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Elemento rico en AU

Los elementos ricos en adenilato-uridilato ( elementos ricos en AU ; ARE ) se encuentran en la región no traducida 3' (UTR) de muchos ARN mensajeros ( ARNm ) que codifican protooncogenes , factores de transcripción nuclear y citocinas . Los ARE son uno de los determinantes más comunes de la estabilidad del ARN en células de mamíferos. [1] La función de los ARE fue descubierta originalmente por Shaw y Kamen en 1986. [2]

Los ARE se definen como una región con bases frecuentes de adenina y uridina en un ARNm . Por lo general, se dirigen al ARNm para una degradación rápida. [3] [2] La degradación del ARNm dirigida por ARE está influenciada por muchos factores exógenos, incluidos los ésteres de forbol , los ionóforos de calcio , las citocinas y los inhibidores de la transcripción . Estas observaciones sugieren que los ARE desempeñan un papel fundamental en la regulación de la transcripción génica durante el crecimiento y la diferenciación celular y la respuesta inmunitaria . [1] Como evidencia de su papel fundamental, la eliminación de los ARE del 3'UTR en el gen TNF o en el gen GM-CSF en ratones conduce a la sobreexpresión de cada producto génico respectivo, lo que causa fenotipos de enfermedad dramáticos. [4] [5]

Los ARE se han dividido en tres clases con diferentes secuencias. Los elementos ricos en adenilato uridilato (AU) mejor caracterizados tienen una secuencia central de AUUUA dentro de secuencias ricas en U (por ejemplo, WWWU(AUUUA)UUUW donde W es A o U). Esto se encuentra dentro de una secuencia de 50 a 150 bases; a menudo se requieren repeticiones del elemento central AUUUA para la función.

Varias proteínas diferentes (por ejemplo, HuA, HuB, HuC, HuD, HuR) se unen a estos elementos y estabilizan el ARNm, mientras que otras (AUF1, TTP, BRF1, TIA-1, TIAR y KSRP) desestabilizan el ARNm; los miRNA también pueden unirse a algunas de ellas. [6] Por ejemplo, el microRNA humano, miR16, contiene una secuencia UAAAUAUU que es complementaria a la secuencia ARE y parece ser necesaria para la renovación del ARNm de ARE. [7] HuD (también llamado ELAVL4) se une a los ARE y aumenta la vida media de los ARNm que contienen ARE en las neuronas durante el desarrollo y la plasticidad del cerebro. [8]

Recientemente se desarrolló AREsite , una base de datos para genes que contienen ARE, con el objetivo de proporcionar una caracterización bioinformática detallada de elementos ricos en AU. [9]

Clasificaciones

Aún no se ha determinado una secuencia de consenso real de ARE, y estas categorías no se basan ni en las mismas funciones biológicas ni en las proteínas homólogas. [3]

Mecanismo de desintegración mediada por ARE

Los ARE son reconocidos por proteínas de unión al ARN como la tristetraprolina (TTP), AUF1 y el antígeno Hu R ( HuR ). [10] Aunque el mecanismo exacto no se entiende muy bien, publicaciones recientes han intentado proponer la acción de algunas de estas proteínas. AUF1 , también conocida como hnRNP D, se une a los ARE a través de motivos de reconocimiento de ARN (RRM). También se sabe que AUF1 interactúa con el factor de iniciación de la traducción eIF4G y con la proteína de unión a poli(A), lo que indica que AUF1 detecta el estado de traducción del ARNm y se desintegra en consecuencia a través de la escisión de la cola de poli(A). [10]

Mecanismo de elementos ARE propuesto.
El mecanismo propuesto por el cual los elementos ARE funcionan y controlan la secuenciación.

La expresión de TTP (ZFP36) es inducida rápidamente por la insulina. [11] Los experimentos de inmunoprecipitación han demostrado que TTP coprecipita con un exosoma , lo que sugiere que ayuda a reclutar exosomas al ARNm que contiene ARE. [12] Alternativamente, las proteínas HuR tienen un efecto estabilizador: su unión a los ARE aumenta la vida media de los ARNm . De manera similar a otras proteínas de unión al ARN, esta clase de proteínas contiene tres RRM, dos de los cuales son específicos de los elementos ARE. [13] Un mecanismo probable para la acción de HuR se basa en la idea de que estas proteínas compiten con otras proteínas que normalmente tienen un efecto desestabilizador sobre los ARNm . [14] Los HuR están involucrados en la respuesta genotóxica: se acumulan en el citoplasma en respuesta a la exposición a los rayos UV y estabilizan los ARNm que codifican proteínas involucradas en la reparación del ADN.

Enfermedad

Se han identificado problemas con la estabilidad del ARNm en genomas virales , células cancerosas y diversas enfermedades. Las investigaciones muestran que muchos de estos problemas surgen debido a una función defectuosa de ARE. La deficiencia de la familia ZFP36 muestra que las proteínas de unión a ARE de ZFP36 son reguladores críticos de la homeostasis de las células T y la autoinmunidad. [15] Algunos de estos problemas se enumeran a continuación: [10]

Referencias

  1. ^ ab Chen, Chyi-Ying A.; Shyu, Ann-Bin (noviembre de 1995). "Elementos ricos en AU: caracterización e importancia en la degradación del ARNm". Tendencias en ciencias bioquímicas . 20 (11): 465–470. doi :10.1016/S0968-0004(00)89102-1. PMID  8578590.
  2. ^ ab Shaw G, Kamen R (agosto de 1986). "Una secuencia AU conservada de la región 3' no traducida del ARNm de GM-CSF media la degradación selectiva del ARNm". Cell . 46 (5): 659–667. doi :10.1016/0092-8674(86)90341-7. PMID  3488815. S2CID  40332253.
  3. ^ ab C Barreau, L Paillard y HB Osborne (2006). "Elementos ricos en AU y factores asociados: ¿existen principios unificadores?". Nucleic Acids Res . 33 (22): 7138–7150. doi :10.1093/nar/gki1012. PMC 1325018. PMID  16391004 . 
  4. ^ Kontoyiannis, D.; Pasparakis, M.; Pizarro, TT; Cominelli, F.; Kollias, G. (marzo de 1999). "Regulación alterada de la biosíntesis de TNF en ratones que carecen de elementos ricos en AU de TNF: implicaciones para las inmunopatologías asociadas a las articulaciones y al intestino". Inmunidad . 10 (3): 387–398. doi :10.1016/s1074-7613(00)80038-2. ISSN  1074-7613. PMID  10204494.
  5. ^ Arao, Yukitomo; Stumpo, Deborah J.; Hoenerhoff, Mark J.; Tighe, Robert M.; Yu, Yen-Rei; Sutton, Deloris; Kashyap, Amogh; Cervecero, Isabel; Blackshear, Perry J. (agosto de 2023). "Neumonía cristalina eosinofílica letal en ratones que expresan un ARNm de Csf2 estabilizado". Revista FASEB . 37 (8): e23100. doi : 10.1096/fj.202300757R . ISSN  1530-6860. PMC 11078221 . PMID  37462673. 
  6. ^ Federico Bolognani y Nora Perrone-Bizzozero (2008). "Interacciones ARN-proteína y control de la estabilidad del ARNm en neuronas". J Neurosci Res . 86 (3): 481–489. doi :10.1002/jnr.21473. PMID  17853436. S2CID  27076039.
  7. ^ Q, Jing; S, Huang; S, Guth; T, Zarubin; A, Motoyama; J, Chen; F, Di Padova; Sc, Lin; H, Gram; J, Han (11 de marzo de 2005). "Participación de microARN en la inestabilidad del ARNm mediada por elementos ricos en AU". Cell . 120 (5): 623–634. doi :10.1016/j.cell.2004.12.038. ISSN  0092-8674. PMID  15766526.
  8. ^ Nora Perrone-Bizzozero y Federico Bolognani (2002). "El papel de HuD y otras proteínas de unión al ARN en el desarrollo y la plasticidad neuronal" . J Neurosci Res . 68 (2): 121–126. doi : 10.1002/jnr.10175 . PMID  11948657.
  9. ^ Gruber AR, Fallmann J, Kratochvill F, Kovarik P, Hofacker IL (2011). "AREsite: una base de datos para la investigación integral de elementos ricos en AU". Nucleic Acids Res . 39 (número de la base de datos): D66–9. doi :10.1093/nar/gkq990. PMC 3013810 . PMID  21071424. 
  10. ^ abc Elliott, David; Ladomery, Michael (2011). Estabilidad y degradación del ARNm . Oxford: Oxford UP. pág. 312.
  11. ^ Cao, H; JF Jr, Urban; RA, Anderson (abril de 2008). "La insulina aumenta la triestetraprolina y disminuye la expresión del gen VEGF en adipocitos 3T3-L1 de ratón". Obesity . 16 (6): 1208–1218. doi : 10.1038/oby.2008.65 . PMID  18388887. S2CID  19149343.
  12. ^ Tiedje, Christopher; Kotlyarov, Alexey; Gaestel, Matthias (2010). "Mecanismos moleculares de la acción de la TTP (tristetraprolina) regulada por fosforilación y detección de otras proteínas que interactúan con la TTP" (PDF) . Biochemical Society Transactions . 38 (6): 1632–1637. doi :10.1042/bst0381632. PMID  21118139.
  13. ^ Dai, Weijun; Zhang, Gen; Makeyev, Eugene V. (24 de septiembre de 2011). "La proteína de unión al ARN HuR autorregula su expresión al promover el uso alternativo de sitios de poliadenilación". Nucleic Acids Research . 40 (2): 787–800. doi :10.1093/nar/gkr783. PMC 3258158 . PMID  21948791. 
  14. ^ Brennan, CM; Steinz, JA (febrero de 2001). "HuR y estabilidad del ARNm". Ciencias de la vida celular y molecular . 58 (2): 266–277. doi :10.1007/pl00000854. PMC 11146503 . PMID  11289308. S2CID  35201269. 
  15. ^ Cook, Melissa E.; Bradstreet, Tara R.; Webber, Ashlee M.; Kim, Jongshin; Santeford, Andrea; Harris, Kevin M.; Murphy, Maegan K.; Tran, Jennifer; Abdalla, Nada M.; Schwarzkopf, Elizabeth A.; Greco, Suellen C.; Halabi, Carmen M.; Apte, Rajendra S.; Blackshear, Perry J.; Edelson, Brian T. (28 de octubre de 2022). "La familia ZFP36 de proteínas de unión al ARN regula las respuestas homeostáticas y autorreactivas de las células T". Science Immunology . 7 (76): eabo0981. doi :10.1126/sciimmunol.abo0981. ISSN  2470-9468. PMC 9832469 . PMID  36269839. 

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