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Proteína 1 similar a ELAV

La proteína 1 similar a ELAV o HuR (antígeno humano R) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ELAVL1 . [5] [6]

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de proteínas ELAVL. Esta proteína codificada contiene 3 dominios de unión al ARN y se une a elementos ricos en AU que actúan en cis en regiones no traducidas 3' . Una de sus funciones más conocidas es estabilizar los ARNm para regular la expresión génica. [7] Varias modificaciones postraduccionales de HuR influyen en su localización subcelular y la estabilidad de la unión a los ARNm. [8]

Estructura

De la familia de proteínas ELAV/Hu que se unen al ARN en los mamíferos, HuR es la única que se expresa de forma ubicua , mientras que las otras tres se encuentran principalmente en el tejido neuronal. [9] Con una estructura primaria bien conservada para los miembros de su familia, HuR tiene dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM) adyacentes proximales al extremo N , seguidos de una región de bisagra flexible junto a un RRM final en el extremo C. [5] Los dominios RRM de HuR contienen cada uno dos hélices alfa con varias láminas beta antiparalelas en su estructura secundaria , un extremo N de 20 aminoácidos de largo antes de RRM1 y RRM2, y un conector de 12 aminoácidos que los conecta. [10] [11] La región de bisagra que conecta RRM1,2 a RRM3 tiene 60 aminoácidos de largo. [11]

Unión del ARN

El dominio RRM1 parece ser la porción principal de unión del ARN, y RRM2 contribuye con algunos contactos más. [11] Según estudios de estructura cristalina, los dominios RRM1,2 corresponden a una secuencia de consenso predicha "moderadamente específica" . [12] [13] Además, RRM3 contribuye a la dimerización y oligomerización de HuR, lo que favorece la unión a elementos ricos en AU del ARN por los otros dominios, pero RRM3 en sí mismo tiene una fuerza de unión moderada al ARN. [12] Se ha demostrado que RRM3 se une a colas largas de poli-A y ARN ricos en AU. [14]

Función

Se ha descubierto que esta proteína de unión al ARN está involucrada en una serie de procesos celulares valiosos en mamíferos, incluido el desarrollo embrionario, las respuestas al estrés y el sistema inmunológico. [15] Las modificaciones postraduccionales de HuR, incluida la fosforilación , la NEDDilación , la metilación y la ubiquitinación , modulan cada una la localización y la expresión de la proteína de formas únicas. Modificaciones como la metilación y la ubiquitinación alteran la afinidad de HuR por el ARN. [16] Como un regulador importante de la regulación postranscripcional, la desestabilización de HuR del ARNm está asociada con la degradación de la transcripción. [17]

La fosforilación de HuR puede ocurrir por las quinasas dependientes de ciclina (cdks), lo que afecta su localización dentro de la célula de una manera dependiente del ciclo celular. [18] Además, la quinasa de punto de control 2 juega un papel importante en la fosforilación de HuR durante el estrés genotóxico , promoviendo la disociación de HuR de su transcripción de ARNm objetivo. [19]

Además, la ubiquitinación de HuR por una ligasa E3 en muchos casos da como resultado una degradación proteasomal . Por ejemplo, el supresor de tumores esofágicos ECRG2, ubiquitina HuR durante el daño del ADN, promoviendo su degradación. [20] Sin embargo, en otros casos, la ubiquitinación promueve la disociación de HuR de su transcripción, como la ubiquitinación de ciertos residuos de lisina del dominio RRM3 que conduce al desprendimiento de la transcripción de ARNm de P21 y otros supresores de tumores. [21]

Además, como es frecuente en otras proteínas de mamíferos, HuR se metila en residuos de arginina. [22] Por ejemplo, las enzimas de proteína arginina metiltransferasa (PRMT) metilan HuR para promover la estabilización del ARNm de ciertas transcripciones objetivo, como SIRT1 en células HeLa . [23]

Cáncer

Aunque HuR tiene un papel vital en la regulación transcriptosómica , existe una aparente regulación positiva de HuR en varios tipos de cáncer que se correlaciona con un estado maligno o metastásico que ha aumentado la relevancia de HuR como un objetivo terapéutico potencial para una serie de estudios sobre el cáncer. La abundancia de HuR sugiere una promoción tumorigénica de la angiogénesis , la proliferación celular y las propiedades antiapoptóticas en las células cancerosas, supuestamente debido al impacto de la estabilización del ARNm y su presencia ubicua en el tejido humano. [24]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000066044 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000040028 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Ma WJ, Cheng S, Campbell C, Wright A, Furneaux H (abril de 1996). "Clonación y caracterización de HuR, una proteína similar a Elav expresada de forma ubicua". The Journal of Biological Chemistry . 271 (14): 8144–8151. doi : 10.1074/jbc.271.14.8144 . PMID  8626503.
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  7. ^ "Gen Entrez: ELAVL1 ELAV (letal embrionario, visión anormal, Drosophila)-like 1 (antígeno Hu R)".
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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos  ([1]), que se encuentra en el dominio público .


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