stringtranslate.com

Cannabinoide

Los cannabinoides ( / k ə ˈ n æ b ə n ɔɪ d z ˌ ˈ k æ n ə b ə n ɔɪ d z / ) son varias clases estructurales de compuestos que se encuentran principalmente en la planta de cannabis y en la mayoría de los organismos animales (aunque los insectos carecen de dichos receptores) o como compuestos sintéticos. [1] [2] El cannabinoide más notable es el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC) (delta-9-THC), el principal compuesto psicoactivo del cannabis . [3] [4] El cannabidiol (CBD) también es un componente principal de las plantas de cannabis templadas y un componente menor en las variedades tropicales. [5] Se han aislado al menos 113 fitocannabinoides distintos del cannabis, aunque solo se ha demostrado que cuatro (es decir, THCA, CBDA, CBCA y su precursor común CBGA) tienen un origen biogenético. [6] En 2020 se informó que los fitocannabinoides se pueden encontrar en otras plantas como el rododendro , el regaliz y la hepática , [7] y antes en la equinácea .

Los fitocannabinoides son compuestos fenólicos multianillos relacionados estructuralmente con el THC, [8] pero los endocannabinoides son derivados de ácidos grasos. Los cannabinoides sintéticos no clásicos (cannabimiméticos) incluyen aminoalquilindoles , 1,5-diarilpirazoles, quinolinas y arilsulfonamidas, así como eicosanoides relacionados con los endocannabinoides. [3]

Usos

Los usos médicos incluyen el tratamiento de las náuseas debidas a la quimioterapia , la espasticidad y posiblemente el dolor neuropático . [9] Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, sedación, confusión, disociación y "sensación de euforia". [9]

Receptores cannabinoides

Antes de la década de 1980, se especulaba que los cannabinoides producían sus efectos fisiológicos y conductuales a través de una interacción no específica con las membranas celulares , en lugar de interactuar con receptores específicos unidos a la membrana . El descubrimiento de los primeros receptores cannabinoides en la década de 1980 ayudó a resolver este debate. [10] Estos receptores son comunes en los animales. Dos receptores cannabinoides conocidos se denominan CB 1 y CB 2 , [11] y cada vez hay más pruebas de que existen más. [12] El cerebro humano tiene más receptores cannabinoides que cualquier otro tipo de receptor acoplado a proteína G (GPCR). [13]

El sistema endocannabinoide (SEC) regula muchas funciones del cuerpo humano. El SEC desempeña un papel importante en múltiples aspectos de las funciones neuronales , incluido el control del movimiento y la coordinación motora, el aprendizaje y la memoria, la emoción y la motivación, la conducta adictiva y la modulación del dolor, entre otros. [14]

Receptor cannabinoide tipo 1

Los receptores CB 1 se encuentran principalmente en el cerebro , más específicamente en los ganglios basales y en el sistema límbico , incluido el hipocampo [11] y el cuerpo estriado . También se encuentran en el cerebelo y en los sistemas reproductores masculino y femenino . Los receptores CB 1 están ausentes en el bulbo raquídeo , la parte del tronco encefálico responsable de las funciones respiratorias y cardiovasculares. El CB1 también se encuentra en la parte anterior del ojo humano y la retina. [15]

Receptor cannabinoide tipo 2

Los receptores CB 2 se encuentran predominantemente en el sistema inmunológico o en células derivadas del sistema inmunológico [16] [17] [18] [19] con patrones de expresión variables. Si bien se encuentran solo en el sistema nervioso periférico, un informe indica que el CB 2 se expresa en una subpoblación de microglia en el cerebelo humano . [20] Los receptores CB 2 parecen ser responsables de los efectos inmunomoduladores [19] y posiblemente otros efectos terapéuticos de los cannabinoides, como se ha observado in vitro y en modelos animales. [18]

Fitocannabinoides

Las brácteas que rodean un grupo de flores de Cannabis sativa están cubiertas de tricomas cargados de cannabinoides .
Planta de cannabis indica

Los cannabinoides clásicos se concentran en una resina viscosa producida en estructuras conocidas como tricomas glandulares . Se han aislado al menos 113 cannabinoides diferentes de la planta de Cannabis . [6]

Todas las clases derivan de compuestos de tipo cannabigerol (CBG) y difieren principalmente en la forma en que se cicla este precursor. [21] Los cannabinoides clásicos se derivan de sus respectivos ácidos 2-carboxílicos (2-COOH) por descarboxilación (catalizada por calor, luz o condiciones alcalinas ). [22]

Cannabinoides bien conocidos

Los cannabinoides más estudiados incluyen el tetrahidrocannabinol (THC), el cannabidiol (CBD) y el cannabinol (CBN).

Tetrahidrocannabinol

El tetrahidrocannabinol (THC) es el principal componente psicoactivo de la planta de cannabis. El delta -9- tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC, THC) y el delta-8-tetrahidrocannabinol (Δ 8 -THC), a través de la activación intracelular del receptor CB 1 , inducen la síntesis de anandamida y 2-araquidonoilglicerol producida naturalmente en el cuerpo y el cerebro [ cita requerida ] [ dudoso – discutir ] . Estos cannabinoides producen los efectos asociados con el cannabis al unirse a los receptores cannabinoides CB 1 en el cerebro. [23]

Cannabidiol

El cannabidiol (CBD) es ligeramente psicotrópico . La evidencia muestra que el compuesto contrarresta el deterioro cognitivo asociado con el uso de cannabis. [24] El cannabidiol tiene poca afinidad por los receptores CB 1 y CB 2, pero actúa como un antagonista indirecto de los agonistas cannabinoides. [25] Se descubrió que es un antagonista del nuevo receptor cannabinoide putativo, GPR55 , un GPCR expresado en el núcleo caudado y el putamen . [26] También se ha demostrado que el cannabidiol actúa como un agonista del receptor 5-HT 1A . [27] El CBD puede interferir con la absorción de adenosina , que juega un papel importante en los procesos bioquímicos, como la transferencia de energía. Puede desempeñar un papel en la promoción del sueño y la supresión de la excitación. [28]

El CBD comparte un precursor con el THC y es el principal cannabinoide en las cepas de cannabis con predominio de CBD . Se ha demostrado que el CBD desempeña un papel en la prevención de la pérdida de memoria a corto plazo asociada al THC . [29]

Hay evidencia tentativa de que el CBD tiene un efecto antipsicótico, pero la investigación en esta área es limitada. [30] [24]

Cannabinol

El cannabinol (CBN) es un cannabinoide levemente psicoactivo que actúa como un agonista parcial de baja afinidad en los receptores CB1 y CB2. [31] [32] [33] A través de su mecanismo de agonismo parcial en el CB1R, se cree que el CBN interactúa con otros tipos de neurotransmisión (por ejemplo, dopaminérgica, serotoninérgica, colinérgica y noradrenérgica).

El CBN fue el primer compuesto de cannabis que se aisló del extracto de cannabis a fines del siglo XIX. Su estructura y síntesis química se lograron en 1940 [34] , seguido de algunos de los primeros estudios de investigación preclínica para determinar los efectos de compuestos individuales derivados del cannabis in vivo . [35] Aunque el CBN comparte el mismo mecanismo de acción que otros fitocannabinoides más conocidos (por ejemplo, delta-9 tetrahidrocannabinol o D9THC), tiene una menor afinidad por los receptores CB1, lo que significa que se requieren dosis mucho más altas de CBN para experimentar efectos fisiológicos (por ejemplo, sedación leve) asociados con el agonismo de CB1R. [36] [35] Aunque los informes científicos son contradictorios, la mayoría de los hallazgos sugieren que el CBN tiene una afinidad ligeramente mayor por CB2 en comparación con CB1. Aunque el CBN se ha comercializado como ayuda para dormir en los últimos años, no hay suficiente evidencia científica para respaldar estas afirmaciones, lo que justifica el escepticismo por parte de los consumidores. [36]

Biosíntesis

La producción de cannabinoides comienza cuando una enzima hace que el pirofosfato de geranilo y el ácido olivetólico se combinen y formen CBGA. A continuación, el CBGA se convierte de forma independiente en CBG , THCA , CBDA o CBCA por medio de cuatro enzimas deshidrogenasas dependientes de FAD y sintasa independientes . No hay evidencia de conversión enzimática de CBDA o CBD en THCA o THC. Para los homólogos de propilo (THCVA, CBDVA y CBCVA), existe una vía análoga que se basa en CBGVA a partir de ácido divarinólico en lugar de ácido olivetólico.

Posición del doble enlace

Además, cada uno de los compuestos anteriores puede presentarse en formas diferentes según la posición del doble enlace en el anillo de carbono alicíclico . Existe la posibilidad de confusión porque se utilizan diferentes sistemas de numeración para describir la posición de este doble enlace. Según el sistema de numeración de dibenzopiranos ampliamente utilizado en la actualidad, la forma principal de THC se denomina Δ 9 -THC, mientras que la forma secundaria se denomina Δ 8 -THC. Según el sistema de numeración de terpenos alternativos , estos mismos compuestos se denominan Δ 1 -THC y Δ 6 -THC, respectivamente.

Longitud

La mayoría de los cannabinoides clásicos son compuestos de 21 carbonos. Sin embargo, algunos no siguen esta regla, principalmente debido a la variación en la longitud de la cadena lateral unida al anillo aromático . En el THC, CBD y CBN, esta cadena lateral es una cadena de pentilo (5 carbonos). En el homólogo más común, la cadena de pentilo se reemplaza por una cadena de propilo (3 carbonos). Los cannabinoides con la cadena lateral de propilo se nombran utilizando el sufijo varin y se designan THCV, CBDV o CBNV, mientras que aquellos con la cadena lateral de heptilo se nombran utilizando el sufijo phorol y se designan THCP y CBDP.

Cannabinoides en otras plantas

Se sabe que los fitocannabinoides se encuentran en varias especies de plantas además del cannabis. Estas incluyen Echinacea purpurea , Echinacea angustifolia , Acmella oleracea , Helichrysum umbraculigerum y Radula marginata . [37] Los cannabinoides más conocidos que no se derivan del cannabis son las alcamidas lipofílicas (alquilamidas) de las especies de Echinacea , en particular los isómeros cis/trans dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-ácido tetraenoico-isobutilamida. [37] Se han identificado al menos 25 alquilamidas diferentes, y algunas de ellas han mostrado afinidades con el receptor CB 2 . [38] [39] En algunas especies de Echinacea , los cannabinoides se encuentran en toda la estructura de la planta, pero están más concentrados en las raíces y flores. [40] [41] La yangonina que se encuentra en la planta de kava tiene una afinidad significativa con el receptor CB1. [42] Las catequinas del té ( Camellia sinensis ) tienen afinidad con los receptores cannabinoides humanos. [43] Un terpeno dietético muy extendido, el beta-cariofileno , un componente del aceite esencial del cannabis y otras plantas medicinales, también se ha identificado como un agonista selectivo de los receptores CB2 periféricos , in vivo . [44] Las trufas negras contienen anandamida. [45] El perrottetineno , un cannabinoide moderadamente psicoactivo, [46] se ha aislado de diferentes variedades de Radula . El machaeriol A y compuestos relacionados se encuentran en plantas de la familia Machaerium . [47]

La mayoría de los fitocannabinoides son casi insolubles en agua, pero son solubles en lípidos , alcoholes y otros disolventes orgánicos no polares .

Perfil de la planta de cannabis

Las plantas de cannabis pueden presentar una amplia variación en la cantidad y el tipo de cannabinoides que producen. La mezcla de cannabinoides que produce una planta se conoce como perfil cannabinoide de la planta. La cría selectiva se ha utilizado para controlar la genética de las plantas y modificar el perfil cannabinoide. Por ejemplo, las cepas que se utilizan como fibra (comúnmente llamadas cáñamo ) se crían de manera que tengan un bajo contenido de sustancias químicas psicoactivas como el THC. Las cepas que se utilizan en medicina a menudo se crían para un alto contenido de CBD, y las cepas que se utilizan con fines recreativos generalmente se crían para un alto contenido de THC o para un equilibrio químico específico.

El análisis cuantitativo del perfil de cannabinoides de una planta suele determinarse mediante cromatografía de gases (GC) o, de forma más fiable, mediante cromatografía de gases combinada con espectrometría de masas (GC/MS). También es posible utilizar técnicas de cromatografía líquida (LC) que, a diferencia de los métodos de GC, permiten diferenciar entre las formas ácidas y neutras de los cannabinoides. Se han hecho intentos sistemáticos de monitorizar el perfil de cannabinoides del cannabis a lo largo del tiempo, pero su precisión se ve obstaculizada por la situación ilegal de la planta en muchos países.

Farmacología

Los cannabinoides se pueden administrar fumando, vaporizando, ingiriendo por vía oral, parche transdérmico, inyección intravenosa, absorción sublingual o supositorio rectal. Una vez en el cuerpo, la mayoría de los cannabinoides se metabolizan en el hígado , especialmente por las oxidasas de función mixta del citocromo P450 , principalmente CYP 2C9 . [48] Por lo tanto, la suplementación con inhibidores de CYP 2C9 conduce a una intoxicación prolongada. [48]

Una parte también se almacena en la grasa además de metabolizarse en el hígado. El Δ 9 -THC se metaboliza a 11-hidroxi-Δ 9 -THC , que luego se metaboliza a 9-carboxi-THC . [49] Algunos metabolitos del cannabis se pueden detectar en el cuerpo varias semanas después de la administración. Estos metabolitos son las sustancias químicas reconocidas por las "pruebas de drogas" basadas en anticuerpos comunes; en el caso del THC u otros, estas cargas no representan intoxicación (compárese con las pruebas de aliento con etanol que miden los niveles instantáneos de alcohol en sangre ), sino una integración del consumo anterior durante una ventana de aproximadamente un mes. Esto se debe a que son moléculas liposolubles y lipofílicas que se acumulan en los tejidos grasos. [50]

Las investigaciones muestran que el efecto de los cannabinoides podría ser modulado por los compuestos aromáticos producidos por la planta de cannabis, llamados terpenos . Esta interacción daría lugar al efecto séquito . [51]

Modulación de la actividad mitocondrial

Evidencias recientes han demostrado que los cannabinoides desempeñan un papel en la modulación de varios procesos mitocondriales, incluyendo la regulación del calcio intracelular, la activación de la apoptosis, el deterioro de la actividad de la cadena de transporte de electrones, la interrupción de la respiración mitocondrial y la producción de ATP, y la regulación de la dinámica mitocondrial. Estos procesos contribuyen a varios aspectos de la biología celular y pueden modificarse en respuesta a estímulos externos. La interacción entre los cannabinoides y las mitocondrias es compleja, y se han propuesto varios mecanismos moleculares, incluyendo efectos directos sobre las membranas mitocondriales y efectos mediados por receptores. Sin embargo, una hipótesis integrada de las acciones de los cannabinoides sobre estos procesos aún no se ha formulado debido a los datos contradictorios y la complejidad de las vías involucradas. [52]

Productos farmacéuticos a base de cannabinoides

Nabiximols (nombre comercial Sativex) es un aerosol en forma de niebla para administración oral que contiene una proporción cercana a 1:1 de CBD y THC. [53] También se incluyen cannabinoides y terpenoides menores , excipientes de etanol y propilenglicol y saborizante de menta. [54] El fármaco, fabricado por GW Pharmaceuticals , fue aprobado por primera vez por las autoridades canadienses en 2005 para aliviar el dolor asociado con la esclerosis múltiple , lo que lo convierte en el primer medicamento a base de cannabis. Es comercializado por Bayer en Canadá. [55] Sativex ha sido aprobado en 25 países; se están realizando ensayos clínicos en los Estados Unidos para obtener la aprobación de la FDA. [56] En 2007, fue aprobado para el tratamiento del dolor por cáncer. [54] En los ensayos de fase III, los efectos adversos más comunes fueron mareos, somnolencia y desorientación; el 12% de los sujetos dejaron de tomar el fármaco debido a los efectos secundarios. [57]

El dronabinol (nombres comerciales Marinol y Syndros) es un fármaco que contiene delta-9-THC para tratar la anorexia inducida por el VIH/SIDA y las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia . [58]

El medicamento CBD Epidiolex ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de dos formas raras y graves de epilepsia , [59] los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut . [60]

La nabilona (Cesamet) es un análogo sintético del THC aprobado por la FDA, recetado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por el tratamiento de quimioterapia en personas que no han respondido adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales. [58]

Separación

Los cannabinoides se pueden separar de la planta mediante extracción con disolventes orgánicos . Los hidrocarburos y los alcoholes se utilizan a menudo como disolventes. Sin embargo, estos disolventes son inflamables y muchos son tóxicos. [61] Se puede utilizar butano, que se evapora extremadamente rápido. La extracción con disolventes supercríticos con dióxido de carbono es una técnica alternativa. Una vez extraídos, los componentes aislados se pueden separar mediante destilación al vacío con película frotada u otras técnicas de destilación . [62] Además, técnicas como la SPE o la SPME se consideran útiles en la extracción de estos compuestos. [63]

Historia

El primer descubrimiento de un cannabinoide individual se produjo cuando el químico británico Robert S. Cahn informó la estructura parcial del cannabinol (CBN), que posteriormente identificó como completamente formado en 1940.

Dos años más tarde, en 1942, [64] el químico estadounidense Roger Adams hizo historia al descubrir el cannabidiol (CBD). [65] A partir de las investigaciones de Adams, en 1963 [66] el profesor israelí Raphael Mechoulam [67] identificó posteriormente la estereoquímica del CBD. Al año siguiente, en 1964, [66] Mechoulam y su equipo identificaron la estereoquímica del tetrahidrocannabinol (THC). [ cita requerida ]

Debido a la similitud molecular y la facilidad de conversión sintética, originalmente se creía que el CBD era un precursor natural del THC. Sin embargo, ahora se sabe que el CBD y el THC se producen de forma independiente en la planta de cannabis a partir del precursor CBG. [ cita requerida ]

Aparición de productos psicoactivos derivados del cannabis

La Ley de Mejora de la Agricultura de 2018 se ha interpretado como que permite que cualquier producto derivado del cáñamo que no supere el 0,3 % de Δ 9 -THC se venda legalmente en los EE. UU. Debido a que la ley limitó solo los niveles de Δ 9 -THC, muchos otros cannabinoides generalmente se consideran legales para vender y están ampliamente disponibles en tiendas y en línea, incluidos Δ 8 -THC , Δ 10 -THC , HHC y THCP , [68] [69] pero no han tenido la misma investigación en profundidad que el isómero Δ 9 en el cuerpo humano; conlleva riesgos potenciales a corto o largo plazo. Otras preocupaciones incluyen dificultades para las pruebas de drogas debido a nuevos metabolitos , o alta potencia/ afinidad de unión de los isómeros para los receptores de cannabinoides que muestran potencial de abuso (es decir, THCP, que tiene 33× la afinidad de unión de Δ 9 -THC) [70] [71] De 2021 a 2023, el mercado de Δ 8 -THC generó US$2 mil millones en ingresos. [72] Muchas sustancias están programadas a nivel estatal bajo varios sinónimos debido a las diferentes convenciones de nomenclatura de dibenzopiranos y monoterpenoides. Delta-1, Delta-6 y Delta 3,4-Tetrahidrocannabinol son nombres alternativos para Delta-9, Delta-8 y Delta-6a10a Tetrahidrocannabinol, respectivamente. [73]

Un documento de 2023 que buscaba regular la terminología de los cannabinoides acuñó el término "productos derivados del cannabis psicoactivo" para distinguir de manera precisa y útil dichos productos, excluyendo al mismo tiempo sustancias no relacionadas. [74]

Endocannabinoides

Anandamida , un ligando endógeno de CB 1 y CB 2

Los endocannabinoides son sustancias producidas en el interior del cuerpo que activan los receptores cannabinoides . Después del descubrimiento del primer receptor cannabinoide en 1988, los científicos comenzaron a buscar ligandos endógenos para los receptores. [10] [75]

Tipos de ligandos endocannabinoides

Araquidonoiletanolamina (Anandamida o AEA)

La anandamida fue el primer compuesto de este tipo identificado como araquidonoiletanolamina . El nombre se deriva de ananda , la palabra sánscrita para felicidad. Tiene una farmacología similar a la del THC , aunque su estructura es bastante diferente. La anandamida se une a los receptores cannabinoides centrales (CB 1 ) y, en menor medida, a los periféricos (CB 2 ), donde actúa como agonista parcial. La anandamida es casi tan potente como el THC en el receptor CB 1. [76] La anandamida se encuentra en casi todos los tejidos de una amplia gama de animales. [77] La ​​anandamida también se ha encontrado en plantas, incluidas pequeñas cantidades en el chocolate. [78]

Dos análogos de la anandamida, la 7,10,13,16-docosatetraenoiletanolamida y la homo -γ-linolenoiletanolamina, tienen una farmacología similar . Todos estos compuestos son miembros de una familia de lípidos de señalización llamados N -aciletanolaminas , que también incluye la palmitoiletanolamida y la oleoiletanolamida , que no son cannabimiméticas y poseen efectos antiinflamatorios y anorexígenos , respectivamente. También se han identificado muchas N -aciletanolaminas en semillas de plantas [79] y en moluscos. [80]

2-Araquidonoilglicerol (2-AG)

Otro endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol, se une a los receptores CB 1 y CB 2 con una afinidad similar, actuando como un agonista completo en ambos. [76] El 2-AG está presente en concentraciones significativamente más altas en el cerebro que la anandamida, [81] y existe cierta controversia sobre si el 2-AG en lugar de la anandamida es el principal responsable de la señalización endocannabinoide in vivo . [11] En particular, un estudio in vitro sugiere que el 2-AG es capaz de estimular una mayor activación de la proteína G que la anandamida, aunque las implicaciones fisiológicas de este hallazgo aún no se conocen. [82]

Éter de glicerilo 2-araquidonilo (éter de noladina)

En 2001, se aisló un tercer endocannabinoide de tipo éter , el éter de 2-araquidonil glicerilo (éter de noladina), del cerebro porcino . [83] Antes de este descubrimiento, se había sintetizado como un análogo estable del 2-AG; de hecho, sigue habiendo cierta controversia sobre su clasificación como endocannabinoide, ya que otro grupo no logró detectar la sustancia en "ninguna cantidad apreciable" en los cerebros de varias especies de mamíferos diferentes. [84] Se une al receptor cannabinoide CB 1 ( K i = 21,2 nmol /L) y causa sedación, hipotermia, inmovilidad intestinal y antinocicepción leve en ratones. Se une principalmente al receptor CB 1 , y solo débilmente al receptor CB 2. [76]

norte-Araquidonoil dopamina (NADA)

Descubierto en 2000, el NADA se une preferentemente al receptor CB 1. [85] Al igual que la anandamida, el NADA también es un agonista del subtipo 1 del receptor vanilloide (TRPV1), un miembro de la familia de receptores vanilloides . [86] [87]

Virodhamina (OAE)

