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Gluconeogénesis

La gluconeogénesis ( GNG ) es una vía metabólica que resulta en la biosíntesis de glucosa a partir de ciertos sustratos de carbono no carbohidratos . Es un proceso ubicuo, presente en plantas, animales, hongos, bacterias y otros microorganismos. [1] En los vertebrados, la gluconeogénesis ocurre principalmente en el hígado y, en menor medida, en la corteza de los riñones . Es uno de los dos mecanismos primarios –el otro es la degradación del glucógeno ( glucogenólisis )– utilizado por los humanos y muchos otros animales para mantener los niveles de azúcar en sangre , evitando niveles bajos ( hipoglucemia ). [2] En los rumiantes , debido a que los carbohidratos de la dieta tienden a ser metabolizados por los organismos del rumen , la gluconeogénesis ocurre independientemente del ayuno, las dietas bajas en carbohidratos, el ejercicio, etc. [3] En muchos otros animales, el proceso ocurre durante períodos de ayuno , inanición , dietas bajas en carbohidratos o ejercicio intenso .

En los seres humanos, los sustratos para la gluconeogénesis pueden provenir de cualquier fuente no carbohidrato que pueda convertirse en piruvato o intermediarios de la glucólisis (ver figura). Para la descomposición de proteínas , estos sustratos incluyen aminoácidos glucogénicos (aunque no aminoácidos cetogénicos ); de la descomposición de lípidos (como los triglicéridos ), incluyen glicerol , ácidos grasos de cadena impar (aunque no ácidos grasos de cadena par, ver más abajo); y de otras partes del metabolismo que incluyen lactato del ciclo de Cori . En condiciones de ayuno prolongado, la acetona derivada de los cuerpos cetónicos también puede servir como sustrato, proporcionando una vía desde los ácidos grasos a la glucosa. [4] Aunque la mayor parte de la gluconeogénesis ocurre en el hígado, la contribución relativa de la gluconeogénesis por parte del riñón aumenta en la diabetes y el ayuno prolongado. [5]

La vía de la gluconeogénesis es altamente endergónica hasta que se acopla a la hidrólisis de ATP o GTP , lo que hace que el proceso sea efectivamente exergónico . Por ejemplo, la vía que conduce del piruvato a la glucosa-6-fosfato requiere 4 moléculas de ATP y 2 moléculas de GTP para proceder espontáneamente. Estos ATP se obtienen del catabolismo de los ácidos grasos a través de la beta oxidación . [6]

Precursores

Catabolismo de los aminoácidos proteinogénicos . Los aminoácidos se clasifican según la capacidad de sus productos para entrar en la gluconeogénesis: [7]

En los seres humanos, los principales precursores gluconeogénicos son el lactato , el glicerol (que forma parte de la molécula de triglicéridos ), la alanina y la glutamina . En conjunto, representan más del 90% de la gluconeogénesis total. [8] Otros aminoácidos glucogénicos y todos los intermediarios del ciclo del ácido cítrico (a través de la conversión a oxaloacetato ) también pueden funcionar como sustratos para la gluconeogénesis. [9] En general, el consumo humano de sustratos gluconeogénicos en los alimentos no produce un aumento de la gluconeogénesis. [10]

En los rumiantes , el propionato es el principal sustrato gluconeogénico. [3] [11] En los no rumiantes, incluidos los seres humanos, el propionato surge de la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena impar y de cadena ramificada, y es un sustrato (relativamente menor) para la gluconeogénesis. [12] [13]

El lactato se transporta de vuelta al hígado, donde se convierte en piruvato mediante el ciclo de Cori utilizando la enzima lactato deshidrogenasa . El piruvato, el primer sustrato designado de la vía gluconeogénica, puede utilizarse entonces para generar glucosa. [9] La transaminación o desaminación de los aminoácidos facilita la entrada de su esqueleto carbonado en el ciclo directamente (como piruvato u oxaloacetato), o indirectamente a través del ciclo del ácido cítrico. La contribución del lactato del ciclo de Cori a la producción total de glucosa aumenta con la duración del ayuno . [14] Específicamente, después de 12, 20 y 40 horas de ayuno en voluntarios humanos, la contribución del lactato del ciclo de Cori a la gluconeogénesis fue del 41 %, 71 % y 92 %, respectivamente. [14]

La cuestión de si los ácidos grasos de cadena par pueden convertirse en glucosa en animales ha sido planteada durante mucho tiempo en bioquímica. [15] Los ácidos grasos de cadena impar pueden oxidarse para producir acetil-CoA y propionil-CoA , este último como precursor del succinil-CoA , que puede convertirse en oxaloacetato y entrar en la gluconeogénesis. Por el contrario, los ácidos grasos de cadena par se oxidan para producir solo acetil-CoA, cuya entrada en la gluconeogénesis requiere la presencia de un ciclo de glioxilato (también conocido como derivación de glioxilato) para producir precursores de ácidos dicarboxílicos de cuatro carbonos. [9] La derivación de glioxilato comprende dos enzimas, la malato sintasa y la isocitrato liasa, y está presente en hongos, plantas y bacterias. A pesar de algunos informes de actividades enzimáticas de derivación de glioxilato detectadas en tejidos animales, los genes que codifican ambas funciones enzimáticas solo se han encontrado en nematodos , en los que existen como una única enzima bifuncional. [16] [17] Los genes que codifican solo la malato sintasa (pero no la isocitrato liasa) se han identificado en otros animales, incluidos artrópodos , equinodermos e incluso algunos vertebrados . Los mamíferos que poseen el gen de la malato sintasa incluyen monotremas ( ornitorrinco ) y marsupiales ( zarigüeya ), pero no mamíferos placentarios . [17]

No se ha establecido la existencia del ciclo del glioxilato en humanos, y se sostiene ampliamente que los ácidos grasos no se pueden convertir en glucosa en humanos directamente. Se ha demostrado que el carbono-14 termina en la glucosa cuando se suministra en ácidos grasos, [18] pero esto se puede esperar de la incorporación de átomos marcados derivados de acetil-CoA en intermediarios del ciclo del ácido cítrico que son intercambiables con aquellos derivados de otras fuentes fisiológicas, como los aminoácidos glucogénicos. [15] En ausencia de otras fuentes glucogénicas, el acetil-CoA de 2 carbonos derivado de la oxidación de ácidos grasos no puede producir un rendimiento neto de glucosa a través del ciclo del ácido cítrico , ya que se liberan dos átomos de carbono equivalentes como dióxido de carbono durante el ciclo. Sin embargo, durante la cetosis , el acetil-CoA de los ácidos grasos produce cuerpos cetónicos , incluida la acetona , y hasta ~60% de la acetona puede oxidarse en el hígado a los precursores del piruvato acetol y metilglioxal . [19] [4] Por lo tanto, los cuerpos cetónicos derivados de los ácidos grasos podrían representar hasta el 11% de la gluconeogénesis durante la inanición. El catabolismo de los ácidos grasos también produce energía en forma de ATP, que es necesaria para la vía de la gluconeogénesis.

Ubicación

En los mamíferos, se ha creído que la gluconeogénesis está restringida al hígado, [20] el riñón, [20] el intestino, [21] y el músculo, [22] pero evidencia reciente indica que la gluconeogénesis ocurre en los astrocitos del cerebro. [23] Estos órganos usan precursores gluconeogénicos algo diferentes. El hígado usa preferentemente lactato, glicerol y aminoácidos glucogénicos (especialmente alanina ), mientras que el riñón usa preferentemente lactato, glutamina y glicerol. [24] [8] El lactato del ciclo de Cori es cuantitativamente la mayor fuente de sustrato para la gluconeogénesis, especialmente para el riñón. [8] El hígado usa tanto la glucogenólisis como la gluconeogénesis para producir glucosa, mientras que el riñón solo usa la gluconeogénesis. [8] Después de una comida, el hígado cambia a la síntesis de glucógeno , mientras que el riñón aumenta la gluconeogénesis. [10] El intestino usa principalmente glutamina y glicerol. [21]

El propionato es el principal sustrato para la gluconeogénesis en el hígado de los rumiantes, y el hígado de los rumiantes puede hacer un mayor uso de aminoácidos gluconeogénicos (por ejemplo, alanina) cuando aumenta la demanda de glucosa. [25] La capacidad de las células hepáticas para utilizar el lactato para la gluconeogénesis disminuye desde la etapa preruminante hasta la etapa rumiante en terneros y corderos. [26] En el tejido renal de las ovejas, se han observado tasas muy altas de gluconeogénesis a partir del propionato. [26]

En todas las especies, la formación de oxaloacetato a partir de piruvato y de intermediarios del ciclo del TCA está restringida a la mitocondria, y las enzimas que convierten el ácido fosfoenolpirúvico (PEP) en glucosa-6-fosfato se encuentran en el citosol. [27] La ​​ubicación de la enzima que vincula estas dos partes de la gluconeogénesis convirtiendo el oxaloacetato en PEP –PEP carboxiquinasa (PEPCK)– varía según la especie: puede encontrarse completamente dentro de las mitocondrias , completamente dentro del citosol o dispersa uniformemente entre los dos, como en los humanos. [27] El transporte de PEP a través de la membrana mitocondrial se realiza mediante proteínas de transporte dedicadas; sin embargo, no existen tales proteínas para el oxaloacetato . [27] Por lo tanto, en especies que carecen de PEPCK intramitocondrial, el oxalacetato debe convertirse en malato o aspartato , exportarse desde la mitocondria y convertirse nuevamente en oxalacetato para permitir que continúe la gluconeogénesis. [27]

Vía de la gluconeogénesis con moléculas y enzimas clave. Muchos pasos son opuestos a los que se encuentran en la glucólisis .

Camino

La gluconeogénesis es una vía que consta de una serie de once reacciones catalizadas por enzimas. La vía comienza en el hígado o el riñón, en las mitocondrias o el citoplasma de esas células, dependiendo del sustrato que se utilice. Muchas de las reacciones son inversas a los pasos que se encuentran en la glucólisis . [ cita requerida ]

Regulación

Aunque la mayoría de los pasos en la gluconeogénesis son inversos a los que se encuentran en la glucólisis , tres reacciones reguladas y fuertemente endergónicas son reemplazadas por reacciones cinéticamente más favorables. Las enzimas hexoquinasa / glucoquinasa , fosfofructoquinasa y piruvato quinasa de la glucólisis son reemplazadas por glucosa-6-fosfatasa , fructosa-1,6-bisfosfatasa y PEP carboxiquinasa /piruvato carboxilasa. Estas enzimas son reguladas típicamente por moléculas similares, pero con resultados opuestos. Por ejemplo, el acetil CoA y el citrato activan las enzimas de gluconeogénesis (piruvato carboxilasa y fructosa-1,6-bisfosfatasa, respectivamente), mientras que al mismo tiempo inhiben la enzima glucolítica piruvato quinasa . Este sistema de control recíproco permite que la glucólisis y la gluconeogénesis se inhiban entre sí y evita un ciclo inútil de sintetizar glucosa para solo descomponerla. La piruvato quinasa también puede ser eludida por 86 vías [28] no relacionadas con la gluconeogénesis, con el fin de formar piruvato y posteriormente lactato; algunas de estas vías utilizan átomos de carbono originados a partir de la glucosa.

La mayoría de las enzimas responsables de la gluconeogénesis se encuentran en el citosol ; las excepciones son la piruvato carboxilasa mitocondrial y, en animales, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa . Esta última existe como una isoenzima ubicada tanto en la mitocondria como en el citosol . [29] La tasa de gluconeogénesis está controlada en última instancia por la acción de una enzima clave, la fructosa-1,6-bisfosfatasa , que también está regulada a través de la transducción de señales por AMPc y su fosforilación.

El control global de la gluconeogénesis está mediado por el glucagón ( liberado cuando la glucosa en sangre es baja ); desencadena la fosforilación de enzimas y proteínas reguladoras por la proteína quinasa A (una quinasa regulada por AMP cíclico) dando como resultado la inhibición de la glucólisis y la estimulación de la gluconeogénesis. La insulina contrarresta el glucagón inhibiendo la gluconeogénesis. La diabetes tipo 2 se caracteriza por un exceso de glucagón y resistencia a la insulina del cuerpo. [30] La insulina ya no puede inhibir la expresión genética de enzimas como PEPCK, lo que conduce a un aumento de los niveles de hiperglucemia en el cuerpo. [31] El fármaco antidiabético metformina reduce la glucosa en sangre principalmente a través de la inhibición de la gluconeogénesis, superando la falla de la insulina para inhibir la gluconeogénesis debido a la resistencia a la insulina. [32]

Los estudios han demostrado que la ausencia de producción hepática de glucosa no tiene un efecto importante en el control de la concentración plasmática de glucosa en ayunas. La inducción compensatoria de la gluconeogénesis ocurre en los riñones y el intestino, impulsada por el glucagón , los glucocorticoides y la acidosis. [33]

Resistencia a la insulina

En el hígado, la proteína FOX FOXO6 normalmente promueve la gluconeogénesis en ayunas, pero la insulina bloquea FOXO6 tras la alimentación. [34] En una condición de resistencia a la insulina , la insulina no bloquea FOXO6, lo que da como resultado una gluconeogénesis continua incluso tras la alimentación, lo que resulta en un alto nivel de glucosa en sangre ( hiperglucemia ). [34]

La resistencia a la insulina es una característica común del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. Por esta razón, la gluconeogénesis es un objetivo de la terapia para la diabetes tipo 2, como el fármaco antidiabético metformina , que inhibe la formación de glucosa gluconeogénica y estimula la captación de glucosa por las células. [35]

Orígenes

La gluconeogénesis se considera una de las vías anabólicas más antiguas y es probable que se haya exhibido en el último ancestro común universal . [36] Rafael F. Say y Georg Fuchs afirmaron en 2010 que "todos los grupos arqueológicos, así como los linajes bacterianos profundamente ramificados, contienen una fructosa 1,6-bisfosfato (FBP) aldolasa/fosfatasa bifuncional con actividad tanto de FBP aldolasa como de FBP fosfatasa. Esta enzima falta en la mayoría de las otras bacterias y en Eukaryotas, y es termoestable incluso en Crenarchaeota marina mesófila". Se propone que la fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa/fosfatasa era una enzima gluconeogénica ancestral y había precedido a la glucólisis. [37] Pero los mecanismos químicos entre la gluconeogénesis y la glucólisis, ya sea anabólica o catabólica, son similares, lo que sugiere que ambas se originaron al mismo tiempo. Se ha demostrado que la fructosa 1,6-bisfosfato se sintetiza de forma no enzimática de forma continua en una solución congelada. La síntesis se acelera en presencia de aminoácidos como la glicina y la lisina, lo que implica que las primeras enzimas anabólicas fueron los aminoácidos. Las reacciones prebióticas en la gluconeogénesis también pueden proceder de forma no enzimática en ciclos de deshidratación-desecación. Dicha química podría haber ocurrido en entornos hidrotermales, incluidos gradientes de temperatura y ciclos de congelación y descongelación. Las superficies minerales podrían haber desempeñado un papel en la fosforilación de intermediarios metabólicos de la gluconeogénesis y se ha demostrado que producen tetrosa, fosfatos de hexosa y pentosa a partir de formaldehído , gliceraldehído y glicolaldehído. [38] [39] [40]

Véase también

Referencias

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