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microARN

Pre-miRNA en lugar de Pri-miRNA en el primer punto del mecanismo. Diagrama de la acción de microRNA (miRNA) con mRNA
Ejemplos de bucles de tallo de miRNA, con los miRNA maduros mostrados en rojo

Los microácidos ribonucleicos ( microARN , miARN , µARN ) son pequeñas moléculas  de ARN monocatenario no codificante que contienen entre 21 y 23 nucleótidos . [1] Los miARN, que se encuentran en plantas, animales e incluso algunos virus, participan en el silenciamiento del ARN y la regulación postranscripcional de la expresión génica . [2] [3] Los miARN forman pares de bases con secuencias complementarias en moléculas de ARN mensajero (ARNm), [4] luego silencian dichas moléculas de ARNm mediante uno o más de los siguientes procesos: [1] [5]

En las células de los seres humanos y otros animales, los miRNA actúan principalmente desestabilizando el ARNm. [6] [7]

Los miRNA se parecen a los ARN interferentes pequeños (siRNA) de la vía de interferencia de ARN (RNAi) , excepto que los miRNA derivan de regiones de transcripciones de ARN que se pliegan sobre sí mismas para formar horquillas cortas, mientras que los siRNA derivan de regiones más largas de ARN bicatenario . [2] El genoma humano puede codificar más de 1900 miRNA, [8] [9] Sin embargo, solo alrededor de 500 miRNA humanos representan miRNA genuinos en la base de datos de genes de miRNA curada manualmente MirGeneDB . [10]

Los miRNA son abundantes en muchos tipos de células de mamíferos. [11] [12] Parecen afectar a alrededor del 60% de los genes de los humanos y otros mamíferos. [13] [14] Muchos miRNA están conservados evolutivamente, lo que implica que tienen funciones biológicas importantes. [15] [1] Por ejemplo, 90 familias de miRNA se han conservado desde al menos el ancestro común de los mamíferos y los peces, y la mayoría de estos miRNA conservados tienen funciones importantes, como lo demuestran estudios en los que se han eliminado genes de uno o más miembros de una familia en ratones. [1]

En 2024, los científicos estadounidenses Victor Ambros y Gary Ruvkun recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo en el descubrimiento de miRNA y su papel en la regulación genética postranscripcional. [16] [17] [18]

Historia

El primer miRNA se descubrió a principios de los años 1990. [19] Sin embargo, no se los reconoció como una clase distinta de reguladores biológicos hasta principios de los años 2000. [20] [21] [22] [23] [24] Las investigaciones revelaron diferentes conjuntos de miRNA expresados ​​en diferentes tipos de células y tejidos [12] [25] y múltiples funciones para los miRNA en el desarrollo de plantas y animales y en muchos otros procesos biológicos. [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] La expresión aberrante de miRNA está implicada en estados patológicos. Se están investigando terapias basadas en miRNA. [33] [34] [35] [36]

El primer miRNA fue descubierto en 1993 por un grupo dirigido por Victor Ambros e incluyendo a Lee y Feinbaum. Sin embargo, para obtener más información sobre su modo de acción fue necesario que el equipo de Gary Ruvkun publicara simultáneamente un trabajo que incluía a Wightman y Ha. [19] [37] Estos grupos publicaron artículos consecutivos sobre el gen lin-4 , que se sabía que controlaba el momento del desarrollo larvario de C. elegans al reprimir el gen lin-14 . Cuando Lee et al. aislaron el miRNA lin-4 , descubrieron que en lugar de producir un ARNm que codificaba una proteína, producía ARN cortos no codificantes , uno de los cuales era un ARN de ~22 nucleótidos que contenía secuencias parcialmente complementarias a múltiples secuencias en el UTR 3' del ARNm lin-14 . [19] Se propuso que esta complementariedad inhibía la traducción del ARNm lin-14 en la proteína LIN-14. En aquella época se pensaba que el ARN pequeño lin-4 era una idiosincrasia de los nematodos .

En 2000, se caracterizó un segundo ARN pequeño: el ARN let-7 , que reprime lin-41 para promover una transición de desarrollo posterior en C. elegans . [20] Se descubrió que el ARN let-7 estaba conservado en muchas especies, lo que llevó a la sugerencia de que el ARN let-7 y otros "ARN temporales pequeños" podrían regular el momento del desarrollo en diversos animales, incluidos los humanos. [21]

Un año después, se descubrió que los ARN lin-4 y let-7 formaban parte de una gran clase de ARN pequeños presentes en C. elegans , Drosophila y células humanas. [22] [23] [24] Los numerosos ARN de esta clase se parecían a los ARN lin-4 y let-7 , excepto que sus patrones de expresión eran generalmente incompatibles con un papel en la regulación del momento del desarrollo. Esto sugirió que la mayoría podría funcionar en otros tipos de vías reguladoras. En este punto, los investigadores comenzaron a utilizar el término "microARN" para referirse a esta clase de ARN reguladores pequeños. [22] [23] [24]

La primera enfermedad humana asociada con la desregulación de los miRNA fue la leucemia linfocítica crónica . En este trastorno, los miRNA tienen una doble función: funcionan como supresores tumorales y oncogenes. [38]

Nomenclatura

En un sistema de nomenclatura estándar, los nombres se asignan a los miRNA confirmados experimentalmente antes de su publicación. [39] [40] El prefijo "miR" va seguido de un guión y un número, que a menudo indica el orden de denominación. Por ejemplo, el miR-124 recibió su nombre y probablemente se descubrió antes que el miR-456. Un "miR-" con mayúscula se refiere a la forma madura del miRNA, mientras que un "mir-" sin mayúscula se refiere al pre-miRNA y al pri-miRNA. [41] Los genes que codifican los miRNA también se nombran utilizando el mismo prefijo de tres letras de acuerdo con las convenciones de la nomenclatura de genes del organismo. Por ejemplo, los nombres oficiales de los genes de los miRNA en algunos organismos son " mir-1 en C. elegans y Drosophila, Mir1 en Rattus norvegicus y MIR25 en humanos.

Los miRNA con secuencias casi idénticas, excepto por uno o dos nucleótidos, se anotan con una letra minúscula adicional. Por ejemplo, el miR-124a está estrechamente relacionado con el miR-124b. Por ejemplo:

hsa-miR-181a :aacauucaACgcugucggugAgu
hsa-miR-181b :aacauucaUUgcugucggugGgu

Los pre-miRNA, pri-miRNA y los genes que dan lugar a miRNA maduros 100% idénticos pero que se encuentran en diferentes lugares del genoma se indican con un sufijo adicional de número y guión. Por ejemplo, los pre-miRNA hsa-mir-194-1 y hsa-mir-194-2 dan lugar a un miRNA maduro idéntico (hsa-miR-194) pero proceden de genes ubicados en diferentes regiones del genoma.

La especie de origen se designa con un prefijo de tres letras, p. ej., hsa-miR-124 es un miRNA humano ( Homo sapiens ) y oar-miR-124 es un miRNA de oveja ( Ovis aries ). Otros prefijos comunes incluyen "v" para viral (miRNA codificado por un genoma viral) y "d" para miRNA de Drosophila (una mosca de la fruta que se estudia comúnmente en la investigación genética).

Cuando dos microARN maduros se originan en brazos opuestos del mismo pre-miARN y se encuentran en cantidades aproximadamente similares, se denotan con un sufijo -3p o -5p. (En el pasado, esta distinción también se hacía con "s" ( sentido ) y "as" (antisentido)). Sin embargo, el microARN maduro encontrado en un brazo de la horquilla suele ser mucho más abundante que el encontrado en el otro brazo, [2] en cuyo caso, un asterisco después del nombre indica las especies maduras encontradas en niveles bajos en el brazo opuesto de una horquilla. Por ejemplo, miR-124 y miR-124* comparten una horquilla de pre-miARN, pero se encuentra mucho más miR-124 en la célula.

Objetivos

Los miRNA de plantas suelen tener un emparejamiento casi perfecto con sus ARNm diana, lo que induce la represión génica a través de la escisión de las transcripciones diana. [26] [42] Por el contrario, los miRNA animales pueden reconocer sus ARNm diana utilizando tan solo 6-8 nucleótidos (la región semilla) en el extremo 5' del miRNA, [13] [43] [44] lo que no es un emparejamiento suficiente para inducir la escisión de los ARNm diana. [4] La regulación combinatoria es una característica de la regulación de miRNA en animales. [4] [45] Un miRNA determinado puede tener cientos de ARNm dianas diferentes, y una diana determinada puede estar regulada por múltiples miRNA. [14] [46]

Las estimaciones del número promedio de ARN mensajeros únicos que son objetivos de represión por un miRNA típico varían, dependiendo del método de estimación, [47] pero múltiples enfoques muestran que los miRNA de mamíferos pueden tener muchos objetivos únicos. Por ejemplo, un análisis de los miRNA altamente conservados en vertebrados muestra que cada uno tiene, en promedio, aproximadamente 400 objetivos conservados. [14] De la misma manera, los experimentos muestran que una sola especie de miRNA puede reducir la estabilidad de cientos de ARN mensajeros únicos. [48] Otros experimentos muestran que una sola especie de miRNA puede reprimir la producción de cientos de proteínas, pero que esta represión a menudo es relativamente leve (mucho menos del doble). [49] [50]

Biogénesis

Hasta un 40% de los genes de miRNA pueden encontrarse en los intrones o incluso en los exones de otros genes. [51] Estos se encuentran generalmente, aunque no exclusivamente, en una orientación de sentido, [52] [53] y por lo tanto suelen estar regulados junto con sus genes hospedadores. [51] [54] [55]

La plantilla de ADN no es la última palabra sobre la producción de miRNA maduros: el 6% de los miRNA humanos muestran edición de ARN ( IsomiRs ), la modificación específica del sitio de las secuencias de ARN para producir productos diferentes de los codificados por su ADN. Esto aumenta la diversidad y el alcance de la acción de los miRNA más allá de lo que implica el genoma solo.

Transcripción

Los genes de miRNA son transcritos generalmente por la ARN polimerasa II (Pol II). [56] [57] La ​​polimerasa a menudo se une a un promotor que se encuentra cerca de la secuencia de ADN, codificando lo que se convertirá en el bucle de horquilla del pre-miRNA. La transcripción resultante se tapa con un nucleótido especialmente modificado en el extremo 5', se poliadenila con múltiples adenosinas (una cola de poli(A)), [56] [52] y se empalma . Los miRNA animales se transcriben inicialmente como parte de un brazo de un bucle de tallo de ARN de ~80 nucleótidos que a su vez forma parte de un precursor de miRNA de varios cientos de nucleótidos de longitud denominado pri-miRNA. [56] [52] Cuando se encuentra un precursor de bucle de tallo en el 3' UTR, una transcripción puede servir como un pri-miRNA y un ARNm. [52] La ARN polimerasa III (Pol III) transcribe algunos miRNA, especialmente aquellos con secuencias Alu ascendentes , ARN de transferencia (ARNt) y unidades promotoras de repetición intercalada ancha de mamíferos (MWIR). [58]

Procesamiento nuclear

Estructura cristalina de la proteína humana Drosha en complejo con las hélices C-terminales de dos moléculas DGCR8 (verde). Drosha consta de dos dominios de ribonucleasa III (azul y naranja); un dominio de unión de ARN bicatenario (amarillo); y un dominio conector/plataforma (gris) que contiene dos iones de zinc unidos (esferas). De PDB : 5B16 .

Un único pri-miRNA puede contener de uno a seis precursores de miRNA. Estas estructuras en forma de horquilla están compuestas por unos 70 nucleótidos cada una. Cada horquilla está flanqueada por secuencias necesarias para un procesamiento eficiente.

La estructura de ARN bicatenario (dsRNA) de las horquillas en un pri-miRNA es reconocida por una proteína nuclear conocida como Región Crítica 8 del Síndrome de DiGeorge (DGCR8 o "Pasha" en invertebrados ), llamada así por su asociación con el Síndrome de DiGeorge . DGCR8 se asocia con la enzima Drosha , una proteína que corta el ARN, para formar el complejo Microprocesador . [59] [60] En este complejo, DGCR8 orienta el dominio catalítico RNasa III de Drosha para liberar las horquillas de los pri-miRNA cortando el ARN aproximadamente once nucleótidos desde la base de la horquilla (un giro helicoidal de dsRNA en el tallo). [61] [62] El producto resultante tiene un saliente de dos nucleótidos en su extremo 3'; tiene grupos hidroxilo 3' y fosfato 5'. A menudo se lo denomina pre-miRNA (precursor-miRNA). Se han identificado motivos de secuencia aguas abajo del pre-miRNA que son importantes para un procesamiento eficiente. [63] [64] [65]

Los pre-miRNA que se empalman directamente de los intrones, sin pasar por el complejo del microprocesador, se conocen como " mirtrones ". [66] Se han encontrado mirtrones en Drosophila , C. elegans y mamíferos. [66] [67]

Hasta un 16% de los pre-miRNAs pueden ser alterados a través de la edición nuclear de ARN . [68] [69] [70] Más comúnmente, las enzimas conocidas como adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) catalizan las transiciones de adenosina a inosina (A a I). ​​La edición de ARN puede detener el procesamiento nuclear (por ejemplo, de pri-miR-142, lo que lleva a la degradación por la ribonucleasa Tudor-SN) y alterar los procesos posteriores, incluido el procesamiento citoplasmático de miRNA y la especificidad del objetivo (por ejemplo, al cambiar la región semilla de miR-376 en el sistema nervioso central). [68]

Exportación nuclear

La proteína exportina-5 humana (roja) en complejo con Ran-GTP (amarilla) y un pre-microARN (verde), mostrando un elemento de reconocimiento de dos nucleótidos salientes (naranja). De PDB : 3A6P .

Las horquillas pre-miRNA se exportan desde el núcleo en un proceso que involucra la transportadora nucleocitoplasmática Exportin-5 . Esta proteína, un miembro de la familia de las carioferinas , reconoce un saliente de dos nucleótidos dejado por la enzima ARNasa III Drosha en el extremo 3' de la horquilla pre-miRNA. El transporte mediado por Exportin-5 al citoplasma depende de la energía, utilizando guanosina trifosfato (GTP) unido a la proteína Ran . [71]

Procesamiento citoplasmático

En el citoplasma , la horquilla pre-miRNA es escindida por la enzima ARNasa III Dicer . [72] Esta endorribonucleasa interactúa con los extremos 5' y 3' de la horquilla [73] y corta el bucle que une los brazos 3' y 5', produciendo un dúplex miRNA:miRNA* imperfecto de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud. [72] La longitud total de la horquilla y el tamaño del bucle influyen en la eficiencia del procesamiento de Dicer. La naturaleza imperfecta del apareamiento miRNA:miRNA* también afecta la escisión. [72] [74] Algunos de los pre-miRNA ricos en G pueden adoptar potencialmente la estructura G-quadruplex como una alternativa a la estructura de tallo-bucle canónica. Por ejemplo, el pre-miRNA humano 92b adopta una estructura G-quadruplex que es resistente a la escisión mediada por Dicer en el citoplasma . [75] Aunque cualquiera de las cadenas del dúplex puede actuar potencialmente como un miRNA funcional, normalmente solo una cadena se incorpora al complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) donde el miRNA y su ARNm objetivo interactúan.

Si bien la mayoría de los miRNA se encuentran dentro de la célula, algunos miRNA, comúnmente conocidos como miRNA circulantes o miRNA extracelulares, también se han encontrado en el entorno extracelular, incluidos varios fluidos biológicos y medios de cultivo celular. [76] [77]

Biogénesis en plantas

La biogénesis de miRNA en plantas difiere de la biogénesis animal principalmente en los pasos de procesamiento nuclear y exportación. En lugar de ser escindidos por dos enzimas diferentes, una dentro y otra fuera del núcleo, ambas escisiones del miRNA vegetal son realizadas por un homólogo de Dicer, llamado Dicer-like1 (DL1). DL1 se expresa solo en el núcleo de las células vegetales, lo que indica que ambas reacciones tienen lugar dentro del núcleo. Antes de que los dúplex de miRNA:miRNA* de planta sean transportados fuera del núcleo, sus salientes 3' son metilados por una proteína ARN metiltransferasa llamada Hua-Enhancer1 (HEN1). Luego, el dúplex es transportado fuera del núcleo al citoplasma por una proteína llamada Hasty (HST), un homólogo de Exportin 5, donde se desensamblan y el miRNA maduro se incorpora al RISC. [78]

Complejo silenciador inducido por ARN

El miRNA maduro es parte de un complejo de silenciamiento inducido por ARN activo (RISC) que contiene Dicer y muchas proteínas asociadas. [79] El RISC también se conoce como complejo de ribonucleoproteína de microARN (miRNP); [80] Un RISC con miRNA incorporado a veces se denomina "miRISC".

Se cree que el procesamiento de Dicer del pre-miRNA está acoplado con el desenrollado del dúplex. Generalmente, solo una hebra se incorpora al miRISC, seleccionada sobre la base de su inestabilidad termodinámica y el apareamiento de bases más débil en el extremo 5' en relación con la otra hebra. [81] [82] [83] La posición del tallo-bucle también puede influir en la elección de la hebra. [84] La otra hebra, llamada hebra pasajera debido a sus niveles más bajos en el estado estacionario, se denota con un asterisco (*) y normalmente se degrada. En algunos casos, ambas hebras del dúplex son viables y se convierten en miRNA funcionales que se dirigen a diferentes poblaciones de ARNm. [85]

AGO2 (gris) en complejo con un microARN (azul claro) y su ARNm diana (azul oscuro)

Los miembros de la familia de proteínas Argonautas (Ago) son fundamentales para la función de RISC. Los Argonautas son necesarios para el silenciamiento inducido por miRNA y contienen dos dominios de unión de ARN conservados: un dominio PAZ que puede unirse al extremo 3' monocatenario del miRNA maduro y un dominio PIWI que se asemeja estructuralmente a la ribonucleasa-H y funciona para interactuar con el extremo 5' de la cadena guía. Se unen al miRNA maduro y lo orientan para la interacción con un ARNm objetivo. Algunos argonautas, por ejemplo el Ago2 humano, escinden transcripciones objetivo directamente; los argonautas también pueden reclutar proteínas adicionales para lograr la represión de la traducción. [86] El genoma humano codifica ocho proteínas argonautas divididas por similitudes de secuencia en dos familias: AGO (con cuatro miembros presentes en todas las células de mamíferos y llamados E1F2C/hAgo en humanos), y PIWI (que se encuentra en la línea germinal y en las células madre hematopoyéticas). [80] [86]

Los componentes adicionales de RISC incluyen TRBP [proteína de unión a ARN transactivador de respuesta (TAR) del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)], [87] PACT (activador proteico de la proteína quinasa inducida por interferón ), el complejo SMN, la proteína de retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP), la proteína que contiene el dominio de la nucleasa estafilocócica Tudor (Tudor-SN), la supuesta helicasa de ADN MOV10 y la proteína que contiene el motivo de reconocimiento de ARN TNRC6B . [71] [88] [89]

Modo de silenciamiento y bucles regulatorios

El silenciamiento génico puede ocurrir a través de la degradación del ARNm o evitando que el ARNm se traduzca. Por ejemplo, miR16 contiene una secuencia complementaria al elemento rico en AU [90] que se encuentra en el 3'UTR de muchos ARNm inestables, como TNF alfa o GM-CSF . [91] Se ha demostrado que dada la complementariedad completa entre el miRNA y la secuencia del ARNm diana, Ago2 puede escindir el ARNm y conducir a la degradación directa del ARNm. En ausencia de complementariedad, el silenciamiento se logra evitando la traducción. [48] La relación del miRNA y su ARNm diana puede basarse en la simple regulación negativa de un ARNm diana, pero parece que un escenario común es el uso de un " bucle de retroalimentación coherente ", un "bucle de retroalimentación negativa mutua" (también denominado bucle doble negativo) y un "bucle de retroalimentación positiva/retroalimentación". Algunos miRNA funcionan como amortiguadores de cambios aleatorios en la expresión génica que surgen debido a eventos estocásticos en la transcripción, la traducción y la estabilidad de las proteínas. Esta regulación se logra típicamente en virtud de bucles de retroalimentación negativa o bucles de retroalimentación incoherentes que desacoplan la producción de proteínas de la transcripción del ARNm.

Volumen de negocios

La renovación del miRNA maduro es necesaria para que se produzcan cambios rápidos en los perfiles de expresión del miRNA. Durante la maduración del miRNA en el citoplasma, se cree que la captación por la proteína Argonaute estabiliza la cadena guía, mientras que la cadena opuesta (* o "pasajera") se destruye preferentemente. En lo que se ha denominado una estrategia de "úsalo o piérdelo", Argonaute puede retener preferentemente los miRNA con muchos objetivos en lugar de los miRNA con pocos o ningún objetivo, lo que conduce a la degradación de las moléculas que no son el objetivo. [92]

La descomposición de los miRNA maduros en Caenorhabditis elegans está mediada por la exorribonucleasa 5' a 3' XRN2 , también conocida como Rat1p. [93] En las plantas, los miembros de la familia SDN (nucleasa de degradación de ARN pequeño) degradan los miRNA en la dirección opuesta (3' a 5'). En los genomas animales se codifican enzimas similares, pero no se han descrito sus funciones. [92]

Varias modificaciones de miRNA afectan la estabilidad de miRNA. Como lo indica el trabajo en el organismo modelo Arabidopsis thaliana (berro de thale), los miRNA maduros de plantas parecen estabilizarse mediante la adición de grupos metilo en el extremo 3'. Los grupos metilo conjugados en 2'-O bloquean la adición de residuos de uracilo (U) por las enzimas uridiltransferasas , una modificación que puede estar asociada con la degradación de miRNA. Sin embargo, la uridilación también puede proteger algunos miRNA; las consecuencias de esta modificación no se comprenden completamente. Se ha informado de la uridilación de algunos miRNA animales. Tanto los miRNA vegetales como los animales pueden alterarse mediante la adición de residuos de adenina (A) al extremo 3' del miRNA. Una A adicional añadida al extremo del miR-122 de mamífero , un miRNA enriquecido en hígado importante en la hepatitis C , estabiliza la molécula y los miRNA vegetales que terminan con un residuo de adenina tienen tasas de descomposición más lentas. [92]

Funciones celulares

Interacción de microARN con el proceso de traducción de proteínas. Se muestran varios mecanismos de represión de la traducción: M1) en el proceso de iniciación, impidiendo el ensamblaje del complejo de iniciación o reclutando la subunidad ribosómica 40S; M2) en el ensamblaje del ribosoma; M3) en el proceso de traducción; M7, M8) en la degradación del ARNm. [94] 40S y 60S son componentes ligeros y pesados ​​del ribosoma, 80S es el ribosoma ensamblado unido al ARNm, eIF4F es un factor de iniciación de la traducción, PABC1 es la proteína de unión a Poly-A y "cap" es la estructura de la tapa del ARNm necesaria para la circularización del ARNm (que puede ser la tapa m7G normal o la tapa A modificada). La iniciación del ARNm puede proceder de manera independiente de la tapa, a través del reclutamiento de 40S al IRES ( sitio de entrada al ribosoma interno ) ubicado en la región 5'UTR. El trabajo real de silenciamiento de ARN lo realiza RISC, en el que la subunidad catalítica principal es una de las proteínas Argonauta (AGO), y el miARN sirve como plantilla para reconocer secuencias específicas de ARNm.

La función de los miRNA parece ser la regulación génica. Para ello, un miRNA es complementario a una parte de uno o más ARN mensajeros (ARNm). Los miRNA animales suelen ser complementarios a un sitio en el UTR 3', mientras que los miRNA vegetales suelen ser complementarios a las regiones codificantes de los ARNm. [95] El apareamiento de bases perfecto o casi perfecto con el ARN diana promueve la escisión del ARN. [96] Este es el modo principal de los miRNA vegetales. [97] En los animales, los emparejamientos son imperfectos.

Para que los microARN parcialmente complementarios reconozcan sus objetivos, los nucleótidos 2 a 7 del miARN (su "región semilla" [13] [43] ) deben ser perfectamente complementarios. [98] Los miARN animales inhiben la traducción de proteínas del ARNm objetivo [99] (esto está presente pero es menos común en las plantas). [97] Los microARN parcialmente complementarios también pueden acelerar la desadenilación , lo que hace que los ARNm se degraden antes. [100] Si bien la degradación del ARNm objetivo de miARN está bien documentada, se debate acaloradamente si la represión de la traducción se logra a través de la degradación del ARNm, la inhibición de la traducción o una combinación de las dos. Trabajos recientes sobre miR-430 en pez cebra, así como sobre miARN bantam y miR-9 en células cultivadas de Drosophila , muestran que la represión de la traducción es causada por la interrupción de la iniciación de la traducción , independientemente de la desadenilación del ARNm. [101] [102]

En ocasiones, los miRNA también provocan modificación de histonas y metilación del ADN de los sitios promotores , lo que afecta la expresión de genes diana. [103] [104]

Se describen y reúnen nueve mecanismos de acción de miRNA en un modelo matemático unificado: [94]

A menudo es imposible discernir estos mecanismos utilizando datos experimentales sobre velocidades de reacción estacionarias. Sin embargo, se diferencian en dinámica y tienen diferentes firmas cinéticas . [94]

A diferencia de los microARN de plantas, los microARN de animales se dirigen a diversos genes. [43] Sin embargo, los genes involucrados en funciones comunes a todas las células, como la expresión genética, tienen relativamente menos sitios diana de microARN y parecen estar bajo selección para evitar ser atacados por microARN. [105] Existe una fuerte correlación entre las regulaciones del gen ITPR y mir-92 y mir-19. [106]

El dsRNA también puede activar la expresión génica , un mecanismo que se ha denominado "activación génica inducida por ARN pequeño" o ARNa . Los dsRNA que se dirigen a los promotores de genes pueden inducir una potente activación transcripcional de los genes asociados. Esto se demostró en células humanas utilizando dsRNA sintéticos denominados ARN activadores pequeños (saRNAs), [107] pero también se ha demostrado para microRNA endógeno. [108]

Se cree que las interacciones entre microARN y secuencias complementarias en genes e incluso pseudogenes que comparten homología de secuencia son un canal de comunicación que regula los niveles de expresión entre genes parálogos (genes que tienen una estructura similar que indica divergencia de un gen ancestral común). Estos microARN, que reciben el nombre de "ARN endógenos competitivos" ( ceRNA ), se unen a "elementos de respuesta a microARN" en genes y pseudogenes y pueden proporcionar otra explicación para la persistencia del ADN no codificante . [109]

Los miRNA también se encuentran como miRNA circulantes extracelulares . [110] Los miRNA circulantes se liberan en fluidos corporales, incluyendo sangre y líquido cefalorraquídeo y tienen el potencial de estar disponibles como biomarcadores en una serie de enfermedades. [110] [111] Algunas investigaciones muestran que la carga de ARNm de los exosomas puede tener un papel en la implantación, pueden destruir una adhesión entre el trofoblasto y el endometrio o apoyar la adhesión regulando negativamente o positivamente la expresión de genes involucrados en la adhesión/invasión. [112]

Además, los microARN como miR-183/96/182 parecen desempeñar un papel clave en el ritmo circadiano . [113]

Evolución

Los microARN están bien conservados tanto en plantas como en animales, y se cree que son un componente vital y evolutivamente antiguo de la regulación genética. [114] [115] [116] [117] [118] Si bien los componentes centrales de la vía de los microARN se conservan entre plantas y animales , los repertorios de microARN en los dos reinos parecen haber surgido de forma independiente con diferentes modos de acción primarios. [119] [120]

Los microARN son marcadores filogenéticos útiles debido a su tasa aparentemente baja de evolución. [121] El origen de los microARN como mecanismo regulador se desarrolló a partir de una maquinaria de ARNi previa que se utilizó inicialmente como defensa contra material genético exógeno como los virus. [122] Su origen puede haber permitido el desarrollo de la innovación morfológica y, al hacer que la expresión genética sea más específica y "ajustable", permitió la génesis de órganos complejos [123] y quizás, en última instancia, vida compleja. [118] Las ráfagas rápidas de innovación morfológica generalmente se asocian con una alta tasa de acumulación de microARN. [121] [123]

Los nuevos microARN se crean de múltiples maneras. Los microARN nuevos pueden originarse a partir de la formación aleatoria de horquillas en secciones "no codificantes" del ADN (es decir, intrones o regiones intergénicas ), pero también por la duplicación y modificación de microARN existentes. [124] Los microARN también pueden formarse a partir de duplicaciones invertidas de secuencias codificantes de proteínas, lo que permite la creación de una estructura de horquilla de repliegue. [125] La tasa de evolución (es decir, sustitución de nucleótidos) en microARN de origen reciente es comparable a la de otras partes del ADN no codificante, lo que implica una evolución por deriva neutral; sin embargo, los microARN más antiguos tienen una tasa de cambio mucho menor (a menudo menos de una sustitución cada cien millones de años), [118] lo que sugiere que una vez que un microARN adquiere una función, sufre una selección purificadora. [124] Las regiones individuales dentro de un gen de miARN enfrentan diferentes presiones evolutivas, donde las regiones que son vitales para el procesamiento y la función tienen niveles más altos de conservación. [126] En este punto, un microARN rara vez se pierde del genoma de un animal, [118] aunque los microARN más nuevos (por lo tanto presumiblemente no funcionales) se pierden con frecuencia. [124] En Arabidopsis thaliana , se ha predicho que el flujo neto de genes de miARN está entre 1,2 y 3,3 genes por millón de años. [127] Esto los convierte en un valioso marcador filogenético, y se los está considerando como una posible solución a problemas filogenéticos pendientes, como las relaciones de los artrópodos . [128] Por otro lado, en múltiples casos los microARN se correlacionan pobremente con la filogenia, y es posible que su concordancia filogenética refleje en gran medida un muestreo limitado de microARN. [129]

Los microARN están presentes en los genomas de la mayoría de los organismos eucariotas, desde las algas pardas [130] hasta los animales. Sin embargo, la diferencia en cómo funcionan estos microARN y en la forma en que se procesan sugiere que los microARN surgieron de forma independiente en plantas y animales. [131]

Centrándonos en los animales, el genoma de Mnemiopsis leidyi [132] parece carecer de microARN reconocibles, así como de las proteínas nucleares Drosha y Pasha , que son fundamentales para la biogénesis canónica de microARN. Es el único animal del que se ha informado hasta ahora que carece de Drosha. Los microARN desempeñan un papel vital en la regulación de la expresión génica en todos los animales no ctenóforos investigados hasta ahora, excepto en Trichoplax adhaerens , el primer miembro conocido del filo Placozoa . [133]

En todas las especies, hasta marzo de 2010 se habían identificado más de 5000 miRNA diferentes. [134] Si bien en las bacterias existen secuencias cortas de ARN (50 a cientos de pares de bases) con una función ampliamente comparable, las bacterias carecen de microRNA verdaderos. [135]

Detección y manipulación experimental

Mientras los investigadores se centraban en la expresión de microARN en procesos fisiológicos y patológicos, surgieron diversas variables técnicas relacionadas con el aislamiento de microARN. Se ha cuestionado la estabilidad de las muestras de microARN almacenadas. [77] Los microARN se degradan mucho más fácilmente que los ARNm, en parte debido a su longitud, pero también debido a la presencia ubicua de ARNasas . Esto hace necesario enfriar las muestras en hielo y utilizar equipos libres de ARNasas . [136]

La expresión de microARN se puede cuantificar en un proceso de reacción en cadena de la polimerasa de dos pasos de RT-PCR modificada seguida de PCR cuantitativa . Las variaciones de este método logran una cuantificación absoluta o relativa. [137] Los miARN también se pueden hibridar a microarrays , portaobjetos o chips con sondas para cientos o miles de dianas de miARN, de modo que se puedan determinar los niveles relativos de miARN en diferentes muestras. [138] Los microARN se pueden descubrir y perfilar mediante métodos de secuenciación de alto rendimiento ( secuenciación de microARN ). [139] La actividad de un miARN se puede inhibir experimentalmente utilizando un oligo de ácido nucleico bloqueado (LNA) , un oligo de morfolino [140] [141] o un oligo de ARN 2'-O-metilo. [142] Un miARN específico se puede silenciar mediante un antagomir complementario . La maduración de microARN se puede inhibir en varios puntos mediante oligos de bloqueo estérico. [143] [144] El sitio diana de miRNA de un transcrito de ARNm también puede bloquearse mediante un oligobloqueante estérico. [145] Para la detección "in situ" de miRNA, se pueden utilizar sondas LNA [146] o Morfolino [147] . La conformación bloqueada de LNA da como resultado propiedades de hibridación mejoradas y aumenta la sensibilidad y la selectividad, lo que lo hace ideal para la detección de miRNA cortos. [148]

La cuantificación de alto rendimiento de los miRNA es propensa a errores, debido a la mayor varianza (en comparación con los ARNm ) que conlleva problemas metodológicos. Por lo tanto, la expresión de ARNm se analiza a menudo para verificar los efectos de los miRNA en sus niveles (por ejemplo, en [149] ). Las bases de datos se pueden utilizar para emparejar datos de ARNm y miRNA que predicen objetivos de miRNA en función de su secuencia de bases. [150] [151] Si bien esto generalmente se hace después de que se han detectado los miRNA de interés (por ejemplo, debido a los altos niveles de expresión), se han propuesto ideas para herramientas de análisis que integran información de expresión de ARNm y miRNA. [152] [153]

Enfermedades humanas y animales

Así como el miRNA está involucrado en el funcionamiento normal de las células eucariotas, también se ha asociado la desregulación del miRNA con enfermedades. Una base de datos de acceso público y seleccionada manualmente, miR2Disease, documenta las relaciones conocidas entre la desregulación del miRNA y las enfermedades humanas. [154]

Enfermedades hereditarias

Una mutación en la región semilla de miR-96 causa pérdida auditiva progresiva hereditaria. [155]

Una mutación en la región semilla de miR-184 causa queratocono hereditario con catarata polar anterior. [156]

La eliminación del grupo miR-17~92 provoca defectos esqueléticos y de crecimiento. [157]

Cáncer

Papel del miRNA en una célula cancerosa

La primera enfermedad humana que se sabe que está asociada con la desregulación de miRNA fue la leucemia linfocítica crónica . [158] Muchos otros miRNA también tienen vínculos con el cáncer y, en consecuencia, a veces se los denomina " oncomirs ". [159] En las células B malignas, los miRNA participan en vías fundamentales para el desarrollo de las células B, como la señalización del receptor de células B (BCR), la migración/adhesión de células B, las interacciones célula-célula en nichos inmunes y la producción y el cambio de clase de inmunoglobulinas. Los miRNA influyen en la maduración de las células B, la generación de células B pre-, de la zona marginal, foliculares, B1, plasmáticas y de memoria. [160]

Otra función de los miRNA en los cánceres es utilizar su nivel de expresión para el pronóstico. En muestras de CPCNP , los niveles bajos de miR-324 a pueden servir como indicador de una supervivencia deficiente. [161] Tanto los niveles altos de miR-185 como los bajos de miR-133b pueden correlacionarse con la metástasis y una supervivencia deficiente en el cáncer colorrectal . [162]

Además, los miRNA específicos pueden estar asociados con ciertos subtipos histológicos de cáncer colorrectal. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles de expresión de miR-205 y miR-373 aumentan en cánceres colorrectales mucinosos y cánceres de colon asociados a colitis ulcerosa productores de mucina, pero no en adenocarcinoma colónico esporádico que carece de componentes mucinosos. [163] Estudios in vitro sugirieron que miR-205 y miR-373 pueden inducir funcionalmente diferentes características de progresión neoplásica asociada a mucina en células epiteliales intestinales. [163]

La proliferación de células de carcinoma hepatocelular puede surgir de la interacción de miR-21 con MAP2K3, un gen represor de tumores. [164] El tratamiento óptimo para el cáncer implica identificar con precisión a los pacientes para una terapia estratificada por riesgo. Aquellos con una respuesta rápida al tratamiento inicial pueden beneficiarse de regímenes de tratamiento truncados, lo que demuestra el valor de las medidas precisas de la respuesta a la enfermedad. Los miRNA circulantes libres de células (cimiRNA) son altamente estables en la sangre, se sobreexpresan en el cáncer y son cuantificables dentro del laboratorio de diagnóstico. En el linfoma de Hodgkin clásico , el miR-21 plasmático, miR-494 y miR-1973 son biomarcadores prometedores de la respuesta a la enfermedad. [165] Los miRNA circulantes tienen el potencial de ayudar a la toma de decisiones clínicas y ayudar a la interpretación de la tomografía por emisión de positrones combinada con la tomografía computarizada . Se pueden realizar en cada consulta para evaluar la respuesta a la enfermedad y detectar la recaída.

Los microARN tienen el potencial de ser utilizados como herramientas o dianas para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. [166] Se ha descubierto que el microARN específico, miR-506, funciona como antagonista tumoral en varios estudios. Se descubrió que una cantidad significativa de muestras de cáncer de cuello uterino tenían una expresión regulada a la baja de miR-506. Además, miR-506 actúa para promover la apoptosis de las células de cáncer de cuello uterino, a través de su factor de transcripción de la vía hedgehog, Gli3. [167] [168]

Reparación del ADN y cáncer

Muchos miRNA pueden dirigirse directamente a los genes del ciclo celular e inhibirlos para controlar la proliferación celular . Una nueva estrategia para el tratamiento de tumores es inhibir la proliferación de células tumorales reparando la vía defectuosa de miRNA en los tumores. [169] El cáncer es causado por la acumulación de mutaciones , ya sea por daño en el ADN o por errores no corregidos en la replicación del ADN . [170] Los defectos en la reparación del ADN causan la acumulación de mutaciones, lo que puede conducir al cáncer. [171] Varios genes involucrados en la reparación del ADN están regulados por microRNA. [172]

Las mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN causan solo entre el 2 y el 5 % de los casos de cáncer de colon . [173] Sin embargo, la expresión alterada de microARN, que causa deficiencias en la reparación del ADN, se asocia con frecuencia con cánceres y puede ser un factor causal importante . Entre 68 cánceres de colon esporádicos con expresión reducida de la proteína de reparación de desajustes del ADN MLH1 , se encontró que la mayoría eran deficientes debido a la metilación epigenética de la isla CpG del gen MLH1 . [174] Sin embargo, hasta el 15 % de las deficiencias de MLH1 en cánceres de colon esporádicos parecían deberse a la sobreexpresión del microARN miR-155, que reprime la expresión de MLH1. [175]

En el 29-66% [176] [177] de los glioblastomas , la reparación del ADN es deficiente debido a la metilación epigenética del gen MGMT , que reduce la expresión proteica de MGMT. Sin embargo, para el 28% de los glioblastomas, la proteína MGMT es deficiente, pero el promotor MGMT no está metilado. [176] En los glioblastomas sin promotores MGMT metilados, el nivel de microARN miR-181d está inversamente correlacionado con la expresión proteica de MGMT y el objetivo directo de miR-181d es el ARNm 3'UTR de MGMT (la región no traducida principal del ARNm de MGMT). [176] Por lo tanto, en el 28% de los glioblastomas, el aumento de la expresión de miR-181d y la reducción de la expresión de la enzima reparadora del ADN MGMT pueden ser un factor causal.

Las proteínas HMGA (HMGA1a, HMGA1b y HMGA2) están implicadas en el cáncer, y la expresión de estas proteínas está regulada por microARN. La expresión de HMGA es casi indetectable en tejidos adultos diferenciados, pero está elevada en muchos cánceres. Las proteínas HMGA son polipéptidos de ~100 residuos de aminoácidos caracterizados por una organización de secuencia modular. Estas proteínas tienen tres regiones altamente cargadas positivamente, denominadas ganchos AT , que se unen al surco menor de tramos de ADN ricos en AT en regiones específicas de ADN. Las neoplasias humanas, incluidos los carcinomas de tiroides, próstata, cuello uterino, colorrectal, pancreático y ovárico, muestran un fuerte aumento de las proteínas HMGA1a y HMGA1b. [178] Los ratones transgénicos con HMGA1 dirigido a células linfoides desarrollan un linfoma agresivo, lo que demuestra que la alta expresión de HMGA1 está asociada con cánceres y que HMGA1 puede actuar como un oncogén. [179] La proteína HMGA2 se dirige específicamente al promotor de ERCC1 , reduciendo así la expresión de este gen de reparación del ADN. [180] La expresión de la proteína ERCC1 fue deficiente en el 100% de los 47 cánceres de colon evaluados (aunque no se conoce hasta qué punto estuvo involucrado HGMA2). [181]

Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) pueden alterar la unión de los miRNA en 3'UTR, por ejemplo, el caso de hsa-mir181a y hsa-mir181b en el gen supresor de tumores CDON. [182]

Cardiopatía

El papel global de la función de miRNA en el corazón se ha abordado inhibiendo condicionalmente la maduración de miRNA en el corazón murino . Esto reveló que los miRNA juegan un papel esencial durante su desarrollo. [183] ​​[184] Los estudios de perfiles de expresión de miRNA demuestran que los niveles de expresión de miRNA específicos cambian en corazones humanos enfermos, lo que apunta a su participación en miocardiopatías . [185] [186] [187] Además, los estudios animales sobre miRNA específicos identificaron roles distintos para los miRNA tanto durante el desarrollo del corazón como en condiciones patológicas, incluida la regulación de factores clave importantes para la cardiogénesis, la respuesta de crecimiento hipertrófico y la conductancia cardíaca. [184] [188] [189] [190] [191] [192] Otro papel de los miRNA en las enfermedades cardiovasculares es usar sus niveles de expresión para el diagnóstico, pronóstico o estratificación del riesgo. [193] Los miRNA en modelos animales también se han relacionado con el metabolismo y la regulación del colesterol.

miARN-712

El microARN-712 murino es un biomarcador potencial (es decir, predictor) de la aterosclerosis , una enfermedad cardiovascular de la pared arterial asociada con la retención de lípidos y la inflamación. [194] El flujo sanguíneo no laminar también se correlaciona con el desarrollo de la aterosclerosis, ya que los mecanosensores de las células endoteliales responden a la fuerza de corte del flujo alterado (flujo d). [195] Varios genes proaterogénicos, incluidas las metaloproteinasas de matriz (MMP), se regulan positivamente por el flujo d, [195] mediando señales proinflamatorias y proangiogénicas. Estos hallazgos se observaron en arterias carótidas ligadas de ratones para imitar los efectos del flujo d. En 24 horas, el miR-712 inmaduro preexistente formó miR-712 maduro, lo que sugiere que el miR-712 es sensible al flujo. [195] Coincidiendo con estos resultados, el miR-712 también se regula positivamente en las células endoteliales expuestas al flujo d que se produce naturalmente en la curvatura mayor del arco aórtico. [195]

Origen

La secuencia de pre-ARNm de miR-712 se genera a partir del gen RN45s ribosomal murino en la región espaciadora transcrita interna 2 (ITS2). [195] XRN1 es una exonucleasa que degrada la región ITS2 durante el procesamiento de RN45s. [195] Por lo tanto, la reducción de XRN1 en condiciones de flujo d conduce a la acumulación de miR-712. [195]

Mecanismo

El miR-712 se dirige al inhibidor tisular de las metaloproteinasas 3 (TIMP3). [195] Las TIMP normalmente regulan la actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMP) que degradan la matriz extracelular (ECM). La ECM arterial está compuesta principalmente de fibras de colágeno y elastina , que proporcionan el soporte estructural y las propiedades de retroceso de las arterias. [196] Estas fibras desempeñan un papel fundamental en la regulación de la inflamación y la permeabilidad vascular, que son importantes en el desarrollo de la aterosclerosis. [197] Expresado por las células endoteliales, el TIMP3 es el único TIMP unido a la ECM. [196] Una disminución en la expresión de TIMP3 da como resultado un aumento de la degradación de la ECM en presencia de flujo d. En consonancia con estos hallazgos, la inhibición del pre-miR712 aumenta la expresión de TIMP3 en las células, incluso cuando se exponen a un flujo turbulento. [195]

TIMP3 también disminuye la expresión de TNFα (un regulador proinflamatorio) durante el flujo turbulento. [195]   La actividad de TNFα en el flujo turbulento se midió mediante la expresión de la enzima convertidora de TNFα (TACE) en sangre. TNFα disminuyó si se inhibió miR-712 o se sobreexpresó TIMP3, [195] lo que sugiere que miR-712 y TIMP3 regulan la actividad de TACE en condiciones de flujo turbulento.

El anti-miR-712 suprime eficazmente la expresión de miR-712 inducida por d-flow y aumenta la expresión de TIMP3. [195] El anti-miR-712 también inhibe la hiperpermeabilidad vascular, reduciendo significativamente el desarrollo de lesiones de aterosclerosis y la infiltración de células inmunes. [195]

MicroARN-205 homólogo humano

El homólogo humano de miR-712 se encontró en el gen homólogo RN45s, que mantiene miRNAs similares a los de los ratones. [195] El miR-205 de los humanos comparte secuencias similares con el miR-712 de los ratones y se conserva en la mayoría de los vertebrados. [195] El miR-205 y el miR-712 también comparten más del 50% de los objetivos de señalización celular, incluido TIMP3. [195]

Cuando se probó, el d-flow disminuyó la expresión de XRN1 en humanos como lo hizo en las células endoteliales de ratones, lo que indica un papel potencialmente común de XRN1 en humanos. [195]

Nefropatía

La eliminación dirigida de Dicer en las células progenitoras renales derivadas de FoxD1 en un modelo murino resultó en un fenotipo renal complejo que incluye expansión de progenitores de nefrona , menos células de renina , arteriolas de músculo liso , pérdida mesangial progresiva y aneurismas glomerulares. [198] El perfil de transcriptoma completo de alto rendimiento del modelo de ratón knock out FoxD1-Dicer reveló una regulación positiva ectópica del gen proapoptótico, Bcl2L11 (Bim) y una desregulación de la vía p53 con un aumento en los genes efectores p53, incluidos Bax , Trp53inp1 , Jun, Cdkn1a , Mmp2 y Arid3a . Los niveles de proteína p53 se mantuvieron sin cambios, lo que sugiere que los miRNA estromales FoxD1 reprimen directamente los genes efectores p53. Utilizando un enfoque de rastreo de linaje seguido de clasificación de células activadas por fluorescencia , el perfil de miRNA de las células derivadas de FoxD1 no solo definió de manera integral el panorama transcripcional de miRNA que son críticos para el desarrollo vascular, sino que también identificó miRNA clave que probablemente modulen el fenotipo renal en su ausencia. Estos miRNA incluyen miRs-10a, 18a, 19b, 24, 30c, 92a, 106a, 130a, 152, 181a, 214, 222, 302a, 370 y 381 que regulan Bcl2L11 (Bim) y miRs-15b, 18a, 21, 30c, 92a, 106a, 125b-5p, 145, 214, 222, 296-5p y 302a que regulan los genes efectores p53. En consonancia con los resultados del perfil, se observó apoptosis ectópica en los derivados celulares del linaje progenitor derivado de FoxD1 y reitera la importancia de los miRNA del estroma renal en la homeostasis celular. [198]

Sistema nervioso

Los miRNA son cruciales para el desarrollo y funcionamiento saludable del sistema nervioso . [199] Estudios previos demuestran que los miRNA pueden regular la diferenciación y maduración neuronal en varias etapas. [200] Los miRNA también juegan papeles importantes en el desarrollo sináptico [201] (como la dendritogénesis o la morfogénesis espinal) y la plasticidad sináptica [202] (contribuyendo al aprendizaje y la memoria). La eliminación de la formación de miRNA en ratones mediante el silenciamiento experimental de Dicer ha llevado a resultados patológicos, como tamaño neuronal reducido, anormalidades motoras (cuando se silencia en neuronas estriatales [203] ) y neurodegeneración (cuando se silencia en neuronas del prosencéfalo [204] ). Se ha encontrado una expresión alterada de miRNA en enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington [205] ), así como en muchos trastornos psiquiátricos (incluida la epilepsia , [206] la esquizofrenia , la depresión mayor , el trastorno bipolar y los trastornos de ansiedad [207] [208] [209] ).

Ataque

Según el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades, el accidente cerebrovascular es una de las principales causas de muerte y discapacidad a largo plazo en Estados Unidos. El 87% de los casos son accidentes cerebrovasculares isquémicos , que resultan del bloqueo de la arteria del cerebro que transporta sangre rica en oxígeno. La obstrucción del flujo sanguíneo significa que el cerebro no puede recibir los nutrientes necesarios, como el oxígeno y la glucosa, y eliminar los desechos, como el dióxido de carbono. [210] [211] Los miRNA desempeñan un papel en el silenciamiento génico postraduccional al dirigirse a los genes en la patogénesis de la isquemia cerebral, como la vía inflamatoria, angiogénica y apoptótica. [212] 

Alcoholismo

El papel vital de los miRNA en la expresión genética es significativo para la adicción , específicamente el alcoholismo . [213] El abuso crónico de alcohol produce cambios persistentes en la función cerebral mediados en parte por alteraciones en la expresión genética . [213] La regulación global de miRNA de muchos genes descendentes se considera significativa con respecto a la reorganización o conexiones sinápticas o adaptaciones neuronales a largo plazo que involucran el cambio de comportamiento del consumo de alcohol a la abstinencia y/o dependencia . [214] Se ha encontrado que hasta 35 miRNA diferentes están alterados en el cerebro post mortem del alcohólico, todos los cuales se dirigen a genes que incluyen la regulación del ciclo celular , la apoptosis , la adhesión celular , el desarrollo del sistema nervioso y la señalización celular . [213] Se encontraron niveles alterados de miRNA en la corteza prefrontal medial de ratones dependientes del alcohol, lo que sugiere el papel de miRNA en la orquestación de desequilibrios traduccionales y la creación de proteínas expresadas diferencialmente dentro de un área del cerebro donde probablemente se originan el comportamiento cognitivo complejo y la toma de decisiones . [215]

Los miRNA pueden ser regulados positiva o negativamente en respuesta al uso crónico de alcohol. La expresión de miR-206 aumentó en la corteza prefrontal de ratas dependientes del alcohol, apuntando al factor de transcripción factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) y finalmente reduciendo su expresión. BDNF juega un papel crítico en la formación y maduración de nuevas neuronas y sinapsis, lo que sugiere una posible implicación en el crecimiento de la sinapsis / plasticidad sináptica en los abusadores de alcohol. [216] Se encontró que miR-155 , importante en la regulación de las respuestas de neuroinflamación inducidas por el alcohol , estaba regulado positivamente, lo que sugiere el papel de la microglia y las citocinas inflamatorias en la patofisiología del alcohol. [217] La ​​regulación negativa de miR-382 se encontró en el núcleo accumbens , una estructura en el prosencéfalo basal significativa en la regulación de los sentimientos de recompensa que potencian los hábitos motivacionales. El miR-382 es el objetivo del receptor de dopamina D1 (DRD1), y su sobreexpresión da como resultado la regulación positiva del DRD1 y delta fosB , un factor de transcripción que activa una serie de eventos de transcripción en el núcleo accumbens que finalmente resultan en conductas adictivas. [218] Alternativamente, la sobreexpresión de miR-382 resultó en un consumo atenuado de alcohol y la inhibición de la regulación positiva del DRD1 y delta fosB en modelos de rata de alcoholismo, lo que demuestra la posibilidad de usar productos farmacéuticos dirigidos a miRNA en tratamientos. [218]

Obesidad

Los miRNAs desempeñan papeles cruciales en la regulación de los progenitores de células madre que se diferencian en adipocitos . [219] Se examinaron estudios para determinar qué papel desempeñan las células madre pluripotentes en la adipogénesis en la línea celular estromal derivada de médula ósea humana inmortalizada hMSC-Tert20. [220] Se ha encontrado una expresión disminuida de miR-155 , miR-221 y miR-222 durante la programación adipogénica de hMSC tanto inmortalizadas como primarias, lo que sugiere que actúan como reguladores negativos de la diferenciación. Por el contrario, la expresión ectópica de los miRNAs 155 , 221 y 222 inhibió significativamente la adipogénesis y reprimió la inducción de los reguladores maestros PPARγ y CCAAT/proteína de unión al potenciador alfa ( CEBPA ). [221] Esto allana el camino para posibles tratamientos genéticos de la obesidad.

Otra clase de miRNA que regula la resistencia a la insulina , la obesidad y la diabetes es la familia let-7 . Let-7 se acumula en los tejidos humanos durante el transcurso del envejecimiento . [222] Cuando let-7 se sobreexpresó ectópicamente para imitar el envejecimiento acelerado, los ratones se volvieron resistentes a la insulina y, por lo tanto, más propensos a la obesidad y la diabetes inducidas por una dieta alta en grasas . [223] En contraste, cuando let-7 se inhibió mediante inyecciones de antagomirs específicos de let-7 , los ratones se volvieron más sensibles a la insulina y notablemente resistentes a la obesidad y la diabetes inducidas por una dieta alta en grasas. La inhibición de let-7 no solo podría prevenir la obesidad y la diabetes, sino que también podría revertir y curar la afección. [224] Estos hallazgos experimentales sugieren que la inhibición de let-7 podría representar una nueva terapia para la obesidad y la diabetes tipo 2.

Hemostasia

Los miRNA también desempeñan papeles cruciales en la regulación de cascadas enzimáticas complejas, incluido el sistema de coagulación sanguínea hemostática . [225] Estudios a gran escala de la orientación funcional de miRNA han descubierto recientemente objetivos terapéuticos racionales en el sistema hemostático. [226] [227] Se han relacionado directamente con la homeostasis del calcio en el retículo endoplásmico , que es fundamental en la diferenciación celular en el desarrollo temprano. [228]

Plantas

Se considera que los miRNA son reguladores clave de muchos procesos de desarrollo, homeostáticos e inmunológicos en las plantas. [229] Sus funciones en el desarrollo de las plantas incluyen el desarrollo del meristemo apical de los brotes , el crecimiento de las hojas, la formación de flores, la producción de semillas o la expansión de las raíces. [230] [231] [232] [233] Además, desempeñan un papel complejo en las respuestas a varios tipos de estrés abiótico que incluyen estrés por calor, estrés por bajas temperaturas, estrés por sequía, estrés por luz o exposición a radiación gamma. [229]

Virus

Los microARN virales desempeñan un papel importante en la regulación de la expresión génica de los genes virales y/o del huésped para beneficiar al virus . Por lo tanto, los microARN desempeñan un papel clave en las interacciones entre el huésped y el virus y en la patogénesis de las enfermedades virales . [234] [235] Se cree que la expresión de activadores de la transcripción por el ADN del virus del herpes humano-6 está regulada por el microARN viral. [236]

Predicción de objetivos

Los miRNA pueden unirse a transcripciones de ARN mensajero (ARNm) de genes codificadores de proteínas y controlar negativamente su traducción o causar la degradación del ARNm. Es de vital importancia identificar los objetivos de miRNA con precisión. [237] Se encuentra disponible una comparación del rendimiento predictivo de dieciocho algoritmos in silico . [238] Estudios a gran escala de la selección de objetivos de miRNA funcionales sugieren que muchos miRNA funcionales pueden ser ignorados por los algoritmos de predicción de objetivos. [226]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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