sin embargo, los mecanismos por los cuales se acumulan los triglicéridos y las razones por las que la acumulación puede provocar disfunción hepática son complejos y no se comprenden completamente. [19] [47] [48] MASLD puede incluir esteatosis junto con diversos signos de lesión hepática: inflamación lobulillar o portal (una forma de lesión hepática) o degeneración en globo . De manera similar, NASH puede incluir características histológicas como inflamación portal, infiltrados de células polimorfonucleares , cuerpos de Mallory , cuerpos apoptóticos , núcleos vacuolados claros, esteatosis microvesicular , megamitocondrias y fibrosis perisinusoidal . [16] La muerte de hepatocitos por apoptosis o necroptosis aumenta en MASH en comparación con la esteatosis simple, y la inflamación es un sello distintivo de MASH. [32]
Un mecanismo debatido propone que la esteatosis hepática progresa a esteatosis con inflamación después de una lesión adicional o un segundo golpe . El estrés oxidativo , los desequilibrios hormonales y las anomalías mitocondriales son causas potenciales de este fenómeno del "segundo golpe". [26] Otro modelo de nutrigenómica denominado impacto múltiple extiende el modelo del segundo impacto , lo que sugiere que múltiples biomarcadores de enfermedades y factores como los genes y la nutrición influyen en la progresión de NAFLD y NASH. Este modelo intenta utilizar estos factores para predecir el impacto de los cambios en el estilo de vida y la genética en la evolución de la patología NAFLD. [49] Muchos investigadores describen la NAFLD como una enfermedad multisistémica , ya que afecta y está influenciada por órganos y vías reguladoras distintas del hígado. [50] [51] [52]
La acumulación de células senescentes en el hígado se observa en personas con NAFLD. [53] En ratones, los hepatocitos senescentes del hígado provocan un aumento de la deposición de grasa en el hígado. [53] Se ha demostrado que el tratamiento de ratones NAFLD con agentes senolíticos reduce la esteatosis hepática. [53]
Con base en estudios de eliminación de genes en modelos murinos, se ha sugerido que, entre muchos otros factores patogénicos, las señales de TGF beta pueden estar implicadas de manera crucial en la promoción de la progresión de NASH. [54]
La enfermedad del hígado graso no alcohólico y alcohólico comparten características histológicas similares, lo que sugiere que podrían compartir vías patogénicas comunes. La fructosa puede causar inflamación del hígado y adicción de manera similar al etanol al utilizar vías metabólicas similares, a diferencia de la glucosa. Por lo tanto, algunos investigadores sostienen que las enfermedades del hígado graso alcohólico y no alcohólico son más parecidas de lo que se pensaba anteriormente. [33] [55] Además, el consumo elevado de fructosa promueve la acumulación de grasa en el hígado al estimular la lipogénesis de novo en el hígado y reducir la beta-oxidación de la grasa. [19] A diferencia del azúcar glucosa , la enzima fructoquinasa metaboliza rápidamente la fructosa. Esto conduce a una disminución del nivel de trifosfato de adenosina (ATP) intracelular. [19] La disminución de ATP aumenta el estrés oxidativo y las alteraciones en la síntesis adecuada de proteínas y la función mitocondrial en el hígado. [19]
La resistencia a la insulina contribuye a la acumulación de grasa tóxica en el hígado de varias maneras. En primer lugar, promueve la liberación de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo a la sangre. Normalmente, el tejido adiposo almacena lípidos en forma de triglicéridos y los libera lentamente al torrente sanguíneo cuando la insulina es baja. En el tejido adiposo resistente a la insulina, como en las personas con obesidad y diabetes tipo 2, se descomponen más triglicéridos en ácidos grasos libres y se liberan al torrente sanguíneo, lo que promueve la absorción por el hígado. [19] En segundo lugar, la insulina promueve la producción de nuevos ácidos grasos libres en el hígado a través de la lipogénesis de novo ; esta producción de grasas hepáticas sigue siendo estimulada por la insulina, incluso cuando otros tejidos son resistentes a la insulina. [19] Estos ácidos grasos libres se combinan nuevamente en triglicéridos en el hígado, formando el componente principal de la grasa acumulada en el hígado. [19] Las tres fuentes de ácidos grasos libres que contribuyen a la acumulación de triglicéridos en el hígado incluyen los ácidos grasos libres que circulan en el torrente sanguíneo (59%), los ácidos grasos libres derivados de carbohidratos como la fructosa y la glucosa (26%) y la dieta (14%). [19] A pesar de la acumulación de triglicéridos en el hígado, no son directamente tóxicos para el tejido hepático. [19] En cambio, la alteración del perfil de otros subtipos de lípidos presentes en el hígado, como diacilgliceroles , fosfolípidos , ceramidas y colesterol libre , tiene un papel más importante en la patogénesis de MAFLD. [19]
Una vez que la NAFLD progresa en gravedad hasta el punto de NASH, esto promueve una mayor resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el hígado, lo que resulta en un ciclo dañino de resistencia a la insulina, acumulación de grasa en el hígado e inflamación. [19] La disfunción del tejido adiposo también disminuye la secreción de la adipocina adiponectina sensibilizante a la insulina en personas con NAFLD. [19] La adiponectina tiene varias propiedades que protegen el hígado. [19] Estas propiedades incluyen un mejor metabolismo de las grasas hepáticas, una disminución de la lipogénesis de novo , una disminución de la producción de glucosa en el hígado , propiedades antiinflamatorias y propiedades antifibróticas . [19] La resistencia a la insulina del músculo esquelético también puede desempeñar un papel en MAFLD. El músculo esquelético resistente a la insulina no es tan eficaz para absorber glucosa del torrente sanguíneo después de una comida. [19] Esta absorción ineficiente de glucosa promueve la redistribución de los carbohidratos consumidos desde la glucosa destinada a las reservas de glucógeno en los músculos esqueléticos hasta su uso como sustrato para la lipogénesis de novo en el hígado. [19]
Las alteraciones en la microbiota intestinal parecen influir en el riesgo de NAFLD de varias maneras. [56] Las personas con EHNA pueden tener niveles elevados de etanol en sangre y Pseudomonadota (que producen alcohol), y se propone la disbiosis como mecanismo para esta elevación. [57] Las alteraciones en la composición de la microbiota intestinal pueden influir en el riesgo de NAFLD de varias maneras. Estos cambios parecen aumentar la permeabilidad del tejido intestinal, lo que facilita una mayor exposición del hígado a sustancias nocivas (p. ej., bacterias translocadas, toxinas bacterianas y señales químicas inflamatorias ). El mayor transporte de estas sustancias nocivas al hígado promueve la inflamación del hígado, mejora la absorción de nutrientes y calorías y altera el metabolismo de la colina . [57] [58] [59] Los niveles más altos de bacterias intestinales que producen butirato pueden tener un efecto protector. [57]
La ingesta excesiva de macronutrientes contribuye a la inflamación intestinal y a la perturbación de la homeostasis, y los micronutrientes también pueden estar implicados. [60] Además de reducir el peso y los factores de riesgo, los cambios en el estilo de vida pueden provocar cambios positivos en la microbiota intestinal. [61] En particular, la diversidad de la dieta puede desempeñar un papel que se pasó por alto en los estudios con animales, ya que a menudo comparan una dieta occidental rica en grasas y de baja diversidad con una comida baja en grasas pero de mayor diversidad. [62] Los beneficios para la salud después de la cirugía bariátrica también pueden implicar cambios en la microbiota intestinal al aumentar la permeabilidad intestinal. [62]
NAFLD se define por la presencia de exceso de grasa en el hígado que no puede explicarse por otro factor, como el consumo excesivo de alcohol (>21 bebidas estándar por semana para hombres y >14 para mujeres en EE. UU.; >30 g diarios para hombres y mujeres). >20 g para mujeres en el Reino Unido y la UE, >140 g/semana para hombres y >70 g/semana para mujeres en Asia-Pacífico), lesión hepática causada por drogas, toxinas o virus , deficiencia nutricional o afecciones endocrinas. En la práctica, el diagnóstico a menudo se hace simplemente basándose en la presentación clínica y la falta de consumo elevado de alcohol informado por el paciente, pero este es un método de diagnóstico poco confiable y debe confirmarse con otros métodos siempre que sea posible. [3] [5] [7] [63] [16] [64]
NAFLD comprende dos categorías histológicas: NAFL y la forma más agresiva NASH. La presencia de al menos 5% de hígado graso es común tanto en NAFL como en NASH, pero las características de inflamación lobulillar sustancial y lesiones de hepatocitos, como abombamiento o hialino de Mallory, solo ocurren en NASH. La mayoría de los casos de NAFL muestran una inflamación mínima o nula. [3] [5] [7] La fibrosis pericentral y perisinusoidal ocurre con más frecuencia en la EHNA de inicio en la edad adulta, mientras que la fibrosis portal es más común en niños con este trastorno. NASH representa una etapa más avanzada de NAFL y se asocia con malos resultados, como eventos cardiovasculares, cirrosis o carcinoma hepatocelular. La CIE-11 no utiliza el término NAFL porque se consideró confuso con la familia de trastornos NAFLD. Las descripciones preferidas son: MAFLD sin EHNA o esteatosis simple y "EHNA". Además, el modificador con o sin fibrosis o cirrosis completa la descripción diagnóstica. [3] [7]
Las pruebas de función hepática pueden ser anormales, pero a menudo permanecen dentro del rango normal incluso en la enfermedad avanzada. [13] [63] [24] Otros análisis de sangre que pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico incluyen la velocidad de sedimentación globular , la glucosa sérica y la albúmina . Debido a que el hígado es importante para producir proteínas utilizadas en la coagulación de la sangre , a menudo se realizan estudios relacionados con la coagulación, especialmente el tiempo de protrombina . En personas con hígado graso con lesión inflamatoria asociada (esteatohepatitis) se suelen utilizar análisis de sangre para descartar ciertos tipos de hepatitis viral y enfermedades autoinmunes . La baja actividad tiroidea es más frecuente en personas con EHNA, lo que se detectaría determinando la hormona estimulante de la tiroides . [65] Se han desarrollado algunos análisis de sangre basados en biomarcadores que pueden ser útiles para el diagnóstico. [66]
Aunque los análisis de sangre no pueden diagnosticar MAFLD, los biomarcadores séricos circulantes de fibrosis hepática pueden proporcionar estimaciones moderadas en el diagnóstico de fibrosis hepática y cirrosis. La relación entre la enzima transaminasa hepática aspartato aminotransferasa (AST) y las plaquetas en la sangre, conocida como índice de relación AST/plaquetas (puntuación APRI), y Fibrotest son las pruebas no invasivas preferidas para la cirrosis recomendadas por la Asociación de Estudios de Asia y el Pacífico. del Hígado (APASL). [67] Varias otras puntuaciones, como la puntuación FIB-4 y la puntuación de fibrosis NAFLD, también pueden reflejar la carga de la fibrosis en el hígado, [68] y estudios previos han confirmado que estas puntuaciones pueden predecir el desarrollo futuro de la mortalidad y el cáncer de hígado. [69]
Una ecografía del hígado o una resonancia magnética (MRI) pueden diagnosticar la esteatosis, [70] pero no la fibrosis y se recomienda la confirmación de la detección temprana de la cirrosis mediante ecografía mediante otros métodos de diagnóstico. [67] La Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) recomienda realizar pruebas de detección de esteatosis siempre que se sospeche NAFLD, ya que es un fuerte predictor de la evolución de la enfermedad y predice futuras diabetes tipo 2, eventos cardiovasculares e hipertensión . [16] Estos métodos no invasivos se pueden utilizar para la detección de NAFLD, pero no se aceptan como sustitutos de la biopsia hepática en los ensayos clínicos de NAFLD ni NASH, ya que solo una biopsia hepática puede definir la patología hepática. [7] [14]
La ecografía presentó sensibilidad y especificidad promedio para el diagnóstico de la enfermedad en niños, mientras que en la población adulta la sensibilidad y especificidad fueron significativamente mayores. La resonancia magnética de fracción grasa con densidad de protones se ha utilizado cada vez más para el diagnóstico de esteatosis en pacientes pediátricos. [ cita necesaria ]
La elastografía por ultrasonido es una herramienta eficaz para estadificar la fibrosis hepática y discriminar NASH de MAFLD en niños. [71]
La tomografía computarizada y la resonancia magnética son más precisas para detectar la cirrosis que la ecografía convencional. [67] Se recomienda la elastografía transitoria para la evaluación inicial de la fibrosis hepática y la cirrosis y ayuda a predecir las complicaciones y el pronóstico, pero la interpretación de los resultados se sopesa cuidadosamente en presencia de factores limitantes como esteatosis, IMC alto, cantidad baja de fibrosis hepática. , espacios estrechos entre las costillas e hipertensión portal . La elastografía transitoria no sustituye a la biopsia hepática. [67]
La elastografía por resonancia magnética (MRE) es un método establecido que puede evaluar con precisión la fibrosis hepática y está recomendado por APASL, AGA, ACR y AASLD. [67] La MRE posee una precisión excelente para detectar fibrosis en NAFLD independientemente del IMC y la inflamación, y se sugiere como una alternativa más confiable para diagnosticar NAFLD y su progresión a NASH en comparación con la ecografía y los análisis de sangre. [27] [32] [72] [73]
Una biopsia hepática (examen de tejido) es la única prueba ampliamente aceptada ( estándar de oro ) para diagnosticar y distinguir definitivamente NAFLD (incluidas NAFL y NASH) de otras formas de enfermedad hepática y puede usarse para evaluar la gravedad de la inflamación y la fibrosis resultante. Sin embargo, dado que es probable que la mayoría de las personas afectadas por NAFLD sean asintomáticas, la biopsia hepática presenta un riesgo demasiado alto para el diagnóstico de rutina, por lo que se prefieren otros métodos, como la ecografía hepática o la resonancia magnética hepática . Para los jóvenes, las directrices recomiendan la ecografía hepática, pero la biopsia sigue siendo la mejor evidencia. [5] [7] [63] [27] La biopsia hepática también es el estándar de oro para detectar la fibrosis hepática y evaluar su progresión. [67] Los análisis de sangre de rutina de la función hepática no son lo suficientemente sensibles para detectar MAFLD, y la biopsia es el único procedimiento que puede diferenciar de manera confiable NAFL de NASH. [dieciséis]
Existen varias técnicas de biopsia hepática disponibles para obtener tejido hepático. La biopsia hepática percutánea sigue siendo la práctica más común. Las biopsias también se pueden realizar por vía transvenosa, ya sea durante la cirugía o por laparoscopia , especialmente en personas con contraindicaciones para el abordaje percutáneo. La biopsia hepática también puede ser guiada por imágenes, en tiempo real o no, lo cual se recomienda para algunas situaciones clínicas como personas con lesiones intrahepáticas conocidas, cirugía intraabdominal previa que puede tener adherencias, un hígado pequeño que es difícil para percutir, personas obesas y personas con ascitis evidente. Posteriormente se deben controlar los signos vitales con frecuencia (al menos cada 15 minutos en la hora siguiente a la biopsia). [67]
Según las pautas de la AASLD, se puede considerar una biopsia de hígado en personas con NAFLD que tienen un mayor riesgo de tener esteatohepatitis con o sin fibrosis avanzada, pero solo cuando se excluyen todas las demás enfermedades hepáticas crónicas competidoras (como la enfermedad hepática alcohólica). La presencia de síndrome metabólico, puntuación de fibrosis NAFLD (FIB-4) o rigidez hepática (medida mediante elastografía transitoria controlada por vibración o MRE ) puede identificar a las personas que tienen mayor riesgo de esteatohepatitis o fibrosis avanzada. [5]
La AASLD y la CIE-11 consideran que la notificación de patología clínicamente útil distingue "entre NAFL (esteatosis), NAFL con inflamación y NASH (esteatosis con inflamación lobulillar y portal y abombamiento hepatocelular)" describiendo la presencia o ausencia de fibrosis y opcionalmente comentando sobre gravedad. [5] [7] La EASL recomienda el algoritmo de inhibición de la progresión del hígado graso (FLIP) para calificar la distensión y clasificar la lesión hepática asociada a MAFLD, y el uso de la puntuación de actividad de NAFLD (NAS) para calificar la gravedad de NASH en lugar de para su diagnóstico. También consideran que la puntuación de esteatosis, actividad y fibrosis (SAF) es un sistema de puntuación preciso y reproducible. [16] La AASLD recomienda el uso del sistema de puntuación NAS con o sin la puntuación SAF si se considera apropiado. [5] El Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico sobre MAFLD desaconseja el uso de NAS, ya que se considera poco informativo para NAFLD e inapropiado para diagnosticar NASH. [14]
Para la evaluación de la fibrosis hepática, la biopsia hepática percutánea, con o sin guía por imágenes, está contraindicada en personas que no cooperan. [67] La biopsia hepática transyugular está indicada para cualquier persona con enfermedad hepática difusa que necesita una biopsia pero tiene una contraindicación para la biopsia percutánea o necesita una evaluación hemodinámica con fines de diagnóstico. Se recomienda una biopsia hepática transvenosa en lugar de un abordaje percutáneo en personas con ascitis clínicamente evidente, aunque la biopsia percutánea es un abordaje alternativo aceptable después de la eliminación de la ascitis. [67]
NAFLD justifica tratamiento independientemente de si la persona afectada tiene sobrepeso o no. [7] MAFLD es una causa de muerte evitable . [23] Las directrices están disponibles en la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD), la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE), el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE), la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL ), y el Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico sobre la NAFLD. [5] [7] [14] [63] [16] [75] [76]
La pérdida de peso es el tratamiento más eficaz para la NAFLD. Se recomienda una pérdida de 4% a 10% del peso corporal, y una pérdida de peso de 10% a 40% revierte por completo la EHNA sin cirrosis. Un programa estructurado de pérdida de peso ayuda a las personas con MAFLD a perder más peso en comparación con el simple asesoramiento. Este tipo de programa también conduce a mejoras en la NAFLD medida mediante análisis de sangre, ecografías, imágenes o biopsias de hígado. Aunque la fibrosis mejora con intervenciones en el estilo de vida y pérdida de peso, existe evidencia limitada de mejora de la cirrosis. [7] [14] [75] [77]
Una combinación de una dieta mejorada y ejercicio, en lugar de ambos solos, parece ayudar mejor a controlar la EHGNA y reducir la resistencia a la insulina. [5] [15] [16] [78] [79] El apoyo motivacional, como la terapia cognitivo-conductual , es útil, ya que la mayoría de las personas con MAFLD no perciben su afección como una enfermedad y, por lo tanto, tienen poca motivación para cambiar. . [5] [13] [63] [16] [47]
Las terapias conductuales de pérdida de peso de mayor intensidad (dieta y ejercicio combinados) pueden producir una mayor pérdida de peso que las de menor intensidad. Una revisión sistemática de 2019 sugirió un cambio de pautas para recomendar estas terapias para el manejo de MAFLD. La pérdida de peso se asocia con mejoras en los biomarcadores, el grado MAFLD y una reducción de las posibilidades de NASH, pero se desconoce su efecto sobre la salud a largo plazo. [77]
Los metanálisis de ensayos de 2021 durante períodos de 1 a 28 meses encontraron evidencia limitada que indica que las modificaciones en el estilo de vida y los suplementos nutricionales tienen un efecto sobre la mortalidad, la cirrosis hepática, la descompensación hepática, el trasplante de hígado y el carcinoma hepatocelular en personas con enfermedades no relacionadas con el alcohol. enfermedad del hígado graso; Los autores dijeron que era poco probable que las diferencias en los resultados clínicos se hicieran evidentes en los ensayos con menos de cinco a diez años de seguimiento, y que los tamaños de muestra debían ser mucho mayores que los utilizados. [80] [81]
El tratamiento de la NAFLD generalmente implica asesoramiento para mejorar la nutrición y la restricción calórica . [13] [75] [82] Las personas con NAFLD pueden beneficiarse de una dieta moderada a baja en carbohidratos y una dieta baja en grasas. [13] [83] La dieta mediterránea también mostró resultados prometedores en un estudio de 6 semanas con una reducción de la inflamación y la fibrosis inducidas por NASH, independientemente de la pérdida de peso. [13] [16] [79] [84] La evidencia provisional respalda las intervenciones dietéticas en personas con hígado graso que no tienen sobrepeso. [85]
La EASL recomienda una restricción energética de 500 a 1000 kcal por semana menos que la dieta diaria normal, un objetivo de pérdida de peso del 7 al 10 % para personas obesas o con sobrepeso MAFLD, una dieta baja a moderada en grasas y moderada a alta en carbohidratos. , o una dieta cetogénica baja en carbohidratos o alta en proteínas, como la dieta mediterránea, y evitar todas las bebidas y alimentos que contengan fructosa. [dieciséis]
El alcohol es un factor agravante y la AASLD recomienda que las personas con NAFLD o NASH eviten el consumo de alcohol. [5] [13] [63] [86] La EASL permite el consumo de alcohol por debajo de 30 g/día para hombres y 20 g/día para mujeres. [16] El papel del consumo de café para el tratamiento de NAFLD no está claro, aunque algunos estudios indican que el consumo regular de café puede tener efectos protectores. [16] [87] [88]
Los compuestos herbarios como la silimarina (un extracto de semilla de cardo mariano ), [89] la curcumina, un extracto de cúrcuma , [90] y el té verde parecen mejorar los biomarcadores de NAFLD y reducir el grado de NAFLD. [52] Los estudios sugieren una asociación entre los organismos microscópicos que habitan el intestino (microbiota) y MAFLD. Las revisiones informaron que el uso de probióticos y simbióticos (combinaciones de probióticos y prebióticos ) se asoció con una mejora en los marcadores de inflamación hepática específicos del hígado, mediciones de la rigidez del hígado y esteatosis en personas con MAFLD. [91] [92]
La vitamina E no mejora la fibrosis hepática establecida en personas con MAFLD, pero parece mejorar ciertos marcadores de la función hepática y reduce la inflamación y la grasa del hígado en algunas personas con MAFLD. [5] [13] [63] El Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico informa que la vitamina E puede mejorar la condición del hígado y los niveles de aminotransferasas, pero solo en adultos sin diabetes o cirrosis que tienen EHNA. [14] Las directrices NICE recomiendan la vitamina E como una opción para niños y adultos con NAFLD con fibrosis hepática avanzada, independientemente de si la persona tiene diabetes mellitus. [13] [63]
La pérdida de peso puede mejorar la MAFLD y se recomienda especialmente para personas obesas o con sobrepeso; [93] [94] [95] Se recomiendan actividades físicas y dietas similares para las personas con sobrepeso con MAFLD que para otras personas obesas y con sobrepeso. [63] [79] Aunque la actividad física es menos importante para perder peso que las adaptaciones dietéticas (para reducir la ingesta calórica), [47] el NICE recomienda la actividad física para reducir la grasa del hígado incluso si no hay una reducción general del peso corporal. [13] [63] La pérdida de peso, mediante ejercicio o dieta, es la forma más eficaz de reducir la grasa del hígado y ayudar a la remisión de NASH y fibrosis. [47] El ejercicio por sí solo puede prevenir o reducir la esteatosis hepática, pero aún se desconoce si puede mejorar todos los demás aspectos del hígado; por lo que se recomienda un enfoque combinado con dieta y ejercicio. [5] [15] El ejercicio aeróbico puede ser más efectivo que el entrenamiento de resistencia, aunque hay resultados contradictorios. [13] [96] El entrenamiento vigoroso es preferible al entrenamiento moderado, ya que solo el ejercicio de alta intensidad redujo las posibilidades de que MAFLD se convierta en EHNA o fibrosis avanzada. [13] [97] La EASL recomienda entre 150 y 200 min/semana en 3 a 5 sesiones de actividad física aeróbica de intensidad moderada o entrenamiento de resistencia. Dado que ambos reducen eficazmente la grasa del hígado, se prefiere un enfoque pragmático para la elección de la actividad física que tenga en cuenta las preferencias del individuo sobre lo que puede mantener a largo plazo. Cualquier participación en actividad física o aumento con respecto a los niveles anteriores es mejor que permanecer sedentario. [dieciséis]
Si bien muchos tratamientos parecen mejorar los marcadores bioquímicos, como los niveles de alanina transaminasa , la mayoría no revierte las anomalías histológicas ni mejora los resultados. [5] [14] [98] [ necesita actualización ] El tratamiento con medicamentos tiene como objetivo principal mejorar la enfermedad hepática y generalmente se limita a aquellos con EHNA y fibrosis comprobadas mediante biopsia. [5] [63] [16]
Los sensibilizadores a la insulina ( metformina y tiazolidinedionas , como pioglitazona ) no se recomiendan específicamente para MAFLD ya que no mejoran directamente la condición del hígado. Pueden estar indicados en personas diabéticas, tras una cuidadosa evaluación de los riesgos, para reducir la resistencia a la insulina y los riesgos de complicaciones. [5] [14] De hecho, los efectos secundarios asociados con los medicamentos con tiazolidinedionas, que incluyen osteopenia , mayor riesgo de fracturas, retención de líquidos, insuficiencia cardíaca congestiva , cáncer de vejiga y aumento de peso a largo plazo, han limitado su adopción. [13] [99] [100] Debido a estos efectos secundarios, la AASLD recomienda el uso de pioglitazona solo para personas con EHNA comprobada por biopsia, y el Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico los recomienda solo para personas con MAFLD con problemas diabéticos conocidos. Sin embargo, la AASLD desaconseja el uso de metformina ya que los estudios no fueron concluyentes sobre la mejora de la condición histológica del hígado. Aunque hubo una mejora en la resistencia a la insulina y las aminotransferasas séricas, esto no se tradujo en mejoras en NASH. [5] El NICE proporciona pautas similares a las de la AASLD con respecto a la pioglitazona y recomienda que se administre en atención secundaria a adultos con fibrosis hepática avanzada, independientemente de si tienen diabetes o no. [63]
Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón son al menos tan eficaces como la pioglitazona y la vitamina E y reducen significativamente la esteatosis, la necrosis abultada, la inflamación lobulillar y la fibrosis, según una revisión sistemática de 2023. [18]
Los medicamentos con estatinas parecen mejorar la histología hepática y los marcadores de bioquímica hepática en personas con MAFLD. Dado que las personas con NAFLD tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, está indicado el tratamiento con estatinas. Las personas con NAFLD no tienen un mayor riesgo de sufrir daños hepáticos graves debido a las estatinas, según AASLD y EASL. Sin embargo, incluso si el uso de estatinas es seguro en personas con cirrosis NASH, la AASLD sugiere evitarlas en personas con cirrosis descompensada. [5] [16] [101] Las pautas recomiendan estatinas para tratar la dislipidemia en personas con MAFLD. Según las pautas del NICE, las estatinas pueden continuar a menos que los niveles de enzimas hepáticas se dupliquen dentro de los tres meses posteriores al inicio de las estatinas. [63] No se recomienda el tratamiento con pentoxifilina . [14]
Los ácidos grasos omega-3 pueden reducir la grasa del hígado y mejorar el perfil de lípidos en sangre, pero no parecen mejorar la histología del hígado (fibrosis, cirrosis, cáncer). [14] El NICE no recomienda la suplementación con ácidos grasos omega-3 ya que los ensayos aleatorios no fueron concluyentes. [13] [63] Revisiones sistemáticas anteriores encontraron que la suplementación con ácidos grasos omega-3 en personas con MAFLD/NASH usando dosis de un gramo diario o más (dosis promedio de cuatro gramos/día con una duración promedio del tratamiento de seis meses) se ha asociado con mejoras. en la grasa del hígado. [47] [102] Según las pautas de la AASLD, "los ácidos grasos omega-3 no deben usarse como tratamiento específico de NAFLD o NASH, pero pueden considerarse para tratar la hipertrigliceridemia en pacientes con NAFLD". [5]
Resmetirom (Rezdiffra) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2024 para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica no cirrótica. [103] [104]
La aspirina , 81 mg durante 6 meses, redujo significativamente la cantidad de grasa hepática en comparación con el placebo entre 40 participantes aleatorizados con MASLD en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de fase 2, de 6 meses de duración, realizado en un solo hospital en Boston, Massachusetts. [105]
La cirugía bariátrica es un método eficaz para que las personas obesas y diabéticas con MAFLD induzcan la pérdida de peso y reduzcan o resuelvan la inflamación de NASH, incluida la fibrosis, y mejoren la longevidad. [13] [14] [16] [47] [106] [107] Para la AASLD, la cirugía bariátrica puede considerarse solo para NASH caso por caso por parte de un programa de cirugía bariátrica con experiencia. [5] De hecho, algunas personas pueden desarrollar características nuevas o empeoradas de MAFLD. [107]
Aproximadamente el 92 % de las personas con MAFLD observaron una mejora en la esteatosis y el 70 % una resolución completa después de la cirugía bariátrica. [108]
Por lo general, se recomienda una dieta preoperatoria, como una dieta baja en calorías o una dieta muy baja en calorías, para reducir el volumen del hígado entre un 16 y un 20%. La pérdida de peso preoperatoria es el único factor asociado con la pérdida de peso posoperatoria. [109] [110] La pérdida de peso preoperatoria puede reducir el tiempo operatorio y la estancia hospitalaria, [109] [111] [112] aunque no hay pruebas suficientes de que la pérdida de peso preoperatoria reduzca la morbilidad o las complicaciones a largo plazo. [112] [113] La pérdida de peso y la disminución del tamaño del hígado pueden ser independientes de la cantidad de restricción calórica. [110]
El APWG sobre MAFLD recomienda la cirugía bariátrica como una opción de tratamiento para aquellos con obesidad de clase II ( IMC >32,5 kg/m 2 para asiáticos, 35 kg/m 2 para caucásicos). Consideran que sus efectos para mejorar las complicaciones relacionadas con el hígado aún no están probados, pero efectivamente aumenta la longevidad al mejorar los factores cardiovasculares. [14]
La cirugía conlleva más riesgos para las personas con cirrosis NASH, y una revisión estima que la morbilidad general es del 21 %. Para las personas con MAFLD que tienen cirrosis indiferenciada, el APWG recomienda una investigación para determinar la causa de la cirrosis, así como la función hepática de la persona y si tiene hipertensión portal. [14]
La EASL considera obligatorio el examen del sistema cardiovascular, ya que los resultados de MAFLD a menudo resultan en complicaciones cardiovasculares , [16] que pueden manifestarse como aterosclerosis subclínica , la causa de la mayoría de las muertes relacionadas con MAFLD. [50] [114] Las personas con MAFLD tienen un alto riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, y "se justifica una modificación agresiva de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en todos los pacientes con NAFLD", según la AASLD. [5]
La AASLD recomienda además que las personas con EHNA cirrótica se sometan a pruebas sistemáticas de detección de várices gástricas y esofágicas y cáncer de hígado . No recomiendan biopsias hepáticas de rutina ni pruebas de detección de cáncer de hígado para personas no cirróticas con EHNA, pero dichas pruebas a veces se realizan caso por caso. [5]
Además, se puede considerar a las personas con MAFLD para la detección de carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado) y várices gastroesofágicas. El NICE recomienda realizar pruebas periódicas de NAFLD para detectar fibrosis hepática avanzada cada tres años en adultos y cada dos años en niños mediante el análisis de sangre de fibrosis hepática mejorada (ELF). [63] Se recomienda el seguimiento de personas con obesidad y resistencia a la insulina mediante el modelo de evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA-IR). Las personas con NASH con fibrosis e hipertensión merecen un seguimiento más estrecho ya que existe un mayor riesgo de progresión de la enfermedad. [dieciséis]
MAFLD es la segunda indicación más común de trasplante de hígado en los EE. UU. y Europa a partir de 2017. [14] Se espera que MAFLD/NASH se convierta en la principal causa de trasplante de hígado para 2020. [115]
Para las personas con EHNA y enfermedad hepática terminal, insuficiencia hepática o cáncer de hígado, el trasplante de hígado es un procedimiento aceptado según la EASL. [16] Las personas con cirrosis NASH NASH que están siendo consideradas para un trasplante de hígado justifican una evaluación sistemática para detectar enfermedades cardiovasculares (ya sea que los síntomas sean evidentes o no). [5]
La supervivencia global es comparable a la del trasplante después de otras enfermedades. [14] [16] Las personas con cirrosis NASH que se someten a un trasplante de hígado tienen más probabilidades de morir después del trasplante debido a una enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica . Estas personas con EHNA suelen ser mayores y, por tanto, más propensas a sufrir estas complicaciones. [14] Por estas y otras razones, las personas con obesidad mórbida ( IMC ≥ 40 kg/m 2 ) y EHNA con cirrosis pueden considerarse no aptas para un trasplante de hígado hasta que sigan modificaciones en el estilo de vida para reducir el peso corporal. [14] Las personas diabéticas con un control glucémico deficiente corren riesgos similares, y un control glucémico óptimo es esencial antes de intentar un trasplante. [14]
Las pautas del Grupo de Trabajo de Asia Pacífico recomiendan que los proveedores de atención médica discutan las modificaciones del estilo de vida antes y después del trasplante para reducir los riesgos potenciales de la cirugía y ayudar con el manejo de MAFLD después del trasplante. [14]
En circunstancias excepcionales se realizó simultáneamente cirugía bariátrica y trasplante de hígado. [14]
Después del trasplante, la biopsia hepática es el mejor método para monitorizar la evolución de la fibrosis postrasplante, con fibrosis significativa o hipertensión portal un año después del trasplante prediciendo una rápida progresión y pérdida del injerto e indicando la necesidad de una intervención urgente. [67]
Se estima que la tasa de progresión promedio de una etapa de fibrosis hepática a la siguiente en humanos con NASH es de siete años, en comparación con 14 años con MAFLD. El curso de la progresión varía con las diferentes manifestaciones clínicas entre los individuos. [24] [26] [116] La fibrosis en humanos con NASH progresó más rápidamente que en humanos con MAFLD. [13] La obesidad predice un peor resultado a largo plazo que para las personas delgadas. [117] [118] En la región de Asia y el Pacífico, alrededor del 25 % de los casos de MAFLD progresan a NASH en menos de tres años, pero solo una proporción baja (3,7 %) desarrolla fibrosis hepática avanzada. [7] Un estudio internacional demostró que las personas con MAFLD con fibrosis avanzada tenían una tasa de supervivencia a 10 años del 81,5%. [5]
MAFLD es un factor de riesgo de fibrosis, hipertensión, enfermedad renal crónica, fibrilación auricular , infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte por causas cardiovasculares según evidencia de calidad muy baja a baja procedente de estudios observacionales. [63] [119] Aunque MAFLD puede causar cirrosis e insuficiencia hepática y cáncer de hígado, la mayoría de las muertes entre las personas con NAFLD son atribuibles a enfermedades cardiovasculares. [50] Según un metanálisis de 34.000 personas con MAFLD durante siete años, estas personas tienen un riesgo 65% mayor de desarrollar eventos cardiovasculares fatales o no fatales en comparación con aquellos sin MAFLD. [26]
MAFLD y NASH aumentan el riesgo de cáncer de hígado. La cirrosis y el cáncer de hígado inducidos por NAFLD fueron la segunda causa de trasplante de hígado en los EE. UU. en 2017. El cáncer de hígado se desarrolla en NASH en ausencia de cirrosis en el 45% de los casos, [120] y las personas con cirrosis de NASH tienen un mayor riesgo de cáncer de hígado. La tasa de cáncer de hígado asociado con NASH se cuadruplicó entre 2002 y 2012 en los EE. UU., que es más que cualquier otra causa de cáncer de hígado. MAFLD constituye el tercer factor de riesgo más común de cáncer de hígado. [121] Se encontró que NAFLD y NASH empeoraban con la cirrosis en 2 a 3 % y 15 a 20 % de las personas, respectivamente, durante un período de 10 a 20 años. [13] La cirrosis se encuentra en sólo alrededor del 50% de las personas con MAFLD y con cáncer de hígado, por lo que el cáncer de hígado y la cirrosis no siempre están relacionados. [14]
MAFLD puede ser un precursor del síndrome metabólico, aunque es posible una influencia bidireccional. [122] [123] [124] La presencia y el estadio de la fibrosis son los factores pronósticos más potentes para los eventos relacionados con el hígado y la mortalidad, en particular para MAFLD. [24]
La incidencia de MAFLD está aumentando rápidamente, junto con la obesidad y la diabetes, y se ha convertido en la causa más común de enfermedad hepática en los países desarrollados, en adultos, adolescentes y niños. [23] [24] El porcentaje de personas con MAFLD oscila entre el 9 y el 36,9% en diferentes partes del mundo. [125] [126] Aproximadamente el 20% de los Estados Unidos y el 25% de las poblaciones de Asia y el Pacífico tienen hígado graso no alcohólico. [7] [21] Se puede encontrar una prevalencia similar en Europa, aunque hay menos datos disponibles. [24] MAFLD es el más común en Medio Oriente (32%) y América del Sur (30%), mientras que África tiene las tasas más bajas (13%). [5] [24] En comparación con la década de 2000, NAFL y NASH aumentaron respectivamente 2 veces y 2,5 veces en la década de 2010 en los EE. UU. [127]
MAFLD y NASH son más prevalentes en los hispanos, lo que puede atribuirse a las altas tasas de obesidad y diabetes tipo 2 en las poblaciones hispanas, intermedias en los blancos y más bajas en los negros. [22] [24] [128] Se observó que la NAFLD era dos veces más prevalente en hombres que en mujeres. [5] Para las personas con obesidad severa , la prevalencia de MAFLD aumenta más del 90%, y para las personas con diabetes , más del 60%, y hasta el 20% para las personas con peso normal. [24] [25] MAFLD está presente en 65 % a 90 % de las personas que se sometieron a cirugía bariátrica, y hasta el 75 % de ellas tienen NASH. [14] Los estudios de ultrasonografía y espectroscopía de RMN de protones sugieren que alrededor del 25% de la población parece estar afectada por MAFLD o NASH. [7] [24]
Aunque la enfermedad se asocia comúnmente con la obesidad, una proporción significativa de los afectados tienen un peso normal o son delgados. El MAFLD magro afecta a entre el 10 y el 20% de los estadounidenses y europeos, y aproximadamente al 25% de los asiáticos, aunque algunos países tienen una incidencia mayor (p. ej., India tiene una proporción muy alta de MAFLD magro y casi ningún MAFLD obeso). PNPLA3 puede ser relevante para la progresión de MAFLD en personas delgadas. Por lo tanto, las personas con MAFLD merecen consideración para el tratamiento independientemente de la presencia o ausencia de obesidad. [7] [24] [47] [117]
En niños de 1 a 19 años, se encontró que la prevalencia era aproximadamente del 8% en la población general hasta el 34% en estudios con datos de clínicas de obesidad infantil. [129]
Se cree que la mayoría de la cirrosis criptogénica se debe a NASH. [7] Se espera que la prevalencia de NAFLD aumente de manera constante, [130] del 25 % en 2018 a un 33,5 % proyectado de personas con MAFLD a nivel mundial en 2030, y del 20 % a un 27 % proyectado de aquellos con MAFLD progresarán a NASH. [131]
El primer caso conocido de hígado graso no alcohólico relacionado con la obesidad fue observado en 1952 por Samuel Zelman. [132] [133] Zelman comenzó a investigar después de observar un hígado graso en un empleado del hospital que bebía más de veinte botellas de Coca-Cola al día. Luego diseñó un ensayo de un año y medio con 20 personas obesas que no eran alcohólicas, y descubrió que aproximadamente la mitad de ellas tenían hígados sustancialmente grasos. [132] Sin embargo, el hígado graso estaba relacionado con la diabetes desde al menos 1784 [134] , una observación retomada en la década de 1930. [135] Los estudios en animales de experimentación implicaron la insuficiencia de colina en la década de 1920 y el consumo excesivo de azúcar en 1949. [136]
El nombre "esteatohepatitis no alcohólica" (EHNA) fue definido posteriormente en 1980 por Jurgen Ludwig y sus colegas de la Clínica Mayo [137] para crear conciencia sobre la existencia de esta patología, ya que informes similares anteriormente eran descartados como "mentiras de los pacientes". ". [133] Este artículo fue ignorado en su mayor parte en ese momento, pero finalmente llegó a ser visto como un documento histórico y, a partir de mediados de la década de 1990, la afección comenzó a estudiarse intensamente, celebrándose una serie de reuniones internacionales sobre el tema desde entonces. 1998. [138] El término más amplio NAFLD comenzó a usarse alrededor de 2002. [138] [139] Se comenzaron a elaborar criterios de diagnóstico y en 2005 el Comité de Patología de la Red de Investigación Clínica NIH NASH propuso el sistema de puntuación NAS. [138]
EASL recomienda a las autoridades de salud pública europeas "restringir la publicidad y el marketing de bebidas azucaradas y alimentos procesados industrialmente con alto contenido de grasas saturadas, azúcar y sal", así como "medidas fiscales para desalentar el consumo de bebidas azucaradas y legislación para garantizar que la industria alimentaria mejore el etiquetado y la composición de los alimentos procesados", así como "campañas de sensibilización pública sobre las enfermedades hepáticas, destacando que no sólo están relacionadas con el consumo excesivo de alcohol". [130]
En Francia, el sindicato francés de bebidas no alcohólicas "Boissons Rafraîchissantes de France" (que incluía a productores de refrescos como Coca-Cola France, Orangina, PepsiCo France) fue denunciado por el periódico francés fr:Canard Enchainé por engañar a los consumidores utilizando un comunicación en su sitio web titulada "Mejor comprensión de la patología NASH", [140] explicando que "la patología NASH a veces se denomina enfermedad de los refrescos por abuso del lenguaje o un desafortunado atajo semántico, ya que no está directamente relacionada con el consumo de bebidas no alcohólicas". ". Esta página y otras del mismo sitio web, como una titulada "Di no a la desinformación", fueron eliminadas desde entonces. [141]
La MAFLD pediátrica se informó por primera vez en 1983. [142] [143] Es la enfermedad hepática crónica más común entre niños y adolescentes desde al menos 2007, y afectó entre el 10 y el 20 % de ellos en los EE. UU. en 2016. [24] [143] [144] MAFLD está asociado con el síndrome metabólico , que es un grupo de factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2. Los estudios han demostrado que la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina, en particular, contribuyen de manera significativa al desarrollo de NAFLD. [145] [146] [147] [148] [149] Las enfermedades hepáticas coexistentes, como la hepatitis C y las enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, también se asocian con un mayor riesgo de NAFLD. [27] [50] Algunos niños fueron diagnosticados tan pronto como a los dos años de edad, con una edad promedio de diagnóstico entre 11 y 13 años. [143] La edad media suele ser superior a 10 años, ya que los niños también pueden informar síntomas inespecíficos y, por lo tanto, son difíciles de diagnosticar para MAFLD. [143]
Los niños tienen más probabilidades de ser diagnosticados con MAFLD que las niñas. [27] [129] El sobrepeso, o incluso el aumento de peso, en la niñez y la adolescencia, se asocia con un mayor riesgo de MAFLD en el futuro; en un estudio de seguimiento de 31 años se predijo NAFLD en adultos mediante factores de riesgo durante la niñez, incluido el IMC. , niveles de insulina plasmática, sexo masculino, antecedentes genéticos (variantes PNPLA3 y TM6SF2) y bajo peso al nacer, un factor de riesgo emergente para MAFLD en la edad adulta. [24] [27] En un estudio, la esteatosis simple estuvo presente hasta en un 45% de los niños con sospecha clínica de MAFLD. [27] Los niños con esteatosis simple tienen un peor pronóstico que los adultos, y una cantidad significativamente mayor de ellos progresa de NAFLD a NASH en comparación con los adultos. De hecho, entre el 17% y el 25% de los niños con MAFLD desarrollan EHNA en general, y hasta el 83% de los niños con obesidad grave (frente al 29% de los adultos), lo que sugiere además que la fibrosis hepática parece seguir un curso clínico más agresivo en los niños en comparación con a los adultos. [143]
El diagnóstico temprano de MAFLD en niños puede ayudar a prevenir el desarrollo de enfermedades hepáticas durante la edad adulta. [147] [150] Esto es un desafío ya que la mayoría de los niños con MAFLD son asintomáticos y solo entre el 42% y el 59% muestran dolor abdominal. [27] [150] Es posible que se presenten otros síntomas, como dolor en el cuadrante superior derecho o acantosis nigricans , la última de las cuales suele estar presente en niños con EHNA. En 30 a 40% de los niños con NAFLD se produce agrandamiento del hígado . [27]
La AASLD recomienda una biopsia hepática de diagnóstico en niños cuando el diagnóstico no está claro o antes de iniciar una terapia médica potencialmente hepatotóxica. [5] La EASL sugiere el uso de pruebas de fibrosis como elastografía , imágenes de impulso de fuerza de radiación acústica y biomarcadores séricos para reducir el número de biopsias. [16] En el seguimiento, las pautas del NICE recomiendan que los proveedores de atención médica ofrezcan a los niños exámenes MAFLD regulares para detectar fibrosis hepática avanzada cada dos años mediante el análisis de sangre de fibrosis hepática mejorada (ELF). [63] Varios estudios también sugieren la elastografía por resonancia magnética como una alternativa a la ecografía menos confiable. [27]
Las modificaciones intensivas del estilo de vida, incluida la actividad física y los cambios en la dieta, son la primera línea de tratamiento según la AASLD y la EASL, ya que mejoran la histología del hígado y los niveles de aminotransferasas. En términos de tratamiento farmacológico, la AASLD y la EASL no recomiendan la metformina, pero la vitamina E puede mejorar la salud del hígado en algunos niños. [5] [16] El NICE recomienda el uso de vitamina E para niños con fibrosis hepática avanzada, tengan diabetes o no. [63] El único tratamiento que ha demostrado ser eficaz en el MAFLD infantil es la pérdida de peso. [151]
Alguna evidencia indica que la desnutrición o sobrenutrición materna aumenta la susceptibilidad del niño a NASH y acelera su progresión. [152]
Dado que un diagnóstico de MAFLD basado en una biopsia hepática es invasivo y dificulta la estimación de la epidemiología, es una alta prioridad de investigación encontrar métodos precisos, económicos y no invasivos para diagnosticar y monitorear la enfermedad MAFLD y su progresión. [32] [153] La búsqueda de estos biomarcadores de MAFLD, NAFL y NASH implica lipidómica , imágenes médicas , proteómica , análisis de sangre y sistemas de puntuación. [32]
Según una revisión, la estimación de la fracción grasa de la densidad de protones mediante imágenes por resonancia magnética (MRI-PDFF) puede considerarse la prueba más precisa e incluso estándar de oro para cuantificar la esteatosis hepática. Recomiendan la elastografía transitoria basada en ultrasonido para diagnosticar con precisión tanto la fibrosis como la cirrosis en un entorno clínico de rutina, con más objetividad que la ultrasonografía pero con menor precisión que la elastografía por resonancia magnética; y los niveles de fragmentos de citoqueratina 18 (CK18) en plasma son un biomarcador moderadamente preciso de esteatohepatitis. [32] Sin embargo, la elastografía transitoria puede fallar en personas con hipertensión portal prehepática. [67]
En ensayos clínicos se han probado diversos medicamentos con diferentes mecanismos de acción . [154] Los ensayos clínicos se pueden dividir en cuatro objetivos principales que se cree que reducen la progresión de la enfermedad o la revierten: [155]
Otros tratamientos, como los agonistas del receptor farnesoide X (FXR), los agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) y los inhibidores de ASK1 (quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis) pueden mejorar la NAFLD mediante múltiples mecanismos simultáneamente. [156] Los fármacos en ensayos de fase III a partir de 2023 son el ácido obeticólico (un agonista de FXR), el tiromimético resmetirom , el lanifibranor (un agonista pan-PPAR) y el agonista de GLP-1 semaglutida . [154]
Los ecosistemas microbianos gastrointestinales estables, diversos y saludables son un componente importante a considerar cuando se utiliza la dieta para perturbar los sistemas fisiológicos en modelos animales de enfermedades, y es un aspecto que a menudo se pasa por alto. Un modelo común para estudiar la obesidad y la resistencia a la insulina es aquel en el que la dieta se cambia de una dieta básica a una dieta "occidental" o "alta en grasas" con predominio de grasas y azúcar.
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