En junio de 2002 se descubrió un quinto endocannabinoide, la virodhamina u O -araquidonoil-etanolamina (OAE). Aunque es un agonista completo en CB 2 y un agonista parcial en CB 1 , se comporta como un antagonista de CB 1 in vivo . En ratas, se encontró que la virodhamina estaba presente en concentraciones comparables o ligeramente inferiores a la anandamida en el cerebro , pero en concentraciones de 2 a 9 veces superiores a nivel periférico. [88]

Lisofosfatidilinositol (LPI)

El lisofosfatidilinositol es el ligando endógeno del nuevo receptor endocannabinoide GPR55 , lo que lo convierte en un fuerte contendiente como el sexto endocannabinoide. [89]

Función

Los endocannabinoides actúan como " mensajeros lipídicos " intercelulares , [90] enviando señales a moléculas que se liberan de una célula y activando los receptores de cannabinoides presentes en otras células cercanas. Aunque en esta función de señalización intercelular son similares a los neurotransmisores monoamínicos bien conocidos como la dopamina , los endocannabinoides difieren de ellos en numerosos aspectos. Por ejemplo, se utilizan en la señalización retrógrada entre neuronas. [91] Además, los endocannabinoides son moléculas lipofílicas que no son muy solubles en agua. No se almacenan en vesículas y existen como constituyentes integrales de las bicapas de membrana que forman las células. Se cree que se sintetizan "a demanda" en lugar de fabricarse y almacenarse para su uso posterior.

Como moléculas hidrófobas , los endocannabinoides no pueden viajar sin ayuda a largas distancias en el medio acuoso que rodea a las células de las que se liberan y, por lo tanto, actúan localmente en las células diana cercanas. Por lo tanto, aunque emanan de forma difusa desde sus células de origen, tienen esferas de influencia mucho más restringidas que las hormonas , que pueden afectar a las células de todo el cuerpo.

Los mecanismos y enzimas que subyacen a la biosíntesis de los endocannabinoides siguen siendo desconocidos y continúan siendo un área de investigación activa.

El endocannabinoide 2-AG se ha encontrado en la leche materna bovina y humana. [92]

Una revisión de Matties et al. (1994) resumió el fenómeno de la mejora gustativa por parte de ciertos cannabinoides. [93] El receptor dulce (Tlc1) se estimula incrementando indirectamente su expresión y suprimiendo la actividad de la leptina, el antagonista de Tlc1. Se propone que la competencia de la leptina y los cannabinoides por Tlc1 está implicada en la homeostasis energética. [94]

Señal retrógrada

Los neurotransmisores convencionales se liberan desde una célula "presináptica" y activan receptores apropiados en una célula "postsináptica", donde presináptico y postsináptico designan los lados emisor y receptor de una sinapsis, respectivamente. Los endocannabinoides, por otro lado, se describen como transmisores retrógrados porque viajan más comúnmente "hacia atrás" en contra del flujo transmisor sináptico habitual. En efecto, se liberan desde la célula postsináptica y actúan sobre la célula presináptica, donde los receptores objetivo están densamente concentrados en las terminales axónicas en las zonas desde las que se liberan los neurotransmisores convencionales. La activación de los receptores cannabinoides reduce temporalmente la cantidad de neurotransmisor convencional liberado. Este sistema mediado por endocannabinoides permite que la célula postsináptica controle su propio tráfico sináptico entrante. El efecto final sobre la célula liberadora de endocannabinoides depende de la naturaleza del transmisor convencional que se esté controlando. Por ejemplo, cuando se reduce la liberación del transmisor inhibidor GABA , el efecto neto es un aumento de la excitabilidad de la célula liberadora de endocannabinoides. Por el contrario, cuando se reduce la liberación del neurotransmisor excitador glutamato , el efecto neto es una disminución de la excitabilidad de la célula liberadora de endocannabinoides. [95] [ cita requerida ]

"La euforia del corredor"

La euforia del corredor , la sensación de euforia que a veces acompaña al ejercicio aeróbico, se ha atribuido a menudo a la liberación de endorfinas , pero investigaciones más recientes sugieren que podría deberse a los endocannabinoides. [96]

Cannabinoides sintéticos

Históricamente, la síntesis de cannabinoides en laboratorio se basaba a menudo en la estructura de los cannabinoides herbales, y se han producido y probado una gran cantidad de análogos, especialmente en un grupo dirigido por Roger Adams ya en 1941 y más tarde en un grupo dirigido por Raphael Mechoulam . [97] Los compuestos más nuevos ya no están relacionados con los cannabinoides naturales ni se basan en la estructura de los cannabinoides endógenos. [98]

Los cannabinoides sintéticos son particularmente útiles en experimentos para determinar la relación entre la estructura y la actividad de los compuestos cannabinoides, al realizar modificaciones sistemáticas e incrementales de las moléculas cannabinoides. [99]

Cuando los cannabinoides sintéticos se utilizan con fines recreativos, presentan importantes peligros para la salud de los usuarios. [100] En el período de 2012 a 2014, más de 10 000 contactos con centros de control de intoxicaciones en los Estados Unidos estuvieron relacionados con el uso de cannabinoides sintéticos. [100]

Medicamentos que contienen cannabinoides naturales o sintéticos o análogos de cannabinoides:

Otros cannabinoides sintéticos notables incluyen:

Recientemente, se ha introducido el término "neocannabinoide" para distinguir estas drogas de diseño de los fitocannabinoides sintéticos (obtenidos por síntesis química) o endocannabinoides sintéticos. [103]

Véase también

Referencias

  1. ^ Abyadeh M, Gupta V, Paulo JA, et al. (septiembre de 2021). "Una visión proteómica de los efectos celulares y moleculares del cannabis". Biomolecules . 11 (10): 1411–1428. doi : 10.3390/biom11101411 . PMC  8533448 . PMID  34680044.
  2. ^ "Marihuana, también llamada: Cannabis, Ganja, Grass, Hash, Pot, Weed". Medline Plus . 3 de julio de 2017. Archivado desde el original el 20 de abril de 2023 . Consultado el 19 de febrero de 2020 .
  3. ^ ab Lambert DM, Fowler CJ (agosto de 2005). "El sistema endocannabinoide: dianas farmacológicas, compuestos principales y posibles aplicaciones terapéuticas". Journal of Medicinal Chemistry . 48 (16): 5059–5087. doi :10.1021/jm058183t. PMID  16078824.
  4. ^ Pertwee R, ed. (2005). Cannabinoides . Springer-Verlag. pág. 2. ISBN 978-3-540-22565-2.
  5. ^ "Boletín de Estupefacientes – 1962 Número 3 – 004". ONUDC (Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito). 1 de enero de 1962. Archivado desde el original el 2 de abril de 2019 . Consultado el 15 de enero de 2014 .
  6. ^ ab Aizpurua-Olaizola O, Soydaner U, Öztürk E, Schibano D, Simsir Y, Navarro P, et al. (febrero de 2016). "Evolución del contenido de cannabinoides y terpenos durante el crecimiento de plantas de Cannabis sativa de diferentes quimiotipos". Journal of Natural Products . 79 (2): 324–331. doi :10.1021/acs.jnatprod.5b00949. PMID  26836472. Archivado desde el original el 5 de enero de 2023 . Consultado el 2 de diciembre de 2022 .
  7. ^ Gülck T, Møller BL (octubre de 2020). "Fitocannabinoides: orígenes y biosíntesis". Tendencias en la ciencia vegetal . 25 (10): 985–1004. doi : 10.1016/j.tplants.2020.05.005 . PMID:  32646718. S2CID  : 220465067.
  8. ^ Pate, DW (1999). Relaciones estructura-actividad de la anandamida y mecanismos de acción sobre la presión intraocular en el modelo de conejo normotenso. Publicaciones de la Universidad de Kuopio A. Pharmaceutical Sciences Dissertation 37, ISBN 951-781-575-1 
  9. ^ ab Allan GM, Finley CR, Ton J, Perry D, Ramji J, Crawford K, et al. (febrero de 2018). "Revisión sistemática de revisiones sistemáticas de cannabinoides médicos: dolor, náuseas y vómitos, espasticidad y daños". Canadian Family Physician . 64 (2): e78–e94. PMC 5964405 . PMID  29449262. 
  10. ^ ab Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC (noviembre de 1988). "Determinación y caracterización de un receptor cannabinoide en el cerebro de la rata". Farmacología molecular . 34 (5): 605–613. PMID  2848184. Archivado desde el original el 20 de abril de 2023. Consultado el 24 de diciembre de 2015 .
  11. ^ abc Pacher P, Bátkai S, Kunos G (septiembre de 2006). "El sistema endocannabinoide como un objetivo emergente de la farmacoterapia". Pharmacological Reviews . 58 (3): 389–462. doi :10.1124/pr.58.3.2. PMC 2241751 . PMID  16968947. 
  12. ^ Begg M, Pacher P, Bátkai S, Osei-Hyiaman D, Offertáler L, Mo FM, et al. (mayo de 2005). "Evidencia de nuevos receptores cannabinoides". Farmacología y terapéutica . 106 (2): 133–145. doi :10.1016/j.pharmthera.2004.11.005. PMID  15866316.
  13. ^ Boron WG, Boulpaep EL, eds. (2009). Fisiología médica: un enfoque celular y molecular . Saunders. pág. 331. ISBN 978-1-4160-3115-4.
  14. ^ Kalant H (enero de 2014). "Efectos del cannabis y los cannabinoides en el sistema nervioso humano". Los efectos del abuso de drogas en el sistema nervioso humano . Academic Press. págs. 387–422. doi :10.1016/B978-0-12-418679-8.00013-7. ISBN 978-0-12-418679-8.
  15. ^ Straiker AJ, Maguire G, Mackie K, Lindsey J (septiembre de 1999). "Localización de los receptores cannabinoides CB1 en la retina y la parte anterior del ojo humano". Investigative Ophthalmology & Visual Science . 40 (10): 2442–2448. PMID  10476817.
  16. ^ Marchand J, Bord A, Pénarier G, Lauré F, Carayon P, Casellas P (marzo de 1999). "Método cuantitativo para determinar los niveles de ARNm mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa a partir de subconjuntos de leucocitos purificados mediante clasificación celular activada por fluorescencia: aplicación a los receptores cannabinoides periféricos". Citometría . 35 (3): 227–234. doi : 10.1002/(SICI)1097-0320(19990301)35:3<227::AID-CYTO5>3.0.CO;2-4 . PMID  10082303.
  17. ^ Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, et al. (agosto de 1995). "Expresión de receptores cannabinoides centrales y periféricos en tejidos inmunes humanos y subpoblaciones de leucocitos". Revista Europea de Bioquímica . 232 (1): 54–61. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . PMID  7556170.
  18. ^ ab Pacher P, Mechoulam R (abril de 2011). "¿La señalización lipídica a través de los receptores cannabinoides 2 es parte de un sistema protector?". Progress in Lipid Research . 50 (2): 193–211. doi :10.1016/j.plipres.2011.01.001. PMC 3062638 . PMID  21295074. 
  19. ^ ab Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (diciembre de 2019). "El receptor cannabinoide 2 (CB2) envía señales a través de G-alfa-s e induce la secreción de citocinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos". ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi :10.1021/acsptsci.9b00049. PMC 7088898 . PMID  32259074. 
  20. ^ Núñez E, Benito C, Pazos MR, Barbachano A, Fajardo O, González S, et al. (septiembre de 2004). "Los receptores cannabinoides CB2 son expresados ​​por células microgliales perivasculares en el cerebro humano: un estudio inmunohistoquímico". Synapse . 53 (4): 208–213. doi :10.1002/syn.20050. PMID  15266552. S2CID  40738073.
  21. ^ Fellermeier M, Eisenreich W, Bacher A, Zenk MH (marzo de 2001). "Biosíntesis de cannabinoides. Experimentos de incorporación con glucosas marcadas con (13)C". Revista Europea de Bioquímica . 268 (6): 1596–1604. doi :10.1046/j.1432-1327.2001.02030.x. PMID  11248677.
  22. ^ US 20120046352, Hospodor, Andrew D., "Descarboxilación controlada del cannabis" 
  23. ^ "¿Cómo produce sus efectos la marihuana?". Informe de investigación sobre el cannabis (marihuana) (Informe). Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas . Julio de 2020. Archivado desde el original el 5 de enero de 2023. Consultado el 28 de mayo de 2023 .
  24. ^ ab Iseger TA, Bossong MG (marzo de 2015). "Una revisión sistemática de las propiedades antipsicóticas del cannabidiol en humanos". Investigación sobre esquizofrenia . 162 (1–3): 153–161. doi :10.1016/j.schres.2015.01.033. PMID  25667194. S2CID  3745655.
  25. ^ Mechoulam R, Peters M, Murillo-Rodriguez E, Hanus LO (agosto de 2007). "Cannabidiol: avances recientes". Química y biodiversidad . 4 (8): 1678–1692. doi :10.1002/cbdv.200790147. PMID  17712814. S2CID  3689072.
  26. ^ Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, Hjorth S, Hermansson NO, Leonova J, et al. (diciembre de 2007). "El receptor huérfano GPR55 es un nuevo receptor cannabinoide". British Journal of Pharmacology . 152 (7): 1092–1101. doi :10.1038/sj.bjp.0707460. PMC 2095107 . PMID  17876302. 
  27. ^ Russo EB, Burnett A, Hall B, Parker KK (agosto de 2005). "Propiedades agonistas del cannabidiol en los receptores 5-HT1a". Neurochemical Research . 30 (8): 1037–1043. doi :10.1007/s11064-005-6978-1. PMID  16258853. S2CID  207222631.
  28. ^ Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, ​​Del Bel EA, Guimarães FS (diciembre de 2012). "Múltiples mecanismos implicados en el potencial terapéutico de amplio espectro del cannabidiol en trastornos psiquiátricos". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 367 (1607): 3364–3378. doi :10.1098/rstb.2011.0389. PMC 3481531 . PMID  23108553. 
  29. ^ Frood A (2010). "Un ingrediente clave previene la pérdida de memoria por marihuana". Nature . doi :10.1038/news.2010.508.
  30. ^ Leweke FM, Mueller JK, Lange B, Rohleder C (abril de 2016). "Potencial terapéutico de los cannabinoides en la psicosis". Psiquiatría biológica . 79 (7): 604–612. doi :10.1016/j.biopsych.2015.11.018. PMID  26852073. S2CID  24160677.
  31. ^ Rhee MH, Vogel Z, Barg J, Bayewitch M, Levy R, Hanus L, et al. (septiembre de 1997). "Derivados del cannabinol: unión a los receptores cannabinoides e inhibición de la adenililciclasa". Journal of Medicinal Chemistry . 40 (20): 3228–3233. doi :10.1021/jm970126f. PMID  9379442.
  32. ^ Sampson, Peter B. (22 de enero de 2021). "Farmacología de fitocannabinoides: propiedades medicinales de los componentes de Cannabis sativa además de los "dos grandes"". Revista de productos naturales . 84 (1): 142–160. doi :10.1021/acs.jnatprod.0c00965. ISSN  1520-6025. PMID  33356248. S2CID  229694293. Archivado desde el original el 19 de noviembre de 2022 . Consultado el 7 de diciembre de 2022 .
  33. ^ "Cannabinol (Código C84510)". Diccionario de sinónimos del NCI . Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Archivado desde el original el 19 de noviembre de 2022. Consultado el 7 de diciembre de 2022 .
  34. ^ Pertwee RG (enero de 2006). "Farmacología de los cannabinoides: los primeros 66 años". British Journal of Pharmacology . 147 (Suppl 1): S163–S171. doi :10.1038/sj.bjp.0706406. PMC 1760722 . PMID  16402100. El cannabinol (CBN; Figura 1), gran parte del cual se cree que se forma a partir del THC durante el almacenamiento del cannabis cosechado, fue el primero de los cannabinoides vegetales (fitocannabinoides) que se aisló, a partir de un extracto de aceite rojo de cannabis, a finales del siglo XIX. Su estructura fue dilucidada a principios de la década de 1930 por RS Cahn, y su síntesis química se logró por primera vez en 1940 en los laboratorios de R. Adams en los EE. UU. y Lord Todd en el Reino Unido. 
  35. ^ ab Pertwee, Roger G (2006). "Farmacología de los cannabinoides: los primeros 66 años: farmacología de los cannabinoides". British Journal of Pharmacology . 147 (S1): S163–S171. doi :10.1038/sj.bjp.0706406. PMC 1760722 . PMID  16402100. 
  36. ^ ab Corroon, Jamie (31 de agosto de 2021). "Cannabinol y sueño: separando los hechos de la ficción". Investigación sobre el cannabis y los cannabinoides . 6 (5): 366–371. doi :10.1089/can.2021.0006. ISSN  2578-5125. PMC 8612407 . PMID  34468204. 
  37. ^ ab Woelkart K, Salo-Ahen OM, Bauer R (2008). "Ligandos del receptor CB de plantas". Temas actuales en química medicinal . 8 (3): 173–186. doi :10.2174/156802608783498023. PMID  18289087.
  38. ^ Bauer R, Remiger P (agosto de 1989). "Análisis por TLC y HPLC de alcamidas en fármacos derivados de la equinácea1,2". Planta Medica . 55 (4): 367–371. doi :10.1055/s-2006-962030. PMID  17262436. S2CID  12138478.
  39. ^ Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, et al. (mayo de 2006). "Las alquilamidas de la equinácea son una nueva clase de cannabinomiméticos. Efectos inmunomoduladores dependientes e independientes del receptor de cannabinoides tipo 2". The Journal of Biological Chemistry . 281 (20): 14192–14206. doi : 10.1074/jbc.M601074200 . PMID  16547349.
  40. ^ Perry NB, van Klink JW, Burgess EJ, Parmenter GA (febrero de 1997). "Niveles de alkamida en Echinacea purpurea: un método analítico rápido que revela diferencias entre raíces, rizomas, tallos, hojas y flores". Planta Medica . 63 (1): 58–62. doi :10.1055/s-2006-957605. PMID  17252329. S2CID  260280073.
  41. ^ He X, Lin L, Bernart MW, Lian L (1998). "Análisis de alcamidas en raíces y aquenios de Echinacea purpurea mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas por electrospray". Journal of Chromatography A . 815 (2): 205–11. doi :10.1016/S0021-9673(98)00447-6.
  42. ^ Ligresti A, Villano R, Allarà M, Ujváry I, Di Marzo V (agosto de 2012). "Kavalactonas y el sistema endocannabinoide: la yangonina derivada de plantas es un nuevo ligando del receptor CB₁". Investigación farmacológica . 66 (2): 163–169. doi :10.1016/j.phrs.2012.04.003. PMID  22525682.
  43. ^ Korte G, Dreiseitel A, Schreier P, Oehme A, Locher S, Geiger S, et al. (Enero de 2010). "Afinidad de las catequinas del té por los receptores cannabinoides humanos". Fitomedicina . 17 (1): 19–22. doi :10.1016/j.phymed.2009.10.001. PMID  19897346.
  44. ^ Gertsch J, Leonti M, Raduner S, Racz I, Chen JZ, Xie XQ, et al. (julio de 2008). "El beta-cariofileno es un cannabinoide dietético". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (26): 9099–9104. Bibcode :2008PNAS..105.9099G. doi : 10.1073/pnas.0803601105 . PMC 2449371 . PMID  18574142. 
  45. ^ Pacioni G, Rapino C, Zarivi O, Falconi A, Leonardi M, Battista N, et al. (febrero de 2015). "Las trufas contienen enzimas metabólicas endocannabinoides y anandamida". Fitoquímica . 110 : 104–110. Bibcode :2015PChem.110..104P. doi :10.1016/j.phytochem.2014.11.012. PMID  25433633.
  46. ^ Chicca A, Schafroth MA, Reynoso-Moreno I, Erni R, Petrucci V, Carreira EM, Gertsch J (octubre de 2018). "Descubrimiento de la psicoactividad de un cannabinoide de las hepáticas asociado con un efecto psicoactivo legal". Science Advances . 4 (10): eaat2166. Bibcode :2018SciA....4.2166C. doi :10.1126/sciadv.aat2166. PMC 6200358 . PMID  30397641. 
  47. ^ Muhammad I, Li XC, Jacob MR, Tekwani BL, Dunbar DC, Ferreira D. (+)-trans-hexahidrodibenzopiranos y análogos antimicrobianos y antiparasitarios de Machaerium multiflorum. J Nat Prod . 2003 Jun;66(6):804-9. doi :10.1021/np030045o PMID  12828466
  48. ^ ab Stout SM, Cimino NM (febrero de 2014). "Cannabinoides exógenos como sustratos, inhibidores e inductores de enzimas metabolizadoras de fármacos humanos: una revisión sistemática". Drug Metabolism Reviews . 46 (1): 86–95. doi :10.3109/03602532.2013.849268. PMID  24160757. S2CID  29133059. Archivado desde el original el 6 de octubre de 2022 . Consultado el 7 de diciembre de 2017 .
  49. ^ Aizpurua-Olaizola O, Zarandona I, Ortiz L, Navarro P, Etxebarria N, Usobiaga A (abril de 2017). "Cuantificación simultánea de los principales cannabinoides y metabolitos en orina y plasma humanos mediante HPLC-MS/MS e hidrólisis enzimática-alcalina". Drug Testing and Analysis . 9 (4): 626–633. doi :10.1002/dta.1998. PMID  27341312. S2CID  27488987. Archivado desde el original el 5 de enero de 2023 . Consultado el 2 de diciembre de 2022 .
  50. ^ Ashton CH (febrero de 2001). "Farmacología y efectos del cannabis: una breve revisión". The British Journal of Psychiatry . 178 (2): 101–106. doi : 10.1192/bjp.178.2.101 . PMID  11157422. Debido a que son extremadamente solubles en lípidos, los cannabinoides se acumulan en los tejidos grasos y alcanzan concentraciones máximas en 4-5 días. Luego, se liberan lentamente de nuevo en otros compartimentos corporales, incluido el cerebro. Luego, se liberan lentamente de nuevo en otros compartimentos corporales, incluido el cerebro. Debido al secuestro en la grasa, la vida media de eliminación tisular del THC es de aproximadamente 7 días, y la eliminación completa de una sola dosis puede tardar hasta 30 días.
  51. ^ Russo EB (agosto de 2011). "Domar el THC: sinergia potencial del cannabis y efectos de séquito fitocannabinoides-terpenoides". British Journal of Pharmacology . 163 (7): 1344–1364. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x. PMC 3165946 . PMID  21749363. 
  52. ^ Malheiro, Rui Filipe; Carmo, Helena; Carvalho, Félix; Silva, João Pedro (enero de 2023). "Dirigido a las mitocondrias mediado por cannabinoides en la modulación de la función y la dinámica mitocondriales". Investigación farmacológica . 187 : 106603. doi : 10.1016/j.phrs.2022.106603 . PMID:  36516885. S2CID  : 254581177.
  53. ^ Keating GM (abril de 2017). "Spray bucal de delta-9-tetrahidrocannabinol/cannabidiol (Sativex ® ): una revisión sobre espasticidad relacionada con esclerosis múltiple". Drugs . 77 (5): 563–574. doi :10.1007/s40265-017-0720-6. PMID  28293911. S2CID  2884550.
  54. ^ ab Russo EB (febrero de 2008). "Cannabinoides en el tratamiento del dolor difícil de tratar". Terapéutica y gestión clínica del riesgo . 4 (1): 245–259. doi : 10.2147/TCRM.S1928 . PMC 2503660. PMID  18728714 . 
  55. ^ Cooper R (21 de junio de 2010). «GW Pharmaceuticals lanza el primer fármaco de cannabis con receta en Gran Bretaña». Archivado desde el original el 30 de noviembre de 2018. Consultado el 29 de noviembre de 2018 .
  56. ^ "3 medicamentos recetados que provienen de la marihuana". USA Today . Archivado desde el original el 20 de abril de 2023 . Consultado el 30 de noviembre de 2018 .
  57. ^ Schubert-Zsilavecz M, Wurglics M (2011-2012). Neue Arzneimittel (en alemán).
  58. ^ ab "La FDA y el cannabis: investigación y proceso de aprobación de medicamentos". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 24 de febrero de 2023. Consultado el 23 de mayo de 2023 .
  59. ^ "La FDA aprueba el primer fármaco compuesto por un ingrediente activo derivado de la marihuana para tratar formas raras y graves de epilepsia". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 25 de junio de 2018. Archivado desde el original el 23 de abril de 2019. Consultado el 25 de junio de 2018 .
  60. ^ Scutti S (25 de junio de 2018). «La FDA aprueba el primer fármaco a base de cannabis». CNN . Archivado desde el original el 2 de diciembre de 2018. Consultado el 1 de diciembre de 2018 .
  61. ^ Romano LL, Hazekamp A (2013). «Aceite de cannabis: evaluación química de un próximo medicamento a base de cannabis» (PDF) . Cannabinoides . 7 (1): 1–11. Archivado (PDF) desde el original el 15 de diciembre de 2017. Consultado el 7 de diciembre de 2017 .
  62. ^ Rovetto LJ, Aieta NV (noviembre de 2017). "Extracción supercrítica de dióxido de carbono de cannabinoides de Cannabis sativa L." The Journal of Supercritical Fluids . 129 : 16–27. doi :10.1016/j.supflu.2017.03.014. hdl : 11336/43849 .
  63. ^ Jain R, Singh R (2016). "Técnicas de microextracción para el análisis de cannabinoides". TrAC Trends in Analytical Chemistry . 80 : 156–166. doi :10.1016/j.trac.2016.03.012.
  64. ^ Weinberg B (otoño de 2018). «El químico estadounidense Roger Adams aisló el CBD hace 75 años». Freedom Leaf (34.ª ed.). Archivado desde el original el 6 de abril de 2019. Consultado el 16 de marzo de 2019 en Issuu.com.
  65. ^ Cadena A (8 de marzo de 2019). «La historia del CBD: una breve descripción general». Origen del CBD . CBDOrigin.com. Archivado desde el original el 6 de junio de 2019. Consultado el 16 de marzo de 2019 .
  66. ^ ab Pertwee RG (enero de 2006). "Farmacología de los cannabinoides: los primeros 66 años". British Journal of Pharmacology . 147 (Supl 1): S163–S171. doi :10.1038/sj.bjp.0706406. PMC 1760722 . PMID  16402100. 
  67. ^ Mechoulam R. "Raphael Mechoulam Ph.D." cannabinoids.huji.ac.il (Biografía). Universidad Hebrea de Jerusalén. Archivado desde el original el 2 de abril de 2019. Consultado el 16 de marzo de 2019 .
  68. ^ Florko N (23 de febrero de 2023). "Cómo encontré los vaporizadores de marihuana 'Trips Ahoy' y 'Blackberry Diesel' en un estado donde la marihuana es muy ilegal". statnews.com . Stat. Archivado desde el original el 2 de abril de 2023 . Consultado el 2 de abril de 2023 .
  69. ^ "Delta 8 THC: todo lo que necesitas saber". LA Weekly . 9 de julio de 2020. Archivado desde el original el 10 de julio de 2020 . Consultado el 14 de julio de 2020 .
  70. ^ "Los problemas con los análogos de cannabinoides (Delta-8 THC, Delta-10 THC y CBD) y la detectabilidad de sus metabolitos en las pruebas de detección de drogas en orina para el posible abuso de cannabinoides". Instituto Nacional de Justicia . USDOJ. 9 de diciembre de 2021 . Consultado el 20 de julio de 2023 .
  71. ^ Nagarkatti, Prakash; Nagarkatti, Mitzi (28 de abril de 2023). "Los productos derivados del cannabis como el delta-8 THC y el delta-10 THC han inundado el mercado estadounidense". Universidad de Carolina del Sur . USC . Consultado el 29 de mayo de 2023 .
  72. ^ Sabaghi ​​D. "El delta-8 THC generó 2.000 millones de dólares en ingresos en dos años, según un informe". Forbes . Archivado desde el original el 2 de abril de 2023 . Consultado el 2 de abril de 2023 .
  73. ^ "Revisión crítica del Comité de expertos de la OMS en farmacodependencia" (PDF) . pág. 22. Archivado (PDF) del original el 2 de junio de 2022. Consultado el 5 de marzo de 2023 .
  74. ^ Rossheim ME, LoParco CR, Henry D, Trangenstein PJ, Walters ST (marzo de 2023). "Delta-8, Delta-10, HHC, THC-O, THCP y THCV: ¿Cómo deberíamos llamar a estos productos?". Revista de estudios sobre alcohol y drogas . 84 (3): 357–360. doi :10.15288/jsad.23-00008. PMID  36971760. S2CID  257552536.
  75. ^ Katona I, Freund TF (2012). "Múltiples funciones de la señalización endocannabinoide en el cerebro". Revisión anual de neurociencia . 35 : 529–558. doi :10.1146/annurev-neuro-062111-150420. PMC 4273654. PMID  22524785 . 
  76. ^ abc Grotenhermen F (octubre de 2005). "Cannabinoides". Objetivos farmacológicos actuales. Trastornos neurológicos y del sistema nervioso central . 4 (5): 507–530. doi :10.2174/156800705774322111. PMID  16266285.
  77. ^ Martin BR, Mechoulam R, Razdan RK (1999). "Descubrimiento y caracterización de cannabinoides endógenos". Ciencias de la vida . 65 (6–7): 573–595. doi :10.1016/S0024-3205(99)00281-7. PMID  10462059.
  78. ^ di Tomaso E, Beltramo M, Piomelli D (agosto de 1996). "Cannabinoides cerebrales en el chocolate". Nature (manuscrito enviado). 382 (6593): 677–678. Bibcode :1996Natur.382..677D. doi :10.1038/382677a0. PMID  8751435. S2CID  4325706. Archivado desde el original el 2 de octubre de 2022 . Consultado el 2 de octubre de 2022 .
  79. ^ Chapman KD, Venables B, Markovic R, Bettinger C (agosto de 1999). "N-aciletanolaminas en semillas. Cuantificación de especies moleculares y su degradación tras imbibición". Fisiología vegetal . 120 (4): 1157–1164. doi :10.1104/pp.120.4.1157. PMC 59349 . PMID  10444099. 
  80. ^ Sepe N, De Petrocellis L, Montanaro F, Cimino G, Di Marzo V (enero de 1998). "N-aciletanolaminas bioactivas de cadena larga en cinco especies de moluscos bivalvos comestibles. Posibles implicaciones para la fisiología de los moluscos y la industria de alimentos marinos". Biochimica et Biophysica Acta . 1389 (2): 101–111. doi :10.1016/S0005-2760(97)00132-X. PMID  9461251.
  81. ^ Stella N, Schweitzer P, Piomelli D (agosto de 1997). "Un segundo cannabinoide endógeno que modula la potenciación a largo plazo". Nature (manuscrito enviado). 388 (6644): 773–778. Bibcode :1997Natur.388..773S. doi : 10.1038/42015 . PMID  9285589. S2CID  4422311.
  82. ^ Savinainen JR, Järvinen T, Laine K, Laitinen JT (octubre de 2001). "A pesar de la degradación sustancial, el 2-araquidonoilglicerol es un potente agonista de eficacia completa que media la activación de la proteína G dependiente del receptor CB(1) en las membranas cerebelosas de la rata". British Journal of Pharmacology . 134 (3): 664–672. doi :10.1038/sj.bjp.0704297. PMC 1572991 . PMID  11588122. 
  83. ^ Hanus L, Abu-Lafi S, Fride E, Breuer A, Vogel Z, Shalev DE, et al. (marzo de 2001). "2-araquidonil gliceril éter, un agonista endógeno del receptor cannabinoide CB1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (7): 3662–3665. Bibcode :2001PNAS...98.3662H. doi : 10.1073/pnas.061029898 . PMC 31108 . PMID  11259648. 
  84. ^ Oka S, Tsuchie A, Tokumura A, Muramatsu M, Suhara Y, Takayama H, et al. (junio de 2003). "No se detectó un análogo de 2-araquidonoilglicerol (éter de noladina) unido a éter en los cerebros de varias especies de mamíferos". Journal of Neurochemistry . 85 (6): 1374–1381. doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01804.x . PMID  12787057. S2CID  39905742.
  85. ^ Bisogno T, Melck D, Gretskaya NM, Bezuglov VV, De Petrocellis L, Di Marzo V (noviembre de 2000). "N-acil-dopaminas: nuevos ligandos sintéticos del receptor cannabinoide CB(1) e inhibidores de la inactivación de la anandamida con actividad cannabimimética in vitro e in vivo". The Biochemical Journal . 351 Pt 3 (3): 817–824. doi :10.1042/bj3510817. PMC 1221424 . PMID  11042139. 
  86. ^ Bisogno T, Ligresti A, Di Marzo V (junio de 2005). "El sistema de señalización endocannabinoide: aspectos bioquímicos". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 81 (2): 224–238. doi :10.1016/j.pbb.2005.01.027. PMID  15935454. S2CID  14186359.
  87. ^ Ralevic V (julio de 2003). "Modulación cannabinoide de la neurotransmisión periférica autónoma y sensorial". Revista Europea de Farmacología . 472 (1–2): 1–21. doi :10.1016/S0014-2999(03)01813-2. PMID  12860468.
  88. ^ Porter AC, Sauer JM, Knierman MD, Becker GW, Berna MJ, Bao J, et al. (junio de 2002). "Caracterización de un nuevo endocannabinoide, virodhamina, con actividad antagonista en el receptor CB1" (PDF) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 301 (3): 1020–1024. doi :10.1124/jpet.301.3.1020. PMID  12023533. S2CID  26156181. Archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2019.
  89. ^ Piñeiro R, Falasca M (abril de 2012). "Señalización de lisofosfatidilinositol: vino nuevo de botella vieja". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1821 (4): 694–705. doi :10.1016/j.bbalip.2012.01.009. PMID  22285325. Archivado desde el original el 11 de febrero de 2021. Consultado el 13 de septiembre de 2019 .
  90. ^ "Qué hay que saber sobre los endocannabinoides y el sistema endocannabinoide". Noticias médicas hoy . 27 de febrero de 2021. Archivado desde el original el 4 de agosto de 2021 . Consultado el 4 de agosto de 2021 .
  91. ^ Kano M, Ohno-Shosaku T, Maejima T (2002). "Señalización retrógrada en sinapsis centrales a través de cannabinoides endógenos". Psiquiatría molecular . 7 (3): 234–235. doi : 10.1038/sj.mp.4000999 . PMID  11920149. S2CID  3200861.
  92. ^ Fride E, Bregman T, Kirkham TC (abril de 2005). "Endocannabinoides e ingesta de alimentos: lactancia del recién nacido y regulación del apetito en la edad adulta". Experimental Biology and Medicine . 230 (4): 225–234. doi :10.1177/153537020523000401. PMID  15792943. S2CID  25430588.
  93. ^ Mattes RD, Shaw LM, Engelman K (abril de 1994). "Efectos de los cannabinoides (marihuana) en la intensidad del gusto y las valoraciones hedónicas y el flujo salival de los adultos". Chemical Senses . 19 (2): 125–140. doi :10.1093/chemse/19.2.125. PMID  8055263.
  94. ^ Yoshida R, Ohkuri T, Jyotaki M, Yasuo T, Horio N, Yasumatsu K, et al. (enero de 2010). "Los endocannabinoides mejoran selectivamente el sabor dulce". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (2): 935–939. Bibcode :2010PNAS..107..935Y. doi : 10.1073/pnas.0912048107 . PMC 2818929 . PMID  20080779. 
  95. ^ Vaughan CW, Christie MJ (2005). "Señalización retrógrada por endocannabinoides". Cannabinoides . Manual de farmacología experimental. Vol. 168. págs. 367–383. doi :10.1007/3-540-26573-2_12. ISBN . 3-540-22565-X. Número de identificación personal  16596781.
  96. ^ Reynolds G (10 de marzo de 2021). «Cómo llegar al fondo de la euforia del corredor». The New York Times . ISSN  0362-4331. Archivado desde el original el 15 de marzo de 2021. Consultado el 16 de marzo de 2021 .
  97. ^ Mechoulam R, Lander N, Breuer A, Zahalka J (1990). "Síntesis de enantiómeros individuales, farmacológicamente distintos, de un derivado de tetrahidrocannabinol". Tetrahedron: Asymmetry . 1 (5): 315–318. doi :10.1016/S0957-4166(00)86322-3.
  98. ^ Elsohly MA, Gul W, Wanas AS, Radwan MM (febrero de 2014). "Cannabinoides sintéticos: análisis y metabolitos". Ciencias de la vida . Número especial: Tendencias emergentes en el abuso de drogas de diseño y sus efectos catastróficos para la salud: actualización sobre química, farmacología, toxicología y potencial de adicción. 97 (1): 78–90. doi :10.1016/j.lfs.2013.12.212. PMID  24412391.
  99. ^ Lauritsen KJ, Rosenberg H (julio de 2016). "Comparación de las expectativas de resultados para los cannabinoides sintéticos y la marihuana botánica". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse . 42 (4): 377–384. doi :10.3109/00952990.2015.1135158. PMID  26910181. S2CID  4389339.
  100. ^ ab "N-(1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-il)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida (AB-CHMINACA), N-(1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indazol-3-carboxamida (AB-PINACA) y [1-(5-fluoropentil)-1H-indazol-3-il](naftalen-1-il)metanona (THJ-2201)" (PDF) . Sección de Evaluación de Drogas y Sustancias Químicas, Oficina de Control de Desvío, Administración de Control de Drogas . Diciembre de 2014. Archivado desde el original (PDF) el 27 de septiembre de 2018 . Consultado el 9 de enero de 2015 .
  101. ^ "Más usos medicinales de la marihuana". Marijuana.org. 18 de octubre de 2005. Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2005. Consultado el 15 de enero de 2014 .
  102. ^ Rinaldi-Carmona M, Barth F, Millan J, Derocq JM, Casellas P, Congy C, et al. (febrero de 1998). "SR 144528, el primer antagonista potente y selectivo del receptor cannabinoide CB2". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 284 (2): 644–650. PMID  9454810.
  103. ^ Riboulet-Zemouli K (2020). "Ontologías del 'cannabis' I: cuestiones conceptuales con la terminología del cannabis y los cannabinoides". Ciencia, política y derecho de los medicamentos . 6 : 25–29. doi : 10.1177/2050324520945797 . ISSN  2050-3245. S2CID  234435350.

Enlaces externos