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drosha

Estructura cristalina de Drosha y DGCR8, que forman el núcleo del complejo del microprocesador.

Drosha es una enzima ribonucleasa III de clase 2 [5] que en humanos está codificada por el gen DROSHA (anteriormente RNASEN ) . [6] [7] [8] Es la nucleasa primaria que ejecuta el paso de iniciación del procesamiento de miARN en el núcleo. Trabaja en estrecha colaboración con DGCR8 y en correlación con Dicer . Se ha encontrado que es importante en el conocimiento clínico para el pronóstico del cáncer [9] y la replicación del VIH-1. [10]

Historia

La Drosha humana fue clonada en 2000 cuando se identificó como una ribonucleasa de ARNbc nuclear involucrada en el procesamiento de precursores de ARN ribosómico . [11] Las otras dos enzimas humanas que participan en el procesamiento y la actividad de los miARN son las proteínas Dicer y Argonaute . Recientemente, se ha descubierto que proteínas como Drosha son importantes en el pronóstico del cáncer [9] y en la replicación del VIH-1. [10]

Función

Los miembros de la superfamilia de ribonucleasa III de endoribonucleasas específicas de ARN bicatenario (ds) participan en diversas vías de maduración y descomposición del ARN en células eucariotas y procarióticas . [12] La RNasa III Drosha es la nucleasa central que ejecuta el paso de iniciación del procesamiento de microARN (miARN) en el núcleo . [8] [11]

Los microARN así generados son moléculas de ARN cortas que regulan una amplia variedad de otros genes al interactuar con el complejo silenciador inducido por ARN (RISC) para inducir la escisión del ARN mensajero complementario (ARNm) como parte de la vía de interferencia del ARN . Las moléculas de microARN se sintetizan como transcripciones primarias de ARN largas conocidas como pri-miARN , que Drosha escinde para producir una estructura característica de tallo-bucle de aproximadamente 70 pares de bases de largo, conocida como pre-miARN. [11] Los pre-miARN, cuando se asocian con EXP5, se estabilizan debido a la eliminación de la tapa 5' y la cola poli(A) 3'. [13] Drosha existe como parte de un complejo proteico llamado complejo de microprocesador , que también contiene la proteína de unión a ARN bicatenario DGCR8 (llamada Pasha en D. melanogaster y C. elegans ). [14] DGCR8 es esencial para la actividad de Drosha y es capaz de unirse a fragmentos monocatenarios del pri-miARN que se requieren para el procesamiento adecuado. [15] El complejo de Drosha también contiene varios factores auxiliares como EWSR1 , FUS, hnRNP , p68 y p72. [dieciséis]

Tanto Drosha como DGCR8 están localizados en el núcleo celular , donde se produce el procesamiento de pri-miARN a pre-miARN. Estas dos proteínas controlan homeostáticamente la biogénesis de miARN mediante un circuito de retroalimentación automática. [16] Drosha genera un saliente 2nt 3' en el núcleo reconocido por Dicer en el citoplasma, que acopla los eventos de procesamiento ascendentes y descendentes. Luego, el RNase Dicer procesa aún más el pre-miARN en miARN maduros en el citoplasma celular . [11] [16] También existe una isoforma de Drosha que no contiene una señal de localización nuclear, lo que resulta en la generación de c-Drosha. [17] [18] Se ha demostrado que esta variante se localiza en el citoplasma celular en lugar del núcleo, pero los efectos sobre el procesamiento de pri-miRNA aún no están claros.

Tanto Drosha como Dicer también participan en la respuesta al daño del ADN . [19]

Se ha descubierto que ciertos miARN se desvían de las vías de biogénesis convencionales y no necesariamente requieren Drosha o Dicer , porque no requieren el procesamiento de pri-miARN a pre-miARN. [16] Los miARN independientes de Drosha derivan de mirtrones , que son genes que codifican miARN en sus intrones y utilizan el empalme para evitar la escisión de Drosha. Los Simtron son similares a mirtron, independientes del empalme y requieren escisión mediada por Drosha, aunque no requieren la mayoría de las proteínas en la vía canónica como DGCR8 o Dicer . [10]

Significación clínica

Drosha y otras enzimas procesadoras de miARN pueden ser importantes en el pronóstico del cáncer. [20] Tanto Drosha como Dicer pueden funcionar como reguladores maestros del procesamiento de miARN y se ha observado que están regulados a la baja en algunos tipos de cáncer de mama . [21] Los patrones de empalme alternativos de Drosha en The Cancer Genome Atlas también han indicado que c-drosha parece estar enriquecido en varios tipos de cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de esófago . [18] Sin embargo, la naturaleza exacta de la asociación entre el procesamiento de microARN y la tumorigénesis no está clara, [22] pero su función puede examinarse eficazmente mediante la eliminación de ARNip basada en una validación independiente. [23]

Drosha y otras enzimas procesadoras de miARN también pueden ser importantes en la replicación del VIH-1. Los miARN contribuyen a la defensa antiviral innata. Esto puede demostrarse mediante la eliminación de dos importantes proteínas procesadoras de miARN, Drosha y Dicer, lo que conduce a una mejora significativa de la replicación viral en PBMC de pacientes infectados por VIH-1. Por tanto, Drosha, junto con Dicer, parecen tener un papel en el control de la replicación del VIH-1. [10]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000113360 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022191 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Filippov V, Solovyev V, Filippova M, Gill SS (marzo de 2000). "Un nuevo tipo de proteínas de la familia RNasa III en eucariotas". Gen. _ 245 (1): 213–21. doi :10.1016/s0378-1119(99)00571-5. PMID  10713462.
  6. ^ Filippov V, Solovyev V, Filippova M, Gill SS (marzo de 2000). "Un nuevo tipo de proteínas de la familia RNasa III en eucariotas". Gen. _ 245 (1): 213–21. doi :10.1016/S0378-1119(99)00571-5. PMID  10713462.
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Otras lecturas

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