En biología celular , la proteína quinasa C , comúnmente abreviada como PKC (EC 2.7.11.13), es una familia de enzimas proteína quinasa que participan en el control de la función de otras proteínas mediante la fosforilación de grupos hidroxilo de los residuos de aminoácidos de serina y treonina en estas proteínas, o un miembro de esta familia. Las enzimas PKC, a su vez, se activan mediante señales como aumentos en la concentración de diacilglicerol (DAG) o iones calcio (Ca 2+ ). [1] Por lo tanto, las enzimas PKC desempeñan funciones importantes en varias cascadas de transducción de señales . [2]
En bioquímica , la familia PKC consta de quince isoenzimas en humanos. [3] Se dividen en tres subfamilias, según sus requisitos de segundo mensajero: convencional (o clásico), novedoso y atípico. [4] Las (c)PKC convencionales contienen las isoformas α, β I , β II y γ. Estos requieren Ca 2+ , DAG y un fosfolípido como la fosfatidilserina para su activación. Las nuevas (n)PKC incluyen las isoformas δ, ε, η y θ, y requieren DAG, pero no requieren Ca 2+ para su activación. Por lo tanto, las PKC convencionales y novedosas se activan a través de la misma vía de transducción de señales que la fosfolipasa C. Por otro lado, las (a)PKC atípicas (incluidas la proteína quinasa Mζ y las isoformas ι/λ) no requieren Ca 2+ ni diacilglicerol para su activación. El término "proteína quinasa C" suele referirse a toda la familia de isoformas. Las diferentes clases de PKC que se encuentran en los vertebrados con mandíbulas se originan a partir de cinco miembros ancestrales de la familia PKC (PKN, aPKC, cPKC, nPKCE, nPKCD) que se expandieron debido a la duplicación del genoma . [5] La familia PKC más amplia es antigua y se puede encontrar en los hongos , lo que significa que la familia PKC estuvo presente en el último ancestro común de los opistocontes .
La estructura de todas las PKC consta de un dominio regulador y un dominio catalítico ( sitio activo ) unidos por una región bisagra . La región catalítica está altamente conservada entre las diferentes isoformas , así como, en menor grado, entre la región catalítica de otras serina/treonina quinasas . Las diferencias en los requisitos del segundo mensajero en las isoformas son el resultado de la región reguladora, que son similares dentro de las clases, pero difieren entre ellas. La mayor parte de la estructura cristalina de la región catalítica de PKC no se ha determinado, excepto PKC theta e iota. Debido a su similitud con otras quinasas cuya estructura cristalina se ha determinado, la estructura se puede predecir con precisión.
El dominio regulador o el extremo amino de las PKC contiene varias subregiones compartidas. El dominio C1 , presente en todas las isoformas de PKC, tiene un sitio de unión para DAG, así como análogos no hidrolizables y no fisiológicos llamados ésteres de forbol . Este dominio es funcional y capaz de unirse a DAG en isoformas tanto convencionales como novedosas; sin embargo, el dominio C1 en las PKC atípicas es incapaz de unirse a DAG o ésteres de forbol. El dominio C2 actúa como un sensor de Ca 2+ y está presente tanto en las isoformas convencionales como en las novedosas, pero funciona como sensor de Ca 2+ sólo en las isoformas convencionales. La región pseudosustrato , que está presente en las tres clases de PKC, es una pequeña secuencia de aminoácidos que imitan un sustrato y se unen a la cavidad de unión al sustrato en el dominio catalítico, carecen de residuos críticos de serina y treonina fosfoaceptor, lo que mantiene la enzima inactiva. Cuando Ca 2+ y DAG están presentes en concentraciones suficientes, se unen al dominio C2 y C1, respectivamente, y reclutan PKC a la membrana. Esta interacción con la membrana da como resultado la liberación del pseudosustrato del sitio catalítico y la activación de la enzima. Sin embargo, para que ocurran estas interacciones alostéricas, la PKC primero debe estar plegada adecuadamente y en la conformación correcta que permita la acción catalítica. Esto depende de la fosforilación de la región catalítica, que se analiza a continuación.
La región catalítica o núcleo quinasa de la PKC permite procesar diferentes funciones; Las quinasas PKB (también conocidas como Akt ) y PKC contienen aproximadamente un 40% de similitud en la secuencia de aminoácidos . Esta similitud aumenta a ~ 70 % entre las PKC y aún más cuando se compara dentro de las clases. Por ejemplo, las dos isoformas atípicas de PKC, ζ y ι/λ, son idénticas en un 84% (Selbie et al., 1993). De las más de 30 estructuras de proteína quinasa cuya estructura cristalina se ha revelado, todas tienen la misma organización básica. Son una estructura bilobular con una lámina β que comprende el lóbulo N-terminal y una hélice α que constituye el lóbulo C-terminal. Tanto los sitios de unión a la proteína de unión a ATP (ATP) como los del sustrato se encuentran en la hendidura formada por estos dos lóbulos terminales. Aquí es también donde se une el dominio pseudosustrato de la región reguladora.
Otra característica de la región catalítica PKC que es esencial para la viabilidad de la quinasa es su fosforilación. Las PKC convencionales y novedosas tienen tres sitios de fosforilación, denominados bucle de activación , motivo de giro y motivo hidrofóbico . Las PKC atípicas se fosforilan sólo en el bucle de activación y el motivo de giro. La fosforilación del motivo hidrofóbico se hace innecesaria por la presencia de un ácido glutámico en lugar de una serina, que, como carga negativa, actúa de manera similar a un residuo fosforilado. Estos eventos de fosforilación son esenciales para la actividad de la enzima, y la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido ( PDPK1 ) es la quinasa aguas arriba responsable de iniciar el proceso mediante transfosforilación del bucle de activación. [6]
La secuencia consenso de las enzimas proteína quinasa C es similar a la de la proteína quinasa A , ya que contiene aminoácidos básicos cercanos a Ser/Thr que se van a fosforilar. Sus sustratos son, por ejemplo, proteínas MARCKS , MAP quinasa , inhibidor del factor de transcripción IκB, el receptor de vitamina D3 VDR , Raf quinasa , calpaína y el receptor del factor de crecimiento epidérmico .
Tras la activación, las enzimas proteína quinasa C se translocan a la membrana plasmática mediante proteínas RACK (receptor unido a membrana para proteínas proteína quinasa C activadas). Esta localización también le da a la enzima acceso al sustrato, un mecanismo de activación denominado presentación de sustrato . Las enzimas proteína quinasa C son conocidas por su activación a largo plazo: permanecen activadas después de que desaparece la señal de activación original o la onda de Ca 2+ . Se supone que esto se consigue mediante la producción de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol mediante una fosfolipasa ; Los ácidos grasos también pueden desempeñar un papel en la activación a largo plazo. Una parte crítica de la activación de la PKC es la translocación a la membrana celular . Curiosamente, este proceso se altera en condiciones de microgravedad , lo que provoca inmunodeficiencia en los astronautas . [7]
A PKC se le han atribuido múltiples funciones. Los temas recurrentes son que la PKC participa en la desensibilización del receptor, en la modulación de eventos estructurales de la membrana, en la regulación de la transcripción, en la mediación de las respuestas inmunes, en la regulación del crecimiento celular y en el aprendizaje y la memoria. Estas funciones se logran mediante la fosforilación de otras proteínas mediada por PKC. La PKC desempeña un papel importante en el sistema inmunológico mediante la fosforilación de proteínas de la familia CARD-CC y la posterior activación de NF-κB . [8] Sin embargo, las proteínas sustrato presentes para la fosforilación varían, ya que la expresión de proteínas es diferente entre los diferentes tipos de células. Por tanto, los efectos de la PKC son específicos del tipo de célula:
La proteína quinasa C, activada por el éster de forbol promotor tumoral , puede fosforilar potentes activadores de la transcripción y, por lo tanto, conducir a una mayor expresión de oncogenes, promoviendo la progresión del cáncer, [21] o interferir con otros fenómenos. Sin embargo, la exposición prolongada al éster de forbol promueve la regulación negativa de la proteína quinasa C. Las mutaciones de pérdida de función [22] y los niveles bajos de proteína PKC [23] son prevalentes en el cáncer, lo que respalda un papel supresor general de tumores de la proteína quinasa. C.
Las enzimas proteína quinasa C son mediadores importantes de la permeabilidad vascular y se han implicado en diversas enfermedades vasculares, incluidos trastornos asociados con la hiperglucemia en la diabetes mellitus, así como lesiones endoteliales y daños tisulares relacionados con el humo del cigarrillo. La activación de bajo nivel de PKC es suficiente para revertir la quiralidad celular a través de la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa/AKT y altera la organización de las proteínas de unión entre células con quiralidad opuesta, lo que lleva a un cambio sustancial inesperado en la permeabilidad endotelial, que a menudo conduce a inflamación y enfermedad. [24]
Los inhibidores de la proteína quinasa C, como la rubboxistaurina , pueden ser potencialmente beneficiosos en la nefropatía diabética periférica . [25]
La queleritrina es un inhibidor selectivo natural de la PKC. Otros PKCI de origen natural son el miyabenol C , la miricitrina y el gosipol .
Otros PKCI: Verbascoside , BIM-1 , Ro31-8220 .
La briostatina 1 puede actuar como inhibidor de la PKC; Fue investigado por cáncer.
El tamoxifeno es un inhibidor de la PKC. [26]
El mebutato de ingenol , activador de la proteína quinasa C , derivado de la planta Euphorbia peplus , está aprobado por la FDA para el tratamiento de la queratosis actínica . [27] [28]
La briostatina 1 puede actuar como activador de PKCe y desde 2016 se está investigando para la enfermedad de Alzheimer . [29]
El 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (PMA o TPA) es un imitador del diacilglicerol que puede activar las PKC clásicas. A menudo se utiliza junto con ionomicina , que proporciona las señales dependientes del calcio necesarias para la activación de algunas PKC.
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )
