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Desarrollo de los senos

El desarrollo mamario , también conocido como mamogénesis , es un proceso biológico complejo en los primates que tiene lugar a lo largo de la vida de la hembra .

Se produce en varias fases, entre ellas el desarrollo prenatal , la pubertad y el embarazo . En la menopausia , el desarrollo de los senos cesa y estos se atrofian . El desarrollo de los senos da lugar a estructuras prominentes y desarrolladas en el pecho, conocidas como senos en los primates, que sirven principalmente como glándulas mamarias . El proceso está mediado por una variedad de hormonas (y factores de crecimiento ), entre las que se incluyen los estrógenos , la progesterona , la prolactina y la hormona del crecimiento .

Bioquímica

La mama: Esquema de la sección transversal de la glándula mamaria .
  1. Pared torácica
  2. Músculos pectorales
  3. Lobulillos
  4. Pezón
  5. Areola
  6. Conducto lácteo
  7. Tejido graso
  8. Piel

Hormonas

Los reguladores maestros del desarrollo mamario son las hormonas esteroides , estrógeno y progesterona , la hormona del crecimiento (GH), principalmente a través de su producto secretor, el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), y la prolactina . [1] Estos reguladores inducen la expresión de factores de crecimiento , como la anfiregulina , el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el IGF-1 y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), que a su vez tienen funciones específicas en el crecimiento y la maduración mamaria. [1]

En la pubertad , la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se secreta de manera pulsátil desde el hipotálamo . [2] [3] La GnRH induce la secreción de las gonadotropinas , la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), desde la glándula pituitaria . [2] [3] Las gonadotropinas secretadas viajan a través del torrente sanguíneo hasta los ovarios y desencadenan la secreción de estrógeno y progesterona en cantidades fluctuantes durante cada ciclo menstrual . [2] [3] La hormona del crecimiento (GH), que se secreta desde la glándula pituitaria, y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que se produce en el cuerpo en respuesta a la GH, son hormonas mediadoras del crecimiento. [4] Durante el desarrollo prenatal , la infancia y la niñez, los niveles de GH e IGF-1 son bajos, pero aumentan progresivamente y alcanzan un pico en la pubertad, [5] con un aumento de 1,5 a 3 veces en la secreción pulsátil de GH y un aumento de 3 veces o más en los niveles séricos de IGF-1 que pueden ocurrir en este momento. [6] Al final de la adolescencia y al principio de la adultez, los niveles de GH e IGF-1 disminuyen significativamente, [7] y continúan disminuyendo durante el resto de la vida. [5] Se ha descubierto que tanto el estrógeno como la GH son esenciales para el desarrollo mamario en la pubertad; en ausencia de cualquiera de ellos, no se producirá ningún desarrollo. [8] [9] Además, se ha descubierto que la mayor parte del papel de la GH en el desarrollo mamario está mediado por su inducción de la producción y secreción de IGF-1, ya que la administración de IGF-1 rescata el desarrollo mamario en ausencia de GH. [9] La inducción de la producción y secreción de IGF-1 por GH ocurre en casi todos los tipos de tejido del cuerpo, pero especialmente en el hígado , que es la fuente de aproximadamente el 80% del IGF-1 circulante, [10] así como localmente en las mamas. [5] [11] Aunque el IGF-1 es responsable de la mayor parte del papel de la GH en la mediación del desarrollo mamario, se ha descubierto que la propia GH también desempeña un papel directo y potenciador, ya que aumenta la expresión del receptor de estrógeno (ER) en el tejido conectivo (estromal) mamario , mientras que se ha descubierto que el IGF-1, por el contrario, no lo hace. [12] [13] Además de que el estrógeno y la GH/IGF-1 son esenciales para el desarrollo mamario puberal, son sinérgicos para provocarlo. [8][9] [14]

Sin embargo, a pesar de la aparente necesidad de la señalización GH/IGF-1 en el desarrollo mamario puberal, en las mujeres con síndrome de Laron , en quienes el receptor de la hormona del crecimiento (GHR) es defectuoso e insensible a la GH y los niveles séricos de IGF-1 son muy bajos, la pubertad, incluido el desarrollo mamario, se retrasa, aunque siempre se alcanza eventualmente la madurez sexual completa. [15] Además, el desarrollo y el tamaño de los senos son normales (aunque retrasados) a pesar de la insuficiencia del eje GH/IGF-1, y en algunas las mamas pueden ser grandes en relación con el tamaño corporal. [15] [16] Se ha sugerido que los senos relativamente grandes en las mujeres con síndrome de Laron se deben a una mayor secreción de prolactina (que se sabe que produce agrandamiento de los senos) causada por un fenómeno de deriva de células somatomamotróficas en la glándula pituitaria con una alta secreción de GH. [15] [16] Un modelo animal del síndrome de Laron, el ratón knock out de GHR , muestra un crecimiento ductal gravemente afectado a las 11 semanas de edad. [17] [18] [19] Sin embargo, a las 15 semanas, el desarrollo ductal ha alcanzado al de los ratones normales y los conductos se han distribuido completamente por toda la almohadilla de grasa mamaria, aunque los conductos siguen siendo más estrechos que los de los ratones de tipo salvaje. [17] [18] [19] En cualquier caso, los ratones knockout GHR hembra pueden lactar normalmente. [17] [19] Como tal, se ha dicho que los fenotipos de las mujeres con síndrome de Laron y los ratones knockout GHR son idénticos, con un tamaño corporal disminuido y una maduración sexual retrasada acompañada de una lactancia normal. [17] Estos datos indican que, no obstante, niveles circulantes muy bajos de IGF-1 pueden permitir el desarrollo completo de los senos durante la pubertad. [15] [17]

Etapas del desarrollo mamario según Tanner.

El desarrollo de las mamas durante la etapa prenatal de la vida es independiente del sexo biológico y de las hormonas sexuales . [20] Durante el desarrollo embrionario , los brotes mamarios, en los que se forman redes de túbulos , se generan a partir del ectodermo . [21] Estos túbulos rudimentarios eventualmente se convertirán en los conductos lactíferos (de leche) maduros , que conectan los lóbulos ("contenedores" de leche) de la mama, racimos de alvéolos similares a uvas , con los pezones. [22] Hasta la pubertad, las redes de túbulos de los brotes mamarios permanecen rudimentarias e inactivas, [1] y la mama masculina y femenina no muestran ninguna diferencia. [20] Durante la pubertad en las mujeres, el estrógeno, junto con GH/IGF-1, a través de la activación de ERα específicamente (y notablemente no ERβ o GPER ), [23] [24] provoca el crecimiento y la transformación de los túbulos en el sistema ductal maduro de las mamas. [20] [21] [25] Bajo la influencia del estrógeno, los conductos brotan y se alargan, y las yemas terminales (TEB), estructuras bulbosas en las puntas de los conductos, penetran en la almohadilla de grasa y se ramifican a medida que los conductos se alargan. [20] [21] [25] Esto continúa hasta que se forma una red de conductos ramificados en forma de árbol que se incrusta y llena toda la almohadilla de grasa de la mama. [1] [20] [21] [25] Además de su papel en la mediación del desarrollo ductal, el estrógeno hace que el tejido del estroma crezca y que el tejido adiposo (grasa) se acumule, [20] [21] así como que el complejo areola-pezón aumente de tamaño. [26]

La progesterona, en conjunción con GH/IGF-1 de manera similar al estrógeno, afecta el desarrollo de los senos durante la pubertad y también después. [20] [21] [25] En menor medida que el estrógeno, la progesterona contribuye al desarrollo ductal en este momento, como lo evidencian los hallazgos de que los ratones knock out del receptor de progesterona (PR) o los ratones tratados con el antagonista de PR mifepristona muestran un crecimiento ductal retardado (aunque eventualmente normal, debido a que el estrógeno actúa por sí solo) durante la pubertad y por el hecho de que se ha encontrado que la progesterona induce el crecimiento ductal por sí sola en la glándula mamaria del ratón principalmente a través de la inducción de la expresión de anfiregulina, el mismo factor de crecimiento que el estrógeno induce principalmente para mediar sus acciones en el desarrollo ductal. [27] Además, la progesterona produce un desarrollo lobuloalveolar modesto (formación de yema alveolar o ramificación lateral ductal) a partir de la pubertad, [20] [25] específicamente a través de la activación de PRB (y notablemente no PRA ), [28] con crecimiento y regresión de los alvéolos que ocurren en algún grado con cada ciclo menstrual. [20] [21] Sin embargo, solo se desarrollan alvéolos rudimentarios en respuesta a los niveles previos al embarazo de progesterona y estrógeno, y el desarrollo lobuloalveolar permanecerá en esta etapa hasta que se produzca el embarazo, si es que se produce. [21] Además de GH/IGF-1, se requiere estrógeno para que la progesterona afecte a las mamas, [20] [25] ya que el estrógeno prepara las mamas induciendo la expresión del receptor de progesterona (PR) en el tejido epitelial mamario . [28] A diferencia del caso del PR, la expresión de ER en la mama es estable y difiere relativamente poco en los contextos del estado reproductivo, la etapa del ciclo menstrual o la terapia hormonal exógena . [28]

Durante el embarazo , se produce un marcado crecimiento y maduración de los senos en preparación para la lactancia y el amamantamiento . [20] [29] [30] Los niveles de estrógeno y progesterona aumentan drásticamente, [20] alcanzando niveles al final del embarazo que son varios cientos de veces más altos que los niveles habituales del ciclo menstrual. [31] El estrógeno y la progesterona causan la secreción de altos niveles de prolactina de la hipófisis anterior , [32] [33] que alcanzan niveles hasta 20 veces mayores que los niveles normales del ciclo menstrual. [31] Los niveles de IGF-1 e IGF-2 también aumentan drásticamente durante el embarazo, debido a la secreción de la hormona de crecimiento placentaria (PGH). [34] Durante el embarazo se produce un mayor desarrollo ductal, por estrógeno, nuevamente en conjunción con GH/IGF-1. [21] [22] Además, el concierto de estrógeno, progesterona (nuevamente específicamente a través de PRB), [28] prolactina y otros lactógenos como el lactógeno placentario humano (hPL) y PGH, junto con GH/IGF-1, así como el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2), [35] [36] actuando juntos, median la finalización del desarrollo lobuloalveolar de las mamas durante el embarazo. [21] [22] [37] [38] Tanto los ratones knock out del receptor de prolactina (PRLR) como los del PR no muestran desarrollo lobuloalveolar, y se ha descubierto que la progesterona y la prolactina son sinérgicas en la mediación del crecimiento de los alvéolos, lo que demuestra el papel esencial de ambas hormonas en este aspecto del desarrollo mamario. [39] [40] Los ratones knock out del receptor de la hormona del crecimiento (GHR) también muestran un desarrollo lobuloalveolar muy deteriorado. [41] Además de su papel en el crecimiento lobuloalveolar, la prolactina y la hPL actúan para aumentar el tamaño del complejo areolar-pezón durante el embarazo. [42] Al final del cuarto mes de embarazo, momento en el que se completa la maduración lobuloalveolar, los senos están completamente preparados para la lactancia y el amamantamiento. [30]

La insulina , los glucocorticoides como el cortisol (y por extensión la hormona adrenocorticotrópica (ACTH)) y las hormonas tiroideas como la tiroxina (y por extensión la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la hormona liberadora de tirotropina (TRH)) también desempeñan funciones permisivas pero menos comprendidas/mal caracterizadas en el desarrollo mamario durante la pubertad y el embarazo, y son necesarias para el desarrollo funcional completo. [43] [44] [45] [46] También se ha descubierto que la leptina es un factor importante en el desarrollo de la glándula mamaria y se ha descubierto que promueve la proliferación de células epiteliales mamarias. [2] [47]

A diferencia de las hormonas sexuales asociadas a las mujeres, el estrógeno y la progesterona, las hormonas sexuales asociadas a los hombres, los andrógenos , como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), suprimen poderosamente la acción del estrógeno en los senos. [37] [46] [48] [49] Al menos una forma en que lo hacen es reduciendo la expresión del receptor de estrógeno en el tejido mamario. [48] [49] [50] En ausencia de actividad androgénica, como en las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS), los niveles modestos de estrógeno (50 pg/ml) son capaces de mediar un desarrollo mamario significativo, y las mujeres con CAIS muestran volúmenes mamarios que incluso están por encima del promedio. [37] La ​​combinación de niveles mucho más altos de andrógenos (aproximadamente 10 veces más altos) y niveles mucho más bajos de estrógeno (aproximadamente 10 veces menos), [51] debido a que los ovarios en las mujeres producen altas cantidades de estrógenos pero bajas cantidades de andrógenos y los testículos en los hombres producen altas cantidades de andrógenos pero bajas cantidades de estrógenos, [52] son ​​la razón por la que los hombres generalmente no desarrollan senos prominentes o bien desarrollados en relación con las mujeres. [46] [53]

Se ha informado que el calcitriol , la forma hormonalmente activa de la vitamina D , que actúa a través del receptor de vitamina D (VDR), al igual que los andrógenos, es un regulador negativo del desarrollo de la glándula mamaria en ratones, por ejemplo, durante la pubertad. [41] Los ratones knock out de VDR muestran un desarrollo ductal más extenso en relación con los ratones de tipo salvaje, [54] así como un desarrollo precoz de la glándula mamaria. [55] Además, también se ha demostrado que el knock out de VDR da como resultado una mayor capacidad de respuesta del tejido de la glándula mamaria del ratón al estrógeno y la progesterona, que se representó por un mayor crecimiento celular en respuesta a estas hormonas. [54] Sin embargo, por el contrario, se ha descubierto que los ratones knock out de VDR muestran una diferenciación ductal reducida, representada por un mayor número de TEB indiferenciados, [56] y este hallazgo se ha interpretado como una indicación de que la vitamina D puede ser esencial para el desarrollo lobuloalveolar. [40] Como tal, el calcitriol, a través del VDR, puede ser un regulador negativo del desarrollo ductal pero un regulador positivo del desarrollo lobuloalveolar en la glándula mamaria. [57]

Un posible mecanismo de los efectos reguladores negativos del VDR en el desarrollo mamario puede ser indicado por un estudio de suplementación con vitamina D3 en mujeres que encontró que la vitamina D3 suprime la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la mama, y ​​al hacerlo, reduce y aumenta, respectivamente, los niveles de prostaglandina E2 ( PGE2 ) y factor de crecimiento transformante β2 ( TGF -β2), un factor inhibidor conocido en el desarrollo mamario. [58] Además, la supresión de PGE2 en el tejido mamario es relevante porque, a través de la activación de los receptores EP de prostaglandina , PGE2 induce potentemente la expresión de anfiregulina en el tejido mamario, y la activación del EGFR por anfiregulina aumenta la expresión de COX-2 en el tejido mamario, a su vez resulta en más PGE2 , y por lo tanto, un ciclo sinérgico autoperpetuante de amplificación del crecimiento debido a COX-2 parece estar potencialmente presente en el tejido mamario normal. [59] [60] En consecuencia, la sobreexpresión de COX-2 en el tejido de la glándula mamaria produce hiperplasia de la glándula mamaria, así como un desarrollo precoz de la glándula mamaria en ratones hembra, lo que refleja el fenotipo de los ratones knock out de VDR y demuestra un fuerte efecto estimulante de COX-2, que se regula a la baja por la activación de VDR, en el crecimiento de las glándulas mamarias. [59] [60] También de acuerdo con esto, se ha descubierto que la actividad de COX-2 en los senos está asociada positivamente con el volumen mamario en las mujeres. [61]

Factores de crecimiento

El estrógeno, la progesterona y la prolactina, así como la GH/IGF-1, producen sus efectos en el desarrollo mamario modulando la expresión local en el tejido mamario de una variedad de factores de crecimiento autocrinos y paracrinos , [25] [44 ] [62] [63] [64] incluyendo IGF-1, IGF-2, anfiregulina, [65] EGF, FGF, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), [66] factor de necrosis tumoral α (TNF-α), factor de necrosis tumoral β (TNF-β), factor de crecimiento transformante α (TGF-α), [67] factor de crecimiento transformante β (TGF-β), [68] heregulina , [69] Wnt , [40] RANKL , [40] y factor inhibidor de leucemia (LIF). [40] Estos factores regulan el crecimiento , la proliferación y la diferenciación celular a través de la activación de cascadas de señalización intracelular que controlan la función celular , como Erk , Akt , JNK y Jak/Stat . [10] [70] [71] [72]

Con base en investigaciones con ratones knock out para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , se ha descubierto que el EGFR, que es el objetivo molecular de EGF, TGF-α, anfiregulina y heregulina, de manera similar al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1R), [1] es esencial para el desarrollo de la glándula mamaria. [73] El estrógeno y la progesterona median el desarrollo ductal principalmente a través de la inducción de la expresión de anfiregulina y, por lo tanto, la activación descendente del EGFR. [27] [65] [70] [74] [75] En consecuencia, los ratones knock out para ERα, anfiregulina y EGFR se copian entre sí fenotípicamente en lo que respecta a sus efectos sobre el desarrollo ductal. [74] También de acuerdo con esto, el tratamiento de ratones con anfiregulina u otros ligandos de EGFR como TGF-α o heregulina induce el desarrollo ductal y lobuloalveolar en la glándula mamaria del ratón, acciones que ocurren incluso en ausencia de estrógeno y progesterona. [69] [76] Como tanto el IGF-1R como el EGFR son independientemente esenciales para el desarrollo de la glándula mamaria, y como se ha descubierto que la aplicación combinada de IGF-1 y EGF, a través de sus respectivos receptores, estimula sinérgicamente el crecimiento de las células epiteliales mamarias humanas, estos sistemas de factores de crecimiento parecen trabajar juntos para mediar el desarrollo mamario. [77] [78] [79]

Se han encontrado niveles elevados de HGF y, en menor medida, de IGF-1 (5,4 veces y 1,8 veces, respectivamente) en el tejido del estroma mamario en la macromastia , una afección muy rara de tamaño mamario extremadamente y excesivamente grande. [80] Se encontró que la exposición de tejido estromal mamario macromástico a tejido epitelial mamario no macromástico causaba un aumento de la morfogénesis alveolar y la proliferación epitelial en este último. [80] Se encontró que un anticuerpo neutralizante para HGF, pero no para IGF-1 o EGF, atenúa la proliferación del tejido epitelial mamario causada por la exposición a células estromales mamarias macromásticas, lo que potencialmente implica directamente al HGF en el crecimiento y agrandamiento mamario observado en la macromastia . [80] Además, un estudio de asociación de todo el genoma ha implicado altamente al HGF y su receptor, c-Met , en la agresividad del cáncer de mama. [81]

Lactancia

Tras el parto , los niveles de estrógeno y progesterona caen rápidamente a niveles muy bajos, y los niveles de progesterona se vuelven indetectables. [20] Por el contrario, los niveles de prolactina permanecen elevados. [20] [29] Como el estrógeno y la progesterona bloquean la lactogénesis inducida por prolactina al suprimir la expresión del receptor de prolactina (PRLR) en el tejido mamario, su ausencia repentina da como resultado el comienzo de la producción de leche y la lactancia por prolactina. [20] [29] La expresión del PRLR en el tejido mamario puede aumentar hasta 20 veces cuando los niveles de estrógeno y progesterona caen tras el parto. [20] Con la succión del bebé, se secretan prolactina y oxitocina , que median la producción y bajada de la leche , respectivamente. [20] [21] [29] La prolactina suprime la secreción de LH y FSH, lo que a su vez da como resultado niveles bajos continuos de estrógeno y progesterona, y ocurre una amenorrea temporal (ausencia de ciclos menstruales). [29] En ausencia de succión regular y episódica, que mantiene altas las concentraciones de prolactina, los niveles de prolactina caerán rápidamente, el ciclo menstrual se reanudará y, por lo tanto, los niveles normales de estrógeno y progesterona regresarán, y la lactancia cesará (es decir, hasta el próximo parto, o hasta que ocurra la lactancia inducida (es decir, con un galactogogo ). [29]

El tamaño de los senos y el riesgo de cáncer

Algunos factores de la morfología mamaria, incluida su densidad, están claramente implicados en el cáncer de mama . Si bien el tamaño de la mama es moderadamente hereditario, la relación entre el tamaño de la mama y el cáncer es incierta. No se han identificado las variantes genéticas que influyen en el tamaño de la mama. [82]

A través de estudios de asociación de todo el genoma , se ha vinculado una variedad de polimorfismos genéticos con el tamaño de los senos. [82] Algunos de estos incluyen rs7816345 cerca de ZNF703 (proteína de dedo de zinc 703); rs4849887 y rs17625845 flanqueando INHBB (inhibina βB); rs12173570 cerca de ESR1 (ERα); rs7089814 en ZNF365 (proteína de dedo de zinc 365); rs12371778 cerca de PTHLH (hormona similar a la hormona paratiroidea); rs62314947 cerca de AREG (anfirregulina); [82] así como rs10086016 en 8p11.23 (que está en completo desequilibrio de ligamiento con rs7816345) y rs5995871 en 22q13 (contiene el gen MKL1 , que se ha descubierto que modula la actividad transcripcional de ERα). [83] Muchos de estos polimorfismos también están asociados con el riesgo de desarrollar cáncer de mama, lo que revela una posible asociación positiva entre el tamaño de la mama y el riesgo de cáncer de mama. [82] [83] Sin embargo, por el contrario, algunos polimorfismos muestran una asociación negativa entre el tamaño de la mama y el riesgo de cáncer de mama. [83] En cualquier caso, un metanálisis concluyó que el tamaño de la mama y el riesgo de cáncer de mama están de hecho relacionados de manera importante. [84]

Los niveles circulantes de IGF-1 se asocian positivamente con el volumen mamario en las mujeres. [85] Además, la ausencia del alelo común de 19 repeticiones en el gen IGF1 también se asocia positivamente con el volumen mamario en las mujeres, así como con niveles elevados de IGF-1 durante el uso de anticonceptivos orales y con la disminución de la disminución normal asociada con la edad en las concentraciones circulantes de IGF-1 en las mujeres. [85] Existe una gran variación en la prevalencia del alelo de 19 repeticiones de IGF1 entre los grupos étnicos, y se ha informado que su ausencia es más alta entre las mujeres afroamericanas . [85]

Las variaciones genéticas en el receptor de andrógenos (AR) se han relacionado tanto con el volumen mamario (así como con el índice de masa corporal ) como con la agresividad del cáncer de mama. [86]

La expresión de COX-2 se ha asociado positivamente con el volumen mamario y la inflamación en el tejido mamario, así como con el riesgo y pronóstico del cáncer de mama. [61]

Mutaciones raras

Las mujeres con CAIS, que son completamente insensibles a las acciones de los andrógenos mediadas por AR, tienen, en conjunto, pechos de tamaño superior al promedio. Esto es así a pesar del hecho de que simultáneamente tienen niveles relativamente bajos de estrógeno, lo que demuestra el poderoso efecto supresor de los andrógenos sobre el desarrollo de los pechos mediado por estrógenos. [37]

El síndrome de exceso de aromatasa , una afección extremadamente rara caracterizada por un marcado hiperestrogenismo , se asocia con un desarrollo mamario precoz y macromastia en mujeres y una ginecomastia precoz similar (senos de mujeres) en hombres. [87] [88] [89] En el síndrome de insensibilidad androgénica completa, una afección en la que el AR es defectuoso e insensible a los andrógenos, hay un desarrollo mamario completo con volúmenes mamarios que de hecho están por encima del promedio a pesar de los niveles relativamente bajos de estrógeno (50 pg/mL de estradiol). [37] En la deficiencia de aromatasa , una forma de hipoestrogenismo en la que la aromatasa es defectuosa y no puede sintetizar estrógeno, y en el síndrome de insensibilidad estrogénica completa , una afección en la que el ERα es defectuoso e insensible al estrógeno, el desarrollo mamario está completamente ausente. [90] [91] [92]

Véase también

Referencias

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