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Receptor de prolactina

El receptor de prolactina ( PRLR ) es un receptor de citocina tipo I [1] codificado en humanos por el gen PRLR en el cromosoma 5p13-14. Es el receptor de prolactina (PRL). El PRLR también puede unirse a la hormona del crecimiento (GH) y al lactógeno placentario humano (hPL) y ser activado por ellos. El PRLR se expresa en las glándulas mamarias , la glándula pituitaria y otros tejidos . Desempeña un papel importante en el desarrollo lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo y la lactancia .

Estructura

El receptor de prolactina (PRLR) es una proteína unida a la membrana de la superfamilia de receptores de citocinas . En los seres humanos, está codificado por un solo gen que contiene 11 exones y se encuentra en el cromosoma 5. [ 2] La expresión de PRLR se puede encontrar en varios tejidos, como las gónadas , la mama , el útero , el corazón , el hígado , los riñones , el cerebro , las células inmunes , así como las glándulas suprarrenales y la hipófisis.

Se han descrito varias isoformas de PRLR en diferentes tejidos. Estas tienen longitudes y composición de dominios citoplasmáticos variables, pero comparten dominios extracelulares idénticos , que son las regiones de unión a PRLR.

La diversidad de PRLR es el resultado de la iniciación de la transcripción en diferentes sitios de la región promotora de PRLR . Además, las modificaciones postraduccionales, como el empalme alternativo, son los eventos que dan lugar a las diferentes isoformas que permiten todas las diferentes acciones de la prolactina en el cuerpo. [3]

Señalización

El PRLR es un receptor de citocinas de clase 1 que utiliza vías de mensajería para controlar la proliferación celular , la migración , la concentración de iones intracelulares e inhibir la muerte celular programada ( apoptosis ). [4] [5] Los PRLR también tienen funciones en las cascadas de segundos mensajeros , que incluyen:

Función

La expresión de la proteína PRLR se encuentra dentro de las células de las glándulas mamarias [10] de acuerdo con su papel en la lactancia, pero también es objeto de atención por sus diversos y emergentes papeles por su expresión en el tejido adiposo, [11] la proliferación de células de los islotes pancreáticos, [12] y las respuestas inmunes. [13] Se ha descubierto que el PRLR es esencial para la maduración lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo, como lo demuestra el hecho de que los ratones knock out de PRLR muestran un desarrollo gravemente deteriorado de las estructuras lobuloalveolares. [14] [15] La interrupción de las vías de señalización de PRLR se ha relacionado con la tumorigénesis y el desarrollo del cáncer de mama . [16]

Ligandos

Agonistas

Antagonistas

Se han desarrollado antagonistas del receptor de prolactina como Del1-9-G129R-hPRL. [18] [19] [20] [21] [22]

Los agonistas de la dopamina son actualmente los métodos más comunes utilizados para tratar la hiperprolactinemia . Sin embargo, dado que los agonistas de la dopamina solo regulan negativamente la producción de prolactina de la glándula pituitaria, algunos estudios han intentado desarrollar antagonistas del receptor de prolactina para tratar potencialmente la hiperprolactinemia local resistente a la dopamina. [18] [23] Δ1–9-G129R-hPRL es uno de los antagonistas del receptor de prolactina que se han estudiado. Δ1–9-G129R-hPRL es una forma mutante (inactivada) de prolactina que ejerce su efecto antagonista al competir con la prolactina para unirse a los receptores de prolactina; inhibiendo así los efectos agonistas de la prolactina en los receptores de prolactina. [18] Además de los antagonistas moleculares, los anticuerpos también se pueden utilizar potencialmente para inhibir la señalización del receptor de prolactina. El LFA102 es un anticuerpo monoclonal que se ha estudiado y probado para alterar la señalización del receptor de prolactina en cánceres de mama y de próstata . [24] Aunque se ha demostrado que el LFA102 es suficiente para reducir la señalización del receptor de prolactina según estudios in vitro e in vivo (ratones), es probable que el LFA102 tenga efectos bajos en la limitación del crecimiento tumoral (cáncer de mama y de próstata), como se muestra en ensayos clínicos de fase I. [24] [25]

Disfunción del receptor de prolactina

Se ha observado que la disfunción del PRLR regula positivamente la proliferación de células malignas en el cáncer de mama. Los defectos en la señalización del receptor de prolactina pueden desencadenar la actividad tumoral, en lugar de suprimirla. El control de la señal es monitoreado por una variedad de genes, y el gen PRLR ha sido identificado en el tejido de células de cáncer de mama primario metastásico . [26] Se cree que el defecto en el gen ha creado una resistencia a la quimioterapia y ha perdido la capacidad de regular la apoptosis de las células con ADN mutado. [27] Este defecto de señalización entonces no promueve la diferenciación celular y promueve la supervivencia corriente arriba de las células cancerosas. En el cáncer de mama, la supervivencia de las células epiteliales mamarias se asemeja a la de las células malignas, que se caracterizan por tener una mayor tasa de proliferación. [28]

Véase también

Referencias

  1. ^ Brooks CL (agosto de 2012). "Mecanismos moleculares de la prolactina y su receptor". revisión. Endocrine Reviews . 33 (4): 504–25. doi :10.1210/er.2011-1040. PMC  3410225 . PMID  22577091.
  2. ^ Brooks CL (agosto de 2012). "Mecanismos moleculares de la prolactina y su receptor". Endocrine Reviews . 33 (4): 504–25. doi :10.1210/er.2011-1040. PMC 3410225 . PMID  22577091. 
  3. ^ Minh Hung H, Dieu Hang T, Nguyen MT (junio de 2019). "Investigación estructural de la homodimerización del dominio transmembrana del receptor de prolactina humana en un entorno de membrana mediante simulaciones multiescala". The Journal of Physical Chemistry B . 123 (23): 4858–4866. doi :10.1021/acs.jpcb.9b01986. PMID  31099581. S2CID  157056703.
  4. ^ Dandawate P, Kaushik G, Ghosh C, Standing D, Ali Sayed AA, Choudhury S, et al. (abril de 2020). "Los fármacos antipsicóticos de difenilbutilpiperidina inhiben la señalización del receptor de prolactina para reducir el crecimiento del adenocarcinoma ductal pancreático en ratones". Gastroenterología . 158 (5): 1433–1449.e27. doi :10.1053/j.gastro.2019.11.279. PMC 7103550 . PMID  31786131. 
  5. ^ Trott JF, Schennink A, Petrie WK, Manjarin R, VanKlompenberg MK, Hovey RC (mayo de 2012). "Simposio trienal de lactancia: prolactina: el potenciador multifacético del crecimiento y la función mamaria". Journal of Animal Science . 90 (5): 1674–86. doi :10.2527/jas.2011-4682. PMID  22205663.
  6. ^ Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G (octubre de 2000). "Prolactina: estructura, función y regulación de la secreción". Physiological Reviews . 80 (4): 1523–631. doi :10.1152/physrev.2000.80.4.1523. PMID  11015620.
  7. ^ Helmer RA, Panchoo M, Dertien JS, Bhakta SM, Hewetson A, Chilton BS (agosto de 2010). "Fosforilación de RUSH por Jak2 inducida por prolactina: un elemento clave en la señalización de Jak/RUSH". Endocrinología molecular y celular . 325 (1–2): 143–9. doi :10.1016/j.mce.2010.05.010. PMC 2902710 . PMID  20562009. 
  8. ^ Helmer RA, Dertien JS, Chilton BS (mayo de 2011). "La prolactina induce la fosforilación de RUSHY195 por Jak2". Endocrinología molecular y celular . 338 (1–2): 79–83. doi :10.1016/j.mce.2011.03.009. PMID  21457752. S2CID  36530259.
  9. ^ Clevenger CV, Furth PA, Hankinson SE, Schuler LA (febrero de 2003). "El papel de la prolactina en el carcinoma mamario". Endocrine Reviews . 24 (1): 1–27. doi :10.1210/er.2001-0036. PMC 1698952 . PMID  12588805. 
  10. ^ Baran N, Kelly PA, Binart N (abril de 2002). "Caracterización de un gen regulado por prolactina en tejidos reproductivos utilizando el modelo de ratón knock out del receptor de prolactina". primaria. Biología de la reproducción . 66 (4): 1210–8. doi :10.1095/biolreprod66.4.1210. PMID  11906943. S2CID  22649010.
  11. ^ Viengchareun S, Servel N, Fève B, Freemark M, Lombès M, Binart N (febrero de 2008). "La señalización del receptor de prolactina es esencial para la función del adipocito marrón perinatal: un papel para el factor de crecimiento similar a la insulina-2". primaria. PLOS ONE . ​​3 (2): e1535. Bibcode :2008PLoSO...3.1535V. doi : 10.1371/journal.pone.0001535 . PMC 2212135 . PMID  18253483. 
  12. ^ Arumugam R, Fleenor D, Freemark M (agosto de 2014). "Desactivación de los receptores de prolactina en una línea de células beta pancreáticas: efectos sobre la síntesis de ADN, la apoptosis y la expresión génica". primaria. Endocrine . 46 (3): 568–76. doi :10.1007/s12020-013-0073-1. PMC 3984618 . PMID  24114406. 
  13. ^ Dogusan Z, Book ML, Verdood P, Yu-Lee LY, Hooghe-Peters EL (septiembre de 2000). "La prolactina activa la expresión del factor regulador del interferón 1 en células linfohemopoyéticas normales". primaria. Red Europea de Citocinas . 11 (3): 435–42. PMID  11022129.
  14. ^ Horseman ND (6 de diciembre de 2012). Prolactina. Springer Science & Business Media. pp. 227–. ISBN 978-1-4615-1683-5.
  15. ^ Bland KI, Copeland EM (9 de septiembre de 2009). La mama: tratamiento integral de enfermedades benignas y malignas. Elsevier Health Sciences. págs. 44-45. ISBN 978-1-4377-1121-9.
  16. ^ Nouhi Z, Chughtai N, Hartley S, Cocolakis E, Lebrun JJ, Ali S (febrero de 2006). "Definición del papel de la prolactina como hormona supresora de la invasión en células de cáncer de mama". Cancer Research . 66 (3): 1824–32. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-2292. PMID  16452244.
  17. ^ Bernichtein S, Kinet S, Jeay S, Llovera M, Madern D, Martial JA, et al. (septiembre de 2001). "La PRL humana S179D, un análogo de la PRL humana pseudofosforilada, es un agonista y no un antagonista". Endocrinología . 142 (9): 3950–63. doi : 10.1210/endo.142.9.8369 . PMID  11517174.
  18. ^ abc Goffin V, Touraine P, Culler MD, Kelly PA (octubre de 2006). "Drug Insight: antagonistas del receptor de prolactina, ¿un nuevo enfoque para el tratamiento de la hiperprolactinemia sistémica y local no resuelta?". Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism . 2 (10): 571–81. doi :10.1038/ncpendmet0270. PMID  17024156. S2CID  21368033.
  19. ^ Jomain JB, Tallet E, Broutin I, Hoos S, van Agthoven J, Ducruix A, et al. (noviembre de 2007). "Bases estructurales y termodinámicas para el diseño de antagonistas puros del receptor de prolactina: estructura de rayos X de Del1-9-G129R-hPRL". The Journal of Biological Chemistry . 282 (45): 33118–31. doi : 10.1074/jbc.M704364200 . PMID  17785459.
  20. ^ Jacobson EM, Hugo ER, Tuttle TR, Papoian R, Ben-Jonathan N (noviembre de 2010). "Terapias no explotadas en el cáncer de mama y próstata: bloqueo del receptor de prolactina". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 21 (11): 691–8. doi :10.1016/j.tem.2010.08.004. PMC 2967606 . PMID  20846877. 
  21. ^ Hansen MJ, Olsen JG, Bernichtein S, O'Shea C, Sigurskjold BW, Goffin V, Kragelund BB (2011). "Desarrollo de antagonistas del receptor de prolactina con dependencia reducida del pH de la unión al receptor". Journal of Molecular Recognition . 24 (4): 533–47. doi :10.1002/jmr.1064. PMID  20842635. S2CID  32885400.
  22. ^ Ferraris J, Bernichtein S, Pisera D, Goffin V (2013). "Uso de antagonistas del receptor de prolactina para comprender mejor la regulación de la prolactina en la homeostasis hipofisaria". Neuroendocrinología . 98 (3): 171–9. doi : 10.1159/000354701 . hdl : 11336/8384 . PMID  23969780.
  23. ^ Karayazi Atıcı Ö, Govindrajan N, Lopetegui-González I, Shemanko CS (junio de 2021). "Prolactina: una hormona con diversas funciones desde el desarrollo de la glándula mamaria hasta la metástasis del cáncer". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 114 : 159–170. doi :10.1016/j.semcdb.2020.10.005. PMID  33109441. S2CID  225100290.
  24. ^ ab Abramicheva PA, Smirnova OV (abril de 2019). "Isoformas del receptor de prolactina como base de la acción tisular específica de la prolactina en la norma y la patología". Bioquímica. Biokhimiia . 84 (4): 329–345. doi :10.1134/S0006297919040011. PMID  31228925. S2CID  129945003.
  25. ^ Goffin V, Touraine P (septiembre de 2015). "El receptor de prolactina como diana terapéutica en enfermedades humanas: exploración de nuevas indicaciones potenciales". Opinión de expertos sobre dianas terapéuticas . 19 (9): 1229–44. doi :10.1517/14728222.2015.1053209. PMID  26063597. S2CID  31029607.
  26. ^ Bernard V, Young J, Binart N (junio de 2019). "Prolactina: un factor pleiotrópico en la salud y la enfermedad". Nature Reviews. Endocrinología . 15 (6): 356–365. doi :10.1038/s41574-019-0194-6. PMID  30899100. S2CID  84846294.
  27. ^ Shemanko CS (noviembre de 2016). "Receptor de prolactina en el cáncer de mama: marcador de riesgo metastásico". Journal of Molecular Endocrinology . 57 (4): R153–R165. doi : 10.1530/JME-16-0150 . PMID  27658959.
  28. ^ McHale K, Tomaszewski JE, Puthiyaveettil R, Livolsi VA, Clevenger CV (mayo de 2008). "Expresión alterada de las proteínas de señalización asociadas al receptor de prolactina en el carcinoma de mama humano". Patología moderna . 21 (5): 565–71. doi : 10.1038/modpathol.2008.7 . PMID  18246042. S2CID  205199390.

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