El receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR-1 ), también conocido como receptor básico del factor de crecimiento de fibroblastos 1 , tirosina quinasa relacionada con fms-2/síndrome de Pfeiffer y CD 331, es un receptor de tirosina quinasa cuyos ligandos son miembros específicos de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos . Se ha demostrado que el FGFR-1 está asociado con el síndrome de Pfeiffer [5] y las eosinofilias clonales [6] .
El gen FGFR1 se encuentra en el cromosoma humano 8 en la posición p11.23 (es decir, 8p11.23), tiene 24 exones y codifica un ARNm precursor que se empalma alternativamente en los exones 8A u 8B, generando así dos ARNm que codifican dos isoformas de FGFR1 , FGFR1-IIIb (también denominada FGFR1b) y FGFR1-IIIc (también denominada FGFR1c), respectivamente. Aunque estas dos isoformas tienen diferentes distribuciones tisulares y afinidades de unión a FGF, FGFR1-IIIc parece ser responsable de la mayoría de las funciones del gen FGFR1, mientras que FGFR1-IIIb parece tener solo un papel funcional menor y algo redundante. [7] [8] Hay otros cuatro miembros de la familia de genes FGFR1 : FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 y receptor del factor de crecimiento de fibroblastos similar a 1 (FGFRL1). El gen FGFR1 , similar a los genes FGFR2-4, se activa comúnmente en los cánceres humanos como resultado de su duplicación , fusión con otros genes y mutación puntual ; por lo tanto, se clasifican como protooncogenes . [9]
El FGFR1 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que además de FGFR1, incluye FGFR2, FGFR3, FGFR4 y FGFRL1. FGFR1-4 son receptores de membrana de la superficie celular que poseen actividad de tirosina quinasa . Un representante completo de estos cuatro receptores consiste en una región extracelular compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulinas que se unen a sus ligandos adecuados , los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), un único tramo hidrofóbico que pasa a través de la membrana de la superficie de la célula y un dominio de tirosina quinasa citoplasmático. Cuando se unen a los FGF, estos receptores forman dímeros con cualquiera de los otros cuatro FGFR y luego fosforilan de forma cruzada residuos de tirosina clave en sus socios dímeros. Estos sitios recién fosforilados se unen a proteínas de acoplamiento citosólico como FRS2 , PRKCG y GRB2 que proceden a activar las vías de señalización celular que conducen a la diferenciación celular , el crecimiento, la proliferación, la supervivencia prolongada, la migración y otras funciones. FGFRL1 carece de un dominio intracelular prominente y de actividad de tirosina quinasa; puede servir como un receptor señuelo al unirse con los FGF y, por lo tanto, diluir su acción. [9] [10] Hay 18 FGF conocidos que se unen y activan uno o más de los FGFR: FGF1 a FGF10 y FGF16 a FGF23. Catorce de estos, FGF1 a FGF6, FGF8, FGF10, FGF17 y FGF19 a FGF23 se unen y activan FGFR1. [11] La unión de los FGF a FGFR1 se promueve mediante su interacción con los proteoglicanos de sulfato de heparán de la superficie celular y, con respecto a FGF19, FGF20 y FGR23, la proteína transmembrana Klotho . [11]
El FGFR1, cuando se une a un FGF adecuado, provoca respuestas celulares activando vías de señalización que incluyen: a) Fosfolipasa C / PI3K/AKT , b) Subfamilia Ras / ERK , c) Proteína quinasa C , d) Aumento inducido por IP3 de Ca 2+ citosólico , y e) Elementos y vías activados por Ca 2+ / calmodulina . Las vías y elementos exactos activados dependen del tipo de célula que se esté estimulando, además de otros factores como el microambiente de las células estimuladas y el historial previo y concurrente de estimulación [9] [10]
La activación de las isoformas gamma de la fosfolipasa C (PLCγ) (ver PLCG1 y PLCG2) ilustra un mecanismo por el cual el FGFR1 activa las vías de estimulación celular. Después de su unión a un FGF adecuado y el emparejamiento posterior con otro FGFR, el FGFR1 se fosforila por su FGFR asociado en un residuo de tirosina altamente conservado (Y766) en su C-terminal. Esto crea un sitio de unión o "acoplamiento" para reclutar a la PLCγ a través de los dominios nSH2 y cSH2 en tándem de la PLCγ y luego fosforilar la PLCγ. Al ser fosforilada, la PLCγ se libera de su estructura de autoinhibición y se activa en la metabolización del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) cercano a dos mensajeros secundarios , inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Estos mensajeros secundarios proceden a movilizar otras señales celulares y Agentes activadores de células: el IP3 eleva el Ca 2+ citosólico y, por lo tanto, varios elementos sensibles al Ca 2+ , mientras que el DAG activa varias isoformas de la proteína quinasa C. [11]
Una publicación reciente sobre la estructura cristalina de 2,5 Å de PLCγ en complejo con la quinasa FGFR1 (PDB: 3GQI) proporciona nuevos conocimientos para comprender el mecanismo molecular del reclutamiento de PLCγ por parte de FGFR1 a través de sus dominios SH2. La Figura 1, en el extremo derecho, muestra el complejo PLCγ-quinasa FGFR1 con el dominio c-SH2 coloreado en rojo, el dominio n-SH2 coloreado en azul y el enlace entre dominios coloreado en amarillo. La estructura contiene el dominio SH2 típico, con dos hélices α y tres cadenas β antiparalelas en cada dominio SH2. En este complejo, la tirosina fosforilada (pY766) en la cola C-terminal de la quinasa FGFR1 se une preferentemente al dominio nSH2 de PLCγ. La fosforilación del residuo de tirosina 766 en la quinasa FGFR1 forma enlaces de hidrógeno con el n-SH2 para estabilizar el complejo. Los enlaces de hidrógeno en el bolsillo de unión ayudan a estabilizar el complejo quinasa PLCγ-FGFR1. La molécula de agua, como se muestra, media la interacción de la asparagina 647 (N647) y el aspartato 768 (D768) para aumentar aún más la afinidad de unión del complejo quinasa n-SH2 y FGFR1. (Figura 2). La fosforilación de la tirosina 653 y la tirosina 654 en la conformación de la quinasa activa provoca un gran cambio de conformación en el segmento de activación de la quinasa FGFR1. La treonina 658 se mueve 24 Å desde la forma inactiva (Figura 3) a la forma activada de la quinasa FGFR1 (Figura 4). El movimiento hace que la conformación cerrada en la forma inactiva se abra para permitir la unión del sustrato. También permite que la conformación abierta coordine Mg2+ con AMP-PCP (análogo de ATP). Además, pY653 y pY654 en la forma activa ayudan a mantener la conformación abierta del complejo de quinasas SH2 y FGFR1. Sin embargo, el mecanismo por el cual la fosforilación en Y653 e Y654 ayuda a reclutar el dominio SH2 a su cola C-terminal tras la fosforilación de Y766 sigue siendo esquivo. La Figura 5 muestra la estructura de superposición de las formas activa e inactiva de la quinasa FGFR1. La Figura 6 muestra los puntos y contactos en los residuos de tirosina fosforilados 653 y 654. Los puntos verdes muestran contactos altamente favorables entre pY653 y pY654 con los residuos circundantes. Los picos rojos muestran contactos desfavorables en el segmento de activación. La figura se genera a través de la extensión Molprobity en Pymol.
La región de la tirosina quinasa de FGFR1 se une al dominio N-SH2 de PLCγ principalmente a través de aminoácidos cargados. El residuo de arginina (R609) en el dominio N-SH2 forma un puente salino con el aspartato 755 (D755) en el dominio FGFR1. Los pares de ácido-base ubicados en el medio de la interfaz son casi paralelos entre sí, lo que indica una interacción altamente favorable. El dominio N-SH2 hace un contacto polar adicional a través de la interacción mediada por agua que tiene lugar entre el dominio N-SH2 y la región de la quinasa FGFR1. El residuo de arginina 609 (R609) en la quinasa FGFR1 también forma un puente salino con el residuo de aspartato (D594) en el dominio N-SH2. El par ácido-base interactúa entre sí y lleva a cabo una reacción de reducción-oxidación que estabiliza el complejo (Figura 7). Estudios previos se han realizado para dilucidar la afinidad de unión del dominio n-SH2 con el complejo de quinasa FGFR1 mediante la mutación de estos aminoácidos fenilalanina o valina. Los resultados de la calorimetría de titulación isotérmica indicaron que la afinidad de unión del complejo disminuyó entre 3 y 6 veces, sin afectar la fosforilación de los residuos de tirosina. [12]
La activación inducida por FGF de FGFR1 también estimula la activación de las proteínas Spry1 , SPRY2 , SPRY3 y /o SPRY4, que a su vez interactúan con GRB2, SOS1 y/o c-Raf para reducir o inhibir una mayor estimulación celular por FGFR1 activado, así como otros receptores de tirosina quinasa, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico . Estas interacciones sirven como bucles de retroalimentación negativa para limitar el grado de activación celular. [11]
Los ratones modificados genéticamente para que carezcan de un gen Fgfr1 funcional ( ortólogo del gen FGFR1 humano ) mueren en el útero antes de los 10,5 días de gestación. Los embriones presentan deficiencias extensas en el desarrollo y la organización de los tejidos derivados del mesodermo y del sistema musculoesquelético . El gen Fgfr1 parece ser fundamental para el truncamiento de las estructuras embrionarias y la formación de tejidos musculares y óseos y, por lo tanto, para la formación normal de las extremidades, el cráneo, el oído externo, medio e interno, el tubo neural , la cola y la columna vertebral inferior, así como para la audición normal. [11] [13] [14]
Las mutaciones hereditarias en el gen FGFR1 están asociadas con varias malformaciones congénitas del sistema musculoesquelético . Las deleciones intersticiales en el cromosoma humano 8p12-p11, la mutación sin sentido de la arginina a la terminación en el aminoácido 622 de FGFR1 (anotada como R622X) y muchas otras mutaciones inactivadoras autosómicas dominantes en FGFR1 son responsables de ~10% de los casos de síndrome de Kallmann . Este síndrome es una forma de hipogonadismo hipogonadotrópico asociado en un porcentaje variable de casos con anosmia o hiposmia ; paladar hendido y otros defectos craneofaciales; y escoliosis y otras malformaciones musculoesqueléticas. Una mutación activadora en FGFR1, a saber, P232R (sustitución de prolina a arginina en el aminoácido 232 de la proteína), es responsable del tipo 1 o forma clásica del síndrome de Pfeiffer, una enfermedad caracterizada por craneosinostosis y deformidades de la parte media de la cara. Una mutación de sustitución de tirosina a cisteína en el aminoácido 372 de FGFR1 (Y372C) es responsable de algunos casos de displasia osteoglofónica. Esta mutación da como resultado craneosinostosis , prognatismo mandibular , hipertelorismo , braquidactilia y fusión de las articulaciones interfalángicas. Otros defectos hereditarios asociados con mutaciones del FGFR1 también implican malformaciones musculoesqueléticas: estas incluyen el síndrome de Jackson-Weiss (sustitución de prolina a arg en el aminoácido 252), el síndrome de Antley-Bixler (isoleucina a treonina en el aminoácido 300 (I300T) y la trigonocefalia (mutación igual a la del síndrome de Antley-Bixler, es decir, I300T). [10] [11] [15]
Las mutaciones somáticas y los cambios epigenéticos en la expresión del gen FGFR1 ocurren y se cree que contribuyen a varios tipos de cáncer de pulmón, de mama, hematológico y de otros tipos.
La amplificación del gen FGFR1 (cuatro o más copias) está presente en el 9 al 22% de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). La amplificación de FGFR1 se correlacionó en gran medida con antecedentes de tabaquismo y demostró ser el factor pronóstico más importante en una cohorte de pacientes que sufrían esta enfermedad. Alrededor del 1% de los pacientes con otros tipos de cáncer de pulmón muestran amplificaciones en FGFR1. [9] [10] [16] [17]
La amplificación de FGFR1 también ocurre en aproximadamente el 10% de los cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos , particularmente del subtipo B luminal del cáncer de mama. La presencia de amplificación de FGFR1 se ha correlacionado con la resistencia a la terapia de bloqueo hormonal y se ha descubierto que es un factor de mal pronóstico en la enfermedad. [9] [10]
En ciertos cánceres hematológicos poco frecuentes, la fusión de FGFR1 con varios otros genes debido a translocaciones cromosómicas o deleciones intersticiales crea genes que codifican proteínas de fusión quiméricas de FGFR1. Estas proteínas tienen una tirosina quinasa derivada de FGFR1 continuamente activa y, por lo tanto, estimulan continuamente el crecimiento y la proliferación celular. Estas mutaciones ocurren en las primeras etapas de las líneas celulares mieloides y/o linfoides y son la causa o contribuyen al desarrollo y progresión de ciertos tipos de neoplasias hematológicas que tienen un mayor número de eosinófilos en sangre circulante , un mayor número de eosinófilos en la médula ósea y/o la infiltración de eosinófilos en los tejidos. Estas neoplasias se consideraron inicialmente eosinofilias , hipereosinofilias , leucemias mieloides , neoplasias mieloproliferativas , sarcomas mieloides , leucemias linfoides o linfomas no Hodgkin . En base a su asociación con eosinófilos, mutaciones genéticas únicas y sensibilidad conocida o potencial a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa , ahora se clasifican juntas como eosinofilias clonales . [6] Estas mutaciones se describen conectando el sitio cromosómico para el gen FGFR1 , 8p11 (es decir, el brazo corto del cromosoma 8 humano [es decir, p] en la posición 11) con otro gen como el MYO18A cuyo sitio es 17q11 (es decir, el brazo largo del cromosoma 17 humano [es decir, q] en la posición 11) para producir el gen de fusión anotado como t(8;17)(p11;q11). Estas mutaciones de FGFR1 junto con la ubicación cromosómica del gen asociado de FGFR1A y la anotación del gen fusionado se dan en la siguiente tabla. [18] [19] [20]
Estos cánceres a veces se denominan síndromes mieloproliferativos 8p11 según la ubicación cromosómica del gen FGFR1 . Las translocaciones que involucran ZMYM2 , CNTRL y FGFR1OP2 son las formas más comunes de estos síndromes 8p11. En general, los pacientes con cualquiera de estas enfermedades tienen una edad promedio de 44 años y presentan fatiga, sudores nocturnos , pérdida de peso, fiebre, linfadenopatía y agrandamiento del hígado y/o bazo. Por lo general, evidencian características hematológicas del síndrome mieloproliferativo con niveles moderados a muy elevados de eosinófilos en sangre y médula ósea. Sin embargo, los pacientes que tienen: a) genes de fusión ZMYM2-FGFR1 a menudo se presentan como linfomas de células T con propagación a tejido no linfoide; b) genes de fusión FGFR1-BCR generalmente se presentan como leucemias mielógenas crónicas ; c) Los genes de fusión CEP110 pueden presentarse como una leucemia mielomonocítica crónica con afectación de las amígdalas; y d) Los genes de fusión FGFR1-BCR o FGFR1-MYST3 a menudo se presentan con poca o ninguna eosinofilia. El diagnóstico requiere citogenética convencional mediante hibridación in situ con fluorescencia#Variaciones en las sondas y análisis para FGFR1 . [19] [21]
A diferencia de muchas otras neoplasias mieloides con eosinófilos, como las causadas por los genes de fusión del receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas o del receptor B del factor de crecimiento derivado de plaquetas , los síndromes de mielodisplasia causados por los genes de fusión FGFR 1 en general no responden a los inhibidores de la tirosina quinasa , son agresivos y rápidamente progresivos, y requieren tratamiento con agentes de quimioterapia seguido de trasplante de médula ósea para mejorar la supervivencia. [19] [18] El inhibidor de la tirosina quinasa Ponatinib se ha utilizado como monoterapia y posteriormente se ha utilizado en combinación con quimioterapia intensiva para tratar la mielodisplasia causada por el gen de fusión FGFR1-BCR . [19]
Los tumores mesenquimales fosfatúricos se caracterizan por una proliferación hipervascular de células fusiformes aparentemente no malignas asociadas con una cantidad variable de matriz calcificada "borrosa", pero un pequeño subconjunto de estos tumores exhibe características histológicas malignas y puede comportarse de una manera clínicamente maligna. En una serie de 15 pacientes con esta enfermedad, se encontró que 9 tenían tumores que presentaban fusiones entre el gen FGFR1 y el gen FN1 ubicado en el cromosoma humano 2 en la posición q35. [22] El gen de fusión FGFR1-FN1 se identificó nuevamente en 16 de 39 (41%) pacientes con tumores mesenquimales fosfatúricos. [23] Se desconoce el papel del gen de fusión FGFR1-FN1 (2;8)(35;11) en esta enfermedad.
Se detectó una expresión elevada de la proteína FGFR1 en 10 de 10 tumores de rabdomiosarcoma humano y en 4 de 4 líneas celulares humanas derivadas del rabdomiosarcoma. Los casos de tumores incluyeron 6 casos de rabdomiosarcoma alveolar , 2 casos de rabdomiosarcoma embrionario y 2 casos de rabdomiosarcoma pleomórfico . El rabdomiosarcoma es una forma altamente maligna de cáncer que se desarrolla a partir de precursores de células musculares esqueléticas inmaduras, es decir, mioblastos que no se han diferenciado por completo . La activación de FGFR1 hace que los mioblastos proliferen mientras inhibe su diferenciación, efectos duales que pueden llevar a la asunción de un fenotipo maligno por parte de estas células. Los 10 tumores de rabdomiosarcoma humano exhibieron niveles disminuidos de metilación de islas CpG aguas arriba del primer exón de FGFR1 . Las islas CpG funcionan comúnmente para silenciar la expresión de genes adyacentes mientras que su metilación inhibe este silenciamiento. Se plantea la hipótesis de que la hipometilación de las islas CpG aguas arriba de FGFR1 es al menos en parte responsable de la sobreexpresión de FGFR1 y el comportamiento maligno de estos tumores de rabdomiosarcoma. [24] Además, se encontró que un solo caso de tumor de rabdomiosarcoma expresaba el gen FOXO1 coamplificado en 13q14 y el gen FGFR1 en 8p11, es decir, t(8;13)(p11;q14), lo que sugiere la formación, amplificación y actividad maligna de un gen de fusión quimérico FOXO1-FGFR1 por este tumor. [9] [25]
Las anomalías adquiridas si el gen FGFR1 se encuentran en: ~14% de carcinomas de células transicionales de vejiga urinaria (casi todos son amplificaciones); ~10% de cánceres de células escamosas de cabeza y cuello (~80% amplificaciones, 20% otras mutaciones); ~7% de cánceres de endometrio (la mitad amplificaciones, la mitad otros tipos de mutaciones); ~6% de cánceres de próstata (la mitad amplificaciones, la mitad otras mutaciones); ~5% de cistadenocarcinoma seroso papilar de ovario (casi todas las amplificaciones); ~5% de cánceres colorrectales (~60 amplificaciones, 40% otras mutaciones); ~4% de sarcomas (en su mayoría amplificaciones); <3% de glioblastomas (fusión de los genes FGFR1 y TACC1 (8p11)); <3% de cáncer de glándula salival (todas las amplificaciones); y <2% en ciertos otros cánceres. [11] [26] [27]
Los fármacos dirigidos a FGFR ejercen efectos anticancerígenos tanto directos como indirectos, debido al hecho de que los FGFR en las células cancerosas y las células endoteliales están involucrados en la tumorigénesis y la vasculogénesis, respectivamente. [9] Las terapias FGFR son activas ya que FGF afecta numerosas características de los cánceres, como la invasividad , la pluripotencialidad y la supervivencia celular . Entre estos fármacos, los principales son los antagonistas. Pequeñas moléculas que encajan entre los bolsillos de unión de ATP de los dominios de tirosina quinasa de los receptores. Para FGFR1, se han aprobado numerosas moléculas pequeñas de este tipo para dirigirse al bolsillo de ATP de TKI. Estas incluyen dovitinib y brivanib . La siguiente tabla proporciona la IC50 (nanomolar) de compuestos de moléculas pequeñas dirigidos a FGFR. [9]
La mutación de FGFR1 en el cáncer de mama y pulmón como resultado de la sobreamplificación genética se ataca de manera eficaz utilizando dovitinib y ponatinib , respectivamente. [28] La resistencia a los fármacos es un tema muy relevante en el campo del desarrollo de fármacos para objetivos de FGFR. Los inhibidores de FGFR permiten el aumento de la sensibilidad del tumor a los fármacos anticancerígenos citotóxicos como paclitaxel y etopósido en células cancerosas humanas, disminuyendo así el potencial antiapoptótico basado en la activación defectuosa de FGFR. [9] Dado que la inhibición de la señalización de FGF reduce drásticamente la revascularización, interfiere con una de las características distintivas de los cánceres, la angiogénesis . También reduce la carga tumoral en tumores humanos que dependen de la señalización autocrina de FGF, basada en la regulación positiva de FGF2 después de la terapia común VEGFR-2 para el cáncer de mama. Por lo tanto, FGFR1 puede actuar sinérgicamente con terapias para cortar el resurgimiento clonal del cáncer eliminando las vías potenciales de recaída futura. Además, la inhibición de la señalización de FGF reduce drásticamente la revascularización. [29] [30]
Se ha predicho que los inhibidores de FGFR son eficaces en los tumores recidivantes debido a la evolución clonal de una subpoblación menor activada por FGFR después de la terapia dirigida a los EGFR o VEGFR. Debido a que existen múltiples mecanismos de acción para que los inhibidores de FGFR superen la resistencia a los fármacos en el cáncer humano, la terapia dirigida a los FGFR podría ser una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer refractario. [31]
El AZD4547 se ha sometido a un ensayo clínico de fase II en cáncer gástrico y se han publicado algunos resultados. [32]
Lucitanib es un inhibidor de FGFR1 y FGFR2 y ha sido sometido a ensayos clínicos para tumores sólidos avanzados. [33]
Dovitinib (TKI258), un inhibidor de FGFR1, FGFR2 y FGFR3 , se ha sometido a un ensayo clínico en cánceres de mama amplificados por FGFR. [28]
Se ha demostrado que el receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos interactúa con:
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .
