miR-122 es un miARN que se conserva entre especies de vertebrados . miR-122 no está presente en invertebrados y no se han detectado parálogos cercanos de miR-122. [1] miR-122 se expresa altamente en el hígado , donde se le ha implicado como regulador del metabolismo de los ácidos grasos en estudios con ratones. "Los niveles reducidos de miR-122 están asociados con el carcinoma hepatocelular ". miR-122 también desempeña un papel positivo importante en la regulación de la replicación del virus de la hepatitis C.
Expresión y regulación
miR-122 se identificó originalmente mediante la clonación de microARN específicos de tejido en ratón. [2] La expresión hepática específica de miR-122 se conserva en el pez cebra . [3] La expresión de miR-122 aumenta durante la embriogénesis hasta que constituye el 72% del miARN total en el hígado humano adulto, lo que lo convierte en uno de los miARN más expresados en cualquier tejido. [4] En humanos, miR-122 está codificado en un único locus genómico en el cromosoma 18 . La transcripción primaria de miR-122 (pri-miR-122) es un ARN largo no codificante . La transcripción está regulada por HNF4α . [5] El consenso del precursor de horquilla miR-122 que se muestra aquí se predice basándose en el emparejamiento de bases y la conservación entre especies. La secuencia madura se extirpa del brazo 5' de la horquilla. [2] [6]
Existe evidencia de que miR-122 está regulado por Rev-ErbA alfa , que participa en la expresión de genes circadianos , lo que sugiere que miR-122 es un regulador metabólico circadiano . miR-122 regula la expresión de varias moléculas de ARNm que son importantes en el ciclo circadiano, como PPARβ/δ . [7] El miR-122 maduro está sujeto a modificación por la poli(A) polimerasa GLD-2, que agrega una sola adenosina al extremo 3' del miARN . Esto da como resultado un aumento en la estabilidad de miR-122. [8]
Objetivos
"miR-122 regula la síntesis de la proteína CAT-1 uniéndose a sitios en el ARNm 3'UTR de modo que se reprime la traducción y el ARNm se dirige a los cuerpos P ". Esta represión puede aliviarse mediante la proteína HuR , que se libera del núcleo en condiciones de estrés celular y se une a CAT-1 3'UTR. La interacción HuR conduce a la liberación del ARNm de los cuerpos P y a la reanudación de la traducción activa. [9]
Se han identificado otros objetivos de miR-122, incluidos CD320 , AldoA y BCKDK , mediante análisis de micromatrices de cambios en la expresión de ARNm en el hígado de ratones tratados con inhibidores de miR-122. [10] [11] [12] El efecto general de la inhibición de miR-122 es reducir el nivel de colesterol plasmático , aunque las vías implicadas en esta regulación no se han dilucidado completamente. "miR-122 también regula la homeostasis sistémica del hierro a través de los ARNm objetivo Hjv y Hfe ". [13] La inhibición de miR-122 en ratones o primates no produce ninguna toxicidad hepática detectable . [14]
Papel en el cáncer
Los niveles de miR-122 con frecuencia se reducen en el carcinoma hepatocelular (CHC) en comparación con el hígado normal, y los niveles bajos de miR-122 se correlacionan con un mal pronóstico . [15] [16] La sobreexpresión de miR-122 reduce las propiedades tumorigénicas en líneas celulares de HCC, lo que sugiere que funciona como un gen supresor de tumores y aumenta la respuesta de las células a los fármacos quimioterapéuticos sorafenib y doxorrubicina . [17] [18] Varios genes diana miR-122 han sido implicados en la tumorigénesis, incluidos ADAM10 , IGF1R , CCNG1 y ADAM17 . [17] [18] [19]
Inmunidad innata
Estudios recientes demostraron que miR-122 puede regular directamente diferentes aspectos de la vía de señalización de los interferones (IFN) [20] [21] para mejorar la inducción de genes antivirales y la inhibición de varios virus. [21] [22] [23] [24] [25] [26] [ 27] [28] [29] [30]
Además, se ha demostrado que miR-122 se dirige a varios genes, [31] [32] [ 29] [33] [28] lo que resulta en una mejora de la señalización de IFN y la posterior inmunidad antiviral innata. [31] [27] El tratamiento con interferones (IFN, incluye interferón tipo I y III) conduce a una reducción significativa en la expresión del miR-122 específico del hígado. [21] [34] [35] [36] [28] Las células HepG2 con microARN-122 sobreexpresado generan una respuesta antiviral eficaz al interferón y una respuesta inmune innata al virus de la hepatitis C (VHC), otros virus de ARN y miméticos virales (por ejemplo, poli( Yo:C)). [22]
Regulación del VHC
Estudios recientes han demostrado que la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) depende de la expresión de miR-122. [37] miR-122 regula el VHC uniéndose directamente a dos sitios adyacentes cerca del extremo 5' del ARN del VHC. [38] Aunque estos experimentos se realizaron utilizando ARN del VHC de genotipo 1a y 1b, los sitios de unión de miR-122 están altamente conservados en diferentes genotipos, y miR-122 también es necesario para la replicación del VHC infeccioso de tipo 2a. [39] Como los miARN generalmente funcionan para reprimir la expresión génica mediante la unión a sitios 3'UTR, esta regulación positiva de la replicación viral a través de una 5'UTR representa una función novedosa para miR-122. El mecanismo de regulación aún no está claro. miR-122 estimula la traducción del ARN del VHC, pero no en medida suficiente para explicar sus efectos sobre la replicación viral, lo que indica que también se debe regular una segunda etapa del ciclo de replicación viral.[40] [41] La síntesis de ARN del VHC no se ve afectada por miR-122, lo que sugiere que puede ocurrir la regulación de otros procesos, como la estabilidad del ARN. [42] [43] No se ha determinado completamente hasta qué punto el complejo silenciador inducido por miARN (miRISC) está involucrado en esta regulación. Las proteínas Argonaute (Ago1–4), que son esenciales para la represión dirigida por miARN, parecen ser necesarias para que miR-122 regule el VHC, [44] aunque la sobreexpresión de miR-122 puede superar este requisito. [45] La estructura cristalina de Ago2:miR-122 unida al sitio de unión de miR-122 en el extremo 5' del genoma del VHC, en combinación con experimentos funcionales, sugiere que el ARN viral ha evolucionado para maximizar la protección contra las exoribonucleasas citoplasmáticas. alterando el comportamiento molecular de Ago2. [46] Otro componente de miRISC, la ARN helicasa DDX6 de caja DEAD, no desempeña un papel en la replicación del VHC facilitada por miR-122. [47]
La terapia existente contra el VHC de PEG-IFNα más ribavirina es mal tolerada y frecuentemente ineficaz, [48] [26] por lo que existe una necesidad urgente de nuevos fármacos, y los inhibidores de miR-122 son una posibilidad atractiva. La asociación entre niveles bajos de miR-122 y carcinoma hepatocelular sugiere que será necesario tener precaución al probar los inhibidores de miR-122 y que el tratamiento a largo plazo podría no ser deseable. Sin embargo, miR-122 es un objetivo prometedor ya que puede inhibirse de manera muy selectiva y eficaz con oligonucleótidos antisentido y, como es un factor del huésped conservado, se espera que el virus no pueda adquirir mutaciones de resistencia a un anti-miR-. 122 terapéutico. Además, la ingeniería de células HepG2 para expresar miR-122 (células HepG2-HFL, células HepG2 que expresan miR-122) genera una respuesta inmune innata antiviral eficaz basada en interferón-lambda (IFNλ) contra la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). [22] [25] Las células HepG2 (que expresan de manera estable miR-122) produjeron una respuesta de IFN más robusta (interferones tipo I y tipo III) cuando se expusieron a otros virus de ARN [IAV-ΔNS1 y SeV] y miméticos virales que Huh-7 y Huh-7,5 células. El VHC induce una respuesta de IFN-λ (IL28 e IL29), ISG y citoquinas en estas células HepG2 con miR-122 que expresa de manera estable. [22] [23] [24] [31] [27]
Inhibidor miravirsen
En 2017, Santaris Pharma estaba desarrollando miravirsen , un oligonucleótido antisentido basado en ácido nucleico bloqueado que inhibe miR-122, como un tratamiento potencial para la HepC. [49]
Usar como biomarcador
miR-122 se ha explorado recientemente como un biomarcador potencial para diversas afecciones hepáticas. Se ha confirmado que un cambio en los niveles de miR-122 en la sangre es un indicador de lesión hepática inducida por virus, alcohol y sustancias químicas [50] [51] [52] , así como de rechazo de trasplante después de un trasplante de hígado . [53] [54] Este cambio se observa antes del aumento de la actividad de la aminotransferasa , lo que lo convierte en un indicador temprano de enfermedad hepática y lesión hepatocelular de los injertos de hígado antes del trasplante de hígado. [53] [55]
Existe una gran cantidad de investigaciones sobre el uso de miR-122 como biomarcador de la hepatitis C. Si bien algunos estudios cuestionan su eficacia para diagnosticar la hepatitis C, [56] otras investigaciones indican que puede ser útil para diagnosticar formas específicas de hepatitis. [57] Además, los niveles reducidos de miR-122 en las biopsias de hígado se han relacionado con una cepa de hepatitis C que es resistente a la terapia con interferón . [26]
También se ha sugerido que miR-122 es un biomarcador de lesión hepática inducida por hepatectomía en pacientes con carcinoma hepatocelular . [58]
Es importante tener en cuenta que la detección de miR-122 y otros microARN en fluidos corporales como la sangre puede verse interferida por heparina contaminada. El anticoagulante heparina comúnmente utilizado inhibe profundamente la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) utilizada para la cuantificación de microARN. [59] [60]
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enlaces externos
- Página de la familia precursora mir-122 en Rfam
- Página miRBase para miR-122
- Página OMIM para miR-122