Los cuerpos cetónicos son moléculas o compuestos solubles en agua que contienen los grupos cetónicos producidos a partir de ácidos grasos por el hígado ( cetogénesis ). [1] [2] Los cuerpos cetónicos se transportan fácilmente a los tejidos fuera del hígado, donde se convierten en acetil-CoA (acetil-Coenzima A), que luego ingresa al ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) y se oxida para obtener energía. [3] [4] Estos grupos cetona derivados del hígado incluyen ácido acetoacético (acetoacetato), beta-hidroxibutirato y acetona , un producto de degradación espontánea del acetoacetato (ver gráfico).
Los cuerpos cetónicos son producidos por el hígado durante períodos de restricción calórica de diversos escenarios: ingesta baja de alimentos ( ayuno ), dietas restrictivas en carbohidratos , inanición , ejercicio intenso prolongado , [5] alcoholismo o durante la diabetes mellitus tipo 1 no tratada (o tratada inadecuadamente). . Los cuerpos cetónicos se producen en las células del hígado mediante la descomposición de los ácidos grasos. [6] Se liberan en la sangre después de que se han agotado las reservas de glucógeno en el hígado. (Las reservas de glucógeno generalmente se agotan dentro de las primeras 24 horas de ayuno). [2]
Los cuerpos cetónicos también se producen en las células gliales durante períodos de restricción alimentaria para mantener la formación de la memoria [7]
Cuando dos moléculas de acetil-CoA pierden sus -CoA (o grupos de coenzima A ), pueden formar un dímero (covalente) llamado acetoacetato. El β-hidroxibutirato es una forma reducida de acetoacetato, en la que el grupo cetona se convierte en un grupo alcohol (o hidroxilo ) (ver ilustración a la derecha). Ambas son moléculas de 4 carbonos que la mayoría de los tejidos del cuerpo, con la notable excepción del hígado, pueden volver a convertir fácilmente en acetil-CoA. La acetona es la forma descarboxilada de acetoacetato que no puede volver a convertirse en acetil-CoA excepto mediante desintoxicación en el hígado, donde se convierte en ácido láctico , que a su vez puede oxidarse en ácido pirúvico , y sólo entonces en acetil-CoA.
Los cuerpos cetónicos tienen un olor característico, que puede detectarse fácilmente en el aliento de personas en cetosis y cetoacidosis . A menudo se describe como afrutado o como quitaesmalte (que suele contener acetona o acetato de etilo ).
Además de los tres cuerpos cetónicos endógenos, se pueden crear otros cuerpos cetónicos como el β-cetopentanoato y el β-hidroxipentanoato como resultado del metabolismo de los triglicéridos sintéticos , como la triheptanoína .
Las grasas almacenadas en el tejido adiposo se liberan de las células grasas a la sangre en forma de ácidos grasos libres y glicerol cuando los niveles de insulina son bajos y los niveles de glucagón y epinefrina en la sangre son altos. Esto ocurre entre comidas, durante el ayuno, la inanición y el ejercicio extenuante, cuando es probable que los niveles de glucosa en sangre bajen. Los ácidos grasos son combustibles de muy alta energía y son absorbidos por todas las células metabolizadoras que tienen mitocondrias . Esto se debe a que los ácidos grasos sólo pueden metabolizarse en las mitocondrias. [2] [8] Los glóbulos rojos no contienen mitocondrias y, por lo tanto, dependen completamente de la glucólisis anaeróbica para sus necesidades energéticas. En todos los demás tejidos, los ácidos grasos que ingresan a las células metabolizadoras se combinan con la coenzima A para formar cadenas de acil-CoA . Estos se transfieren a las mitocondrias de las células, donde se descomponen en unidades de acetil-CoA mediante una secuencia de reacciones conocida como β-oxidación . [2] [8]
La acetil-CoA producida por β-oxidación ingresa al ciclo del ácido cítrico en la mitocondria combinándose con oxaloacetato para formar citrato . Esto da como resultado la combustión completa del grupo acetilo de acetil-CoA (ver diagrama arriba, a la derecha) en CO 2 y agua. La energía liberada en este proceso se captura en forma de 1 molécula de GTP y 9 de ATP por cada grupo acetilo (o molécula de ácido acético ) oxidado. [2] [8] Este es el destino del acetil-CoA siempre que se produce β-oxidación de ácidos grasos, excepto bajo ciertas circunstancias en el hígado . En el hígado, el oxalacetato se desvía total o parcialmente hacia la vía gluconeogénica durante el ayuno, la inanición, una dieta baja en carbohidratos, el ejercicio extenuante prolongado y en la diabetes mellitus tipo 1 no controlada . En estas circunstancias, el oxaloacetato se hidrogena a malato , que luego se elimina de la mitocondria para convertirse en glucosa en el citoplasma de las células del hígado, desde donde se libera la glucosa a la sangre. [2] En el hígado, por lo tanto, el oxaloacetato no está disponible para la condensación con acetil-CoA cuando una gluconeogénesis significativa ha sido estimulada por concentraciones bajas (o ausentes) de insulina y altas de glucagón en la sangre. En estas circunstancias, la acetil-CoA se desvía hacia la formación de acetoacetato y beta-hidroxibutirato. [2] El acetoacetato, el beta-hidroxibutirato y su producto de degradación espontánea, la acetona, [9] se conocen como cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos son liberados por el hígado a la sangre. Todas las células con mitocondrias pueden tomar cuerpos cetónicos de la sangre y reconvertirlos en acetil-CoA, que luego puede usarse como combustible en sus ciclos del ácido cítrico, ya que ningún otro tejido puede desviar su oxalacetato hacia la vía gluconeogénica de la forma en que lo hace el el hígado hace esto. A diferencia de los ácidos grasos libres, los cuerpos cetónicos pueden cruzar la barrera hematoencefálica y, por tanto, están disponibles como combustible para las células del sistema nervioso central , