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Receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1

El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ) es una proteína que se encuentra en la superficie de las células humanas . Es un receptor transmembrana que se activa por una hormona llamada factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ) y por una hormona relacionada llamada IGF-2 . Pertenece a la gran clase de receptores de tirosina quinasa . Este receptor media los efectos del IGF-1, que es una hormona proteica polipeptídica similar en estructura molecular a la insulina. El IGF-1 desempeña un papel importante en el crecimiento y continúa teniendo efectos anabólicos en adultos, lo que significa que puede inducir la hipertrofia del músculo esquelético y otros tejidos diana. Los ratones que carecen del receptor IGF-1 mueren tarde en el desarrollo y muestran una reducción drástica de la masa corporal. Esto da testimonio del fuerte efecto promotor del crecimiento de este receptor.

Estructura

Diagrama esquemático de la estructura del IGF-1R

El receptor de IGF-1 está formado por dos subunidades alfa y dos subunidades beta. Tanto la subunidad α como la β se sintetizan a partir de un único precursor de ARNm. A continuación, el precursor se glucosila, se escinde proteolíticamente y se reticula mediante enlaces de cisteína para formar una cadena αβ transmembrana funcional. [5] Las cadenas α se encuentran extracelularmente, mientras que la subunidad β se extiende por la membrana y es responsable de la transducción de señales intracelulares tras la estimulación del ligando. El IGF-1R maduro tiene un peso molecular de aproximadamente 320 kDa. cita? El receptor es miembro de una familia que consta del receptor de insulina y el IGF-2R (y sus respectivos ligandos IGF-1 e IGF-2), junto con varias proteínas de unión a IGF.

Tanto el IGF-1R como el receptor de insulina tienen un sitio de unión para el ATP , que se utiliza para proporcionar los fosfatos para la autofosforilación . Existe una homología del 60% entre el IGF-1R y el receptor de insulina. Las estructuras de los complejos de autofosforilación de los residuos de tirosina 1165 y 1166 se han identificado dentro de los cristales del dominio quinasa del IGF1R. [6]

En respuesta a la unión del ligando, las cadenas α inducen la autofosforilación de tirosina de las cadenas β. Este evento desencadena una cascada de señalización intracelular que, si bien es específica del tipo de célula, a menudo promueve la supervivencia y la proliferación celular. [7] [8]

Miembros de la familia

Los receptores de tirosina quinasa, incluido el receptor de IGF-1, median su actividad provocando la adición de grupos de fosfato a determinadas tirosinas de ciertas proteínas dentro de una célula. Esta adición de fosfato induce lo que se denomina cascadas de "señalización celular" y el resultado habitual de la activación del receptor de IGF-1 es la supervivencia y proliferación de células competentes para la mitosis y el crecimiento (hipertrofia) de tejidos como el músculo esquelético y el músculo cardíaco .

Función

Desarrollo embrionario

Durante el desarrollo embrionario, la vía IGF-1R está involucrada en el desarrollo de los esbozos de las extremidades.

Lactancia

La vía de señalización del IGFR es de importancia crítica durante el desarrollo normal del tejido de la glándula mamaria durante el embarazo y la lactancia . Durante el embarazo, hay una intensa proliferación de células epiteliales que forman el tejido de los conductos y la glándula. Después del destete, las células sufren apoptosis y se destruye todo el tejido. Varios factores de crecimiento y hormonas están involucrados en este proceso general, y se cree que el IGF-1R tiene funciones en la diferenciación de las células y un papel clave en la inhibición de la apoptosis hasta que se completa el destete.

Señalización de insulina

El IGF-1 se une a al menos dos receptores de la superficie celular: el receptor IGF1 (IGFR) y el receptor de insulina . El receptor IGF-1 parece ser el receptor "fisiológico": se une al IGF-1 con una afinidad significativamente mayor que a la insulina. [9] Al igual que el receptor de insulina, el receptor IGF-1 es una tirosina quinasa receptora, lo que significa que envía señales provocando la adición de una molécula de fosfato en tirosinas particulares. El IGF-1 activa el receptor de insulina con aproximadamente el 10% de la potencia de la insulina. Parte de esta señalización puede ser a través de heterodímeros IGF1R/receptor de insulina (la razón de la confusión es que los estudios de unión muestran que el IGF-1 se une al receptor de insulina 100 veces menos bien que la insulina, pero eso no se correlaciona con la potencia real del IGF-1 in vivo para inducir la fosforilación del receptor de insulina y la hipoglucemia).

Envejecimiento

Estudios en ratones hembra han demostrado que tanto el núcleo supraóptico (SON) como el núcleo paraventricular (PVN) pierden aproximadamente un tercio de las células inmunorreactivas al IGF-1R con el envejecimiento normal. Además, los ratones viejos con restricción calórica (CR) perdieron un mayor número de células no inmunorreactivas al IGF-1R mientras mantenían recuentos similares de células inmunorreactivas al IGF-1R en comparación con los ratones viejos-Al. En consecuencia, los ratones viejos-CR muestran un mayor porcentaje de células inmunorreactivas al IGF-1R, lo que refleja una mayor sensibilidad hipotalámica al IGF-1 en comparación con los ratones con envejecimiento normal. [10] [11]

Craneosinostosis

Las mutaciones en IGF1R se han asociado con craneosinostosis . [12]

Tamaño del cuerpo

Se ha demostrado que el IGF-1R tiene un efecto significativo en el tamaño corporal de las razas de perros pequeños. [13] Un "SNP no sinónimo en chr3:44,706,389 que cambia una arginina altamente conservada en el aminoácido 204 a histidina" está asociado con un tamaño corporal particularmente pequeño. "Se predice que esta mutación previene la formación de varios enlaces de hidrógeno dentro del dominio rico en cisteína de la subunidad extracelular de unión al ligando del receptor. Nueve de las 13 razas de perros pequeños son portadoras de la mutación y muchos perros son homocigotos para ella". Se demostró que los individuos más pequeños dentro de varias razas pequeñas y medianas también son portadores de esta mutación.

Los ratones que tienen una sola copia funcional del IGF-1R son normales, pero presentan una disminución de aproximadamente el 15 % de la masa corporal. También se ha demostrado que el IGF-1R regula el tamaño corporal en los perros. Se ha encontrado una versión mutada de este gen en varias razas de perros pequeños. [13]

Inactivación/eliminación de genes

La eliminación del gen del receptor IGF-1 en ratones resulta letal durante el desarrollo embrionario temprano y, por esta razón, la insensibilidad al IGF-1, a diferencia del caso de la insensibilidad a la hormona del crecimiento (GH) ( síndrome de Laron ), no se observa en la población humana. [14]

Importancia clínica

Cáncer

El IGF-1R está implicado en varios tipos de cáncer, [15] [16] incluyendo el cáncer de mama, próstata y pulmón. En algunos casos sus propiedades antiapoptóticas permiten que las células cancerosas resistan las propiedades citotóxicas de los fármacos quimioterapéuticos o la radioterapia. En el cáncer de mama, donde se están utilizando inhibidores de EGFR como erlotinib para inhibir la vía de señalización de EGFR, el IGF-1R confiere resistencia al formar la mitad de un heterodímero (ver la descripción de la transducción de la señal de EGFR en la página de erlotinib ), lo que permite que la señalización de EGFR se reanude en presencia de un inhibidor adecuado. Este proceso se conoce como diafonía entre EGFR e IGF-1R. Está implicado además en el cáncer de mama al aumentar el potencial metastásico del tumor original al conferirle la capacidad de promover la vascularización.

En la mayoría de los tumores de pacientes con cáncer de próstata primario y metastásico se expresan niveles elevados de IGF-IR. [17] La ​​evidencia sugiere que la señalización de IGF-IR es necesaria para la supervivencia y el crecimiento cuando las células de cáncer de próstata progresan hacia la independencia de los andrógenos. [18] Además, cuando las células de cáncer de próstata inmortalizadas que imitan la enfermedad avanzada se tratan con el ligando IGF-1R, IGF-1, las células se vuelven más móviles. [19] Los miembros de la familia de receptores de IGF y sus ligandos también parecen estar involucrados en la carcinogénesis de tumores mamarios de perros. [20] [21] El IGF1R se amplifica en varios tipos de cáncer según el análisis de datos de TCGA, y la amplificación genética podría ser un mecanismo para la sobreexpresión de IGF1R en el cáncer. [22]

Las células de cáncer de pulmón estimuladas con glucocorticoides fueron inducidas a un estado de latencia reversible que dependía del IGF-1R y sus vías de señalización de supervivencia acompañantes. [23]

Inhibidores

Debido a la similitud de las estructuras del IGF-1R y del receptor de insulina (IR), especialmente en las regiones del sitio de unión del ATP y las regiones de la tirosina quinasa, la síntesis de inhibidores selectivos del IGF-1R es difícil. En la investigación actual, destacan tres clases principales de inhibidores:

  1. Tirfostinas como AG538 [24] y AG1024. Se encuentran en las primeras pruebas preclínicas. No se cree que sean competitivas con el ATP, aunque sí lo son cuando se utilizan en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como se describe en los estudios QSAR. Estas muestran cierta selectividad hacia el receptor de IGF-1 en lugar del receptor IR.
  2. Derivados de pirrolo(2,3-d)-pirimidina como NVP-AEW541, inventado por Novartis, que muestran una selectividad mucho mayor (100 veces) hacia IGF-1R que hacia IR. [25]
  3. Los anticuerpos monoclonales son probablemente los compuestos terapéuticos más específicos y prometedores. El teprotumumab es una terapia novedosa que muestra un beneficio significativo para la enfermedad ocular tiroidea .

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 interactúa con:

Regulación

Hay evidencia que sugiere que el IGF1R está regulado negativamente por el microARN miR-7 . [42]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos