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Telomerasa

Subunidad catalítica de la telomerasa de Tribolium castaneum , TERT, unida a una supuesta plantilla de ARN y a un ADN telomérico (PDB 3KYL)
Diagrama conceptual que muestra el componente proteico de la telomerasa (TERT) en gris y el componente ARN (TR) en amarillo.

La telomerasa , también llamada transferasa terminal , [1] es una ribonucleoproteína que añade una secuencia repetida de telómeros dependiente de la especie al extremo 3' de los telómeros . Un telómero es una región de secuencias repetitivas en cada extremo de los cromosomas de la mayoría de los eucariotas . Los telómeros protegen el extremo del cromosoma del daño del ADN o de la fusión con cromosomas vecinos. La mosca de la fruta Drosophila melanogaster carece de telomerasa, pero en su lugar utiliza retrotransposones para mantener los telómeros. [2]

La telomerasa es una enzima transcriptasa inversa que lleva su propia molécula de ARN (p. ej., con la secuencia 3′- C CC A A U CCC-5′ en Trypanosoma brucei ) [3] que se utiliza como plantilla cuando alarga los telómeros. La telomerasa es activa en los gametos y en la mayoría de las células cancerosas , pero normalmente está ausente en la mayoría de las células somáticas .

Historia

La existencia de un mecanismo compensatorio para el acortamiento de los telómeros fue descubierta por primera vez por el biólogo soviético Alexey Olovnikov en 1973, [4] quien también sugirió la hipótesis de los telómeros en el envejecimiento y las conexiones de los telómeros con el cáncer y quizás algunas enfermedades neurodegenerativas. [5]

La telomerasa en el ciliado Tetrahymena fue descubierta por Carol W. Greider y Elizabeth Blackburn en 1984. [6] Junto con Jack W. Szostak , Greider y Blackburn recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 por su descubrimiento. [7] Más tarde, la estructura crio-EM de la telomerasa se informó por primera vez en T. thermophila , a la que le siguió unos años más tarde la estructura crio-EM de la telomerasa en humanos. [8]

El papel de los telómeros y la telomerasa en el envejecimiento celular y el cáncer fue establecido por científicos de la empresa de biotecnología Geron con la clonación del ARN y los componentes catalíticos de la telomerasa humana [9] y el desarrollo de un ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la actividad de la telomerasa llamado ensayo TRAP, que examina la actividad de la telomerasa en múltiples tipos de cáncer. [10]

Las estructuras de microscopía electrónica de tinción negativa (EM) de las telomerasas humana y de Tetrahymena se caracterizaron en 2013. [11] [12] Dos años más tarde, se determinó la primera estructura de microscopía crioelectrónica ( crio-EM ) de la holoenzima de la telomerasa ( Tetrahymena ). [13] En 2018, científicos de UC Berkeley determinaron la estructura de la telomerasa humana a través de crio-EM. [14]

Estructura de la telomerasa humana

La composición molecular del complejo de la telomerasa humana fue determinada por Scott Cohen y su equipo en el Instituto de Investigación Médica Infantil (Sydney, Australia) y consta de dos moléculas cada una de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (TERT), el componente del ARN de la telomerasa (TR o TERC) y la disquerina (DKC1). [15] Los genes de las subunidades de la telomerasa, que incluyen TERT, [16] TERC, [17] DKC1 [18] y TEP1, [19] se encuentran en diferentes cromosomas. El gen TERT humano (hTERT) se traduce en una proteína de 1132 aminoácidos . [20] El polipéptido TERT se pliega con (y transporta) TERC, un ARN no codificante (de 451 nucleótidos de longitud). TERT tiene una estructura de "mitón" que le permite envolver el cromosoma para agregar repeticiones de telómeros monocatenarios.

TERT es una transcriptasa inversa , que es una clase de enzimas que crean ADN monocatenario utilizando ARN monocatenario como plantilla.

Una imagen que ilustra cómo la telomerasa alarga progresivamente los extremos de los telómeros.

La proteína consta de cuatro dominios conservados (dominio de unión al ARN (TRBD), dedos, palma y pulgar), organizados en una configuración de anillo de "mano derecha" que comparte características comunes con las transcriptasas inversas retrovirales , las replicasas de ARN virales y las polimerasas de ADN de la familia B del bacteriófago . [21] [22]

Se han secuenciado las proteínas TERT de muchos eucariotas. [23]

Mecanismo

La proteína shelterina TPP1 es necesaria y suficiente para reclutar la enzima telomerasa a los telómeros, y es la única proteína shelterina en contacto directo con la telomerasa. [24]

Al utilizar TERC, TERT puede agregar una secuencia repetida de seis nucleótidos, 5'- T TA G GG (en vertebrados; la secuencia difiere en otros organismos) a la cadena 3' de los cromosomas. Estas repeticiones TTAGGG (con sus diversas proteínas asociadas) se denominan telómeros. La región de plantilla de TERC es 3'-CAAUCCCAAUC-5'. [25]

La telomerasa puede unir los primeros nucleótidos de la plantilla a la última secuencia de telómeros del cromosoma, añadir una nueva secuencia de repetición de telómero (5'-GGTTAG-3'), soltarla, realinear el nuevo extremo 3' del telómero a la plantilla y repetir el proceso. La telomerasa revierte el acortamiento de los telómeros .

Implicaciones clínicas

Envejecimiento

La telomerasa restaura fragmentos cortos de ADN conocidos como telómeros , que de otro modo se acortarían después de la división repetida de una célula a través de la mitosis .

En circunstancias normales, cuando la telomerasa está ausente, si una célula se divide recursivamente, en algún momento la progenie alcanza su límite de Hayflick , [26] que se cree que está entre 50 y 70 divisiones celulares. En el límite, las células se vuelven senescentes y la división celular se detiene. [27] La ​​telomerasa permite que cada descendencia reemplace el fragmento de ADN perdido, lo que permite que la línea celular se divida sin alcanzar nunca el límite. Este mismo crecimiento ilimitado es una característica del crecimiento canceroso . [28]

Las células madre embrionarias expresan telomerasa, lo que les permite dividirse repetidamente y formar el individuo. En los adultos, la telomerasa se expresa en gran medida solo en las células que necesitan dividirse regularmente, especialmente en los espermatozoides masculinos , [29] pero también en las células epidérmicas , [30] en los linfocitos T [31] y B [32] activados , así como en ciertas células madre adultas , pero en la gran mayoría de los casos las células somáticas no expresan telomerasa. [33]

Un estudio comparativo de biología de los telómeros de mamíferos indicó que la longitud de los telómeros de algunas especies de mamíferos se correlaciona inversamente, en lugar de directamente, con la esperanza de vida, y concluyó que la contribución de la longitud de los telómeros a la esperanza de vida no está resuelta. [34] El acortamiento de los telómeros no ocurre con la edad en algunos tejidos postmitóticos , como en el cerebro de la rata. [35] En los humanos, las longitudes de los telómeros del músculo esquelético permanecen estables entre los 23 y los 74 años. [36] En el músculo esquelético del babuino, que consiste en células postmitóticas completamente diferenciadas , menos del 3% de los mionúcleos contienen telómeros dañados y este porcentaje no aumenta con la edad. [37] Por lo tanto, el acortamiento de los telómeros no parece ser un factor importante en el envejecimiento de las células diferenciadas del cerebro o el músculo esquelético. En el hígado humano, los colangiocitos y los hepatocitos no muestran acortamiento de los telómeros relacionado con la edad. [38] Otro estudio encontró poca evidencia de que, en los humanos, la longitud de los telómeros sea un biomarcador significativo del envejecimiento normal con respecto a importantes capacidades cognitivas y físicas. [39]

Algunos experimentos han planteado dudas sobre si la telomerasa puede utilizarse como terapia antienvejecimiento , a saber, el hecho de que los ratones con niveles elevados de telomerasa tienen una mayor incidencia de cáncer y, por lo tanto, no viven más. [40] Por otro lado, un estudio mostró que la activación de la telomerasa en ratones resistentes al cáncer mediante la sobreexpresión de su subunidad catalítica prolongaba la vida útil. [41] Un estudio encontró que los sujetos longevos heredaron una versión hiperactiva de la telomerasa. [42]

Envejecimiento prematuro

Los síndromes de envejecimiento prematuro, incluidos el síndrome de Werner , la progeria , la ataxia telangiectasia , el trastorno similar a la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Bloom , la anemia de Fanconi y el síndrome de rotura de Nijmegen , se asocian con telómeros cortos. [43] Sin embargo, los genes que han mutado en estas enfermedades tienen todos un papel en la reparación del daño del ADN y el aumento del daño del ADN puede, en sí mismo, ser un factor en el envejecimiento prematuro (véase la teoría del daño del ADN del envejecimiento ). Un papel adicional en el mantenimiento de la longitud de los telómeros es un área activa de investigación.

Cáncer

In vitro, cuando las células se acercan al límite de Hayflick , el tiempo hasta la senescencia se puede extender inactivando las proteínas supresoras de tumores p53 y la proteína del retinoblastoma (pRb). [44] Las células que han sido alteradas de esta manera eventualmente experimentan un evento denominado "crisis" cuando la mayoría de las células en el cultivo mueren. A veces, una célula no deja de dividirse una vez que alcanza una crisis. En una situación típica, los telómeros se acortan [45] y la integridad cromosómica disminuye con cada división celular posterior. Los extremos cromosómicos expuestos se interpretan como roturas de doble cadena (DSB) en el ADN; dicho daño generalmente se repara volviendo a unir los extremos rotos. Cuando la célula hace esto debido al acortamiento de los telómeros, los extremos de diferentes cromosomas pueden unirse entre sí. Esto resuelve el problema de la falta de telómeros, pero durante la anafase de la división celular , los cromosomas fusionados se desgarran aleatoriamente, lo que causa muchas mutaciones y anomalías cromosómicas. A medida que este proceso continúa, el genoma de la célula se vuelve inestable y, con el tiempo, se producen daños fatales en los cromosomas de la célula (mueren por apoptosis ) o se produce una mutación adicional que activa la telomerasa. [44]

Con la activación de la telomerasa algunos tipos de células y sus descendientes se vuelven inmortales (escapen el límite de Hayflick ), evitando así la muerte celular siempre que se cumplan las condiciones para su duplicación. Muchas células cancerosas se consideran 'inmortales' porque la actividad de la telomerasa les permite vivir mucho más tiempo que cualquier otra célula somática, lo que, combinado con una proliferación celular incontrolable [46] es la razón por la que pueden formar tumores . Un buen ejemplo de células cancerosas inmortales son las células HeLa , que se han utilizado en los laboratorios como línea celular modelo desde 1951.

Aunque este método de modelado del cáncer humano en cultivos celulares es eficaz y ha sido utilizado durante muchos años por los científicos, también es muy impreciso. Los cambios exactos que permiten la formación de los clones tumorígenos en el experimento descrito anteriormente no están claros. Los científicos abordaron esta cuestión mediante la introducción en serie de múltiples mutaciones presentes en una variedad de cánceres humanos. Esto ha llevado a la identificación de combinaciones de mutaciones que forman células tumorígenas en una variedad de tipos de células. Si bien la combinación varía según el tipo de célula, se requieren las siguientes alteraciones en todos los casos: activación de TERT, pérdida de la función de la vía p53, pérdida de la función de la vía pRb, activación de los protooncogenes Ras o myc y aberración de la proteína fosfatasa PP2A . [47] Es decir, la célula tiene una telomerasa activada, eliminando el proceso de muerte por inestabilidad o pérdida cromosómica, ausencia de vías de inducción de apoptosis y activación continua de la mitosis .

Este modelo de cáncer en cultivo celular describe con precisión el papel de la telomerasa en tumores humanos reales. La activación de la telomerasa se ha observado en ~90% de todos los tumores humanos, [48] lo que sugiere que la inmortalidad conferida por la telomerasa juega un papel clave en el desarrollo del cáncer. De los tumores sin activación de TERT, [49] la mayoría emplea una vía separada para mantener la longitud de los telómeros denominada Alargamiento alternativo de los telómeros (ALT). [50] La presencia de esta vía alternativa se describió por primera vez en una línea celular humana transformada por el virus SV40 y, basándose en la dinámica de los cambios en la longitud de los telómeros, se propuso que se debía a la recombinación . [51] Sin embargo, el mecanismo exacto sigue sin estar claro.

Elizabeth Blackburn et al. identificaron la regulación positiva de 70 genes conocidos o sospechosos de tener relación con el crecimiento y la propagación del cáncer en el cuerpo, y la activación de la glucólisis , que permite a las células cancerosas utilizar rápidamente el azúcar para facilitar su tasa de crecimiento programada (aproximadamente la tasa de crecimiento de un feto). [52]

Los enfoques para controlar la telomerasa y los telómeros para la terapia del cáncer incluyen la terapia génica , la inmunoterapia , los inhibidores de moléculas pequeñas y de vías de señalización. [53]

Drogas

La capacidad de mantener telómeros funcionales puede ser un mecanismo que permite que las células cancerosas crezcan in vitro durante décadas. [54] La actividad de la telomerasa es necesaria para preservar muchos tipos de cáncer y es inactiva en las células somáticas , lo que crea la posibilidad de que la inhibición de la telomerasa pueda reprimir selectivamente el crecimiento de las células cancerosas con efectos secundarios mínimos. [55] Si un fármaco puede inhibir la telomerasa en las células cancerosas, los telómeros de generaciones sucesivas se acortarán progresivamente, lo que limitará el crecimiento del tumor. [56]

La telomerasa es un buen biomarcador para la detección del cáncer porque la mayoría de las células cancerosas humanas expresan altos niveles de ella. La actividad de la telomerasa se puede identificar por su dominio de proteína catalítica ( hTERT ). Este [ aclarar ] es el paso limitante de la velocidad en la actividad de la telomerasa. Está asociada con muchos tipos de cáncer. Varias células cancerosas y fibroblastos transformados con ADNc de hTERT tienen alta actividad de telomerasa, mientras que las células somáticas no. Las células que dan positivo para hTERT tienen señales nucleares positivas. El tejido de células madre epiteliales y sus células hijas tempranas son las únicas células no cancerosas en las que se puede detectar hTERT. Dado que la expresión de hTERT depende solo del número de células tumorales dentro de una muestra, la cantidad de hTERT indica la gravedad del cáncer. [57]

La expresión de hTERT también se puede utilizar para distinguir tumores benignos de tumores malignos . Los tumores malignos tienen una mayor expresión de hTERT que los tumores benignos. La reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR) que cuantifica la expresión de hTERT en varias muestras tumorales verificó esta expresión variable. [58]

Figura 4: A) Las células tumorales que expresan hTERT degradarán activamente parte de la proteína y la procesarán para presentarla. El complejo mayor de histocompatibilidad 1 (MHC1) puede entonces presentar el epítote de hTERT. Las células T CD8+ que tienen receptores de células T específicos de antígeno contra hTERT se unirán entonces al epítote presentado. B) Como resultado de la unión antigénica, las células T liberarán citotoxinas, que pueden ser absorbidas por la célula afectada. C) Estas citotoxinas inducen múltiples proteasas y dan lugar a apoptosis (o muerte celular).

La falta de telomerasa no afecta el crecimiento celular hasta que los telómeros son lo suficientemente cortos como para hacer que las células "mueran o sufran una detención del crecimiento". Sin embargo, la inhibición de la telomerasa por sí sola no es suficiente para destruir tumores grandes. Debe combinarse con cirugía, radioterapia , quimioterapia o inmunoterapia. [57]

Las células pueden reducir la longitud de sus telómeros en sólo 50-252 pares de bases por división celular, lo que puede conducir a una fase de retraso prolongada . [59] [60]

El activador de la telomerasa TA-65 está disponible comercialmente y se afirma que retrasa el envejecimiento y alivia ciertas enfermedades. [61] [ 62] [63] [64] [65] Esta fórmula contiene una molécula llamada cicloastragenol derivada de una leguminosa, el Astragalus membranaceus. Se ha descubierto que otros compuestos aumentan la actividad de la telomerasa: el extracto de Centella asiática 8,8 veces, el ácido oleanólico  5,9 veces, el extracto de astrágalo 4,3 veces, el TA-65 2,2 veces y el ácido maslínico  2 veces. [66]

Inmunoterapia

La inmunoterapia trata con éxito algunos tipos de cáncer, como el melanoma . Este tratamiento implica manipular el sistema inmunológico de un humano para destruir las células cancerosas. Los humanos tienen dos linfocitos principales que identifican antígenos : los linfocitos T citotóxicos CD8 + (CTL) y los linfocitos T auxiliares CD4 + que pueden destruir células. Los receptores de antígenos en los CTL pueden unirse a una cadena de 9-10 aminoácidos que es presentada por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) como en la Figura 4. HTERT es un antígeno objetivo potencial. La inmunoterapia dirigida debería dar como resultado relativamente pocos efectos secundarios ya que la expresión de hTERT está asociada solo con la telomerasa y no es esencial en casi todas las células somáticas. [67] GV1001 utiliza esta vía. [53] Se han probado terapias experimentales con medicamentos y vacunas dirigidas a la telomerasa activa en modelos de ratón , y se han iniciado ensayos clínicos . Un medicamento, imetelstat , se está investigando clínicamente como un medio para interferir con la telomerasa en células cancerosas. [68] La mayoría de los efectos nocivos de la telomerasa relacionados con el cáncer dependen de una plantilla de ARN intacta. Las células madre cancerosas que utilizan un método alternativo de mantenimiento de los telómeros mueren igualmente cuando la plantilla de ARN de la telomerasa se bloquea o se daña.

Vacunas contra la telomerasa

Se han desarrollado dos vacunas contra la telomerasa: GRNVAC1 y GV1001. GRNVAC1 aísla las células dendríticas y el ARN que codifica la proteína telomerasa y los devuelve al paciente para que produzca células T citotóxicas que matan a las células activas de la telomerasa. GV1001 es un péptido del sitio activo de hTERT y es reconocido por el sistema inmunológico que reacciona matando a las células activas de la telomerasa. [53]

Apoptosis dirigida

Figura 5: A) El ARN de la telomerasa humana (hTR) está presente en la célula y puede ser un objetivo. B) Los oligonucleótidos anti-hTR 2-5 son oligonucleótidos antisentido especializados que pueden unirse al ARN de la telomerasa. C) Una vez unidos, los oligonucleótidos anti-hTR 2-5 reclutan a la ARNasa L a la secuencia. Una vez reclutada, la ARNasa L crea una única escisión en el ARN (D) y provoca la disociación de la secuencia del ARN.

Otro enfoque independiente consiste en utilizar oligonucleótidos antisentido antitelomerasa oligoadenilados y ribozimas para atacar el ARN de la telomerasa, reduciendo la disociación y la apoptosis (Figura 5). La rápida inducción de la apoptosis a través de la unión antisentido puede ser una buena alternativa al acortamiento más lento de los telómeros. [59]

ARN interferente pequeño (siRNA)

Los ARNi son pequeñas moléculas de ARN que inducen la degradación específica de secuencia de otros ARN. El tratamiento con ARNi puede funcionar de manera similar a la terapia génica tradicional al destruir los productos de ARNm de genes particulares y, por lo tanto, evitar la expresión de esos genes. Un estudio de 2012 descubrió que dirigirse a TERC con un ARNi reducía la actividad de la telomerasa en más del 50% y daba como resultado una disminución de la viabilidad de las células cancerosas inmortales. [69] El tratamiento tanto con el ARNi como con radiación provocó una mayor reducción del tamaño del tumor en ratones que el tratamiento con radiación sola, lo que sugiere que dirigirse a la telomerasa podría ser una forma de aumentar la eficacia de la radiación en el tratamiento de tumores resistentes a la radiación.

Enfermedades cardíacas, diabetes y calidad de vida

Blackburn también descubrió que las madres que cuidan a niños muy enfermos tienen telómeros más cortos cuando informan que su estrés emocional está al máximo y que la telomerasa estaba activa en el sitio de los bloqueos en el tejido de la arteria coronaria , posiblemente acelerando los ataques cardíacos.

En 2009, se demostró que la cantidad de actividad de la telomerasa aumentó significativamente después del estrés psicológico . En la muestra de pacientes, la actividad de la telomerasa en las células mononucleares de sangre periférica aumentó un 18% una hora después del final del estrés. [70]

Un estudio de 2010 descubrió que había una actividad de la telomerasa "significativamente mayor" en los participantes que en los controles después de un retiro de meditación de tres meses. [71]

La deficiencia de telomerasa se ha relacionado con la diabetes mellitus y la secreción deficiente de insulina en ratones, debido a la pérdida de células pancreáticas productoras de insulina . [72]

Enfermedades humanas raras

En 2005, se ha implicado a mutaciones en TERT en la predisposición de los pacientes a la anemia aplásica , un trastorno en el que la médula ósea no produce células sanguíneas. [73]

El síndrome del maullido del gato (CdCS) es un trastorno complejo que implica la pérdida de la porción distal del brazo corto del cromosoma 5. El TERT se encuentra en la región eliminada y se ha sugerido que la pérdida de una copia de TERT es una causa o un factor contribuyente de esta enfermedad. [74]

La disqueratosis congénita (DC) es una enfermedad de la médula ósea que puede ser causada por algunas mutaciones en las subunidades de la telomerasa. [75] En los casos de DC, alrededor del 35% de los casos son ligados al cromosoma X - recesivos en el locus DKC1 [76] y el 5% de los casos son autosómicos dominantes en los loci TERT [77] y TERC [78] .

Los pacientes con DC presentan una insuficiencia grave de la médula ósea que se manifiesta como pigmentación anormal de la piel , leucoplasia (un engrosamiento blanco de la mucosa oral) y distrofia ungueal , así como una variedad de otros síntomas. Los individuos con mutaciones TERC o DKC1 tienen telómeros más cortos y una actividad defectuosa de la telomerasa in vitro en comparación con otros individuos de la misma edad. [79]

En una familia, la DC autosómica dominante se relacionó con una mutación heterocigótica de TERT. [5] Estos pacientes también mostraron una mayor tasa de acortamiento de los telómeros y anticipación genética (es decir, el fenotipo de la DC empeoró con cada generación).

Variantes de empalme TERT

Véase también

Referencias

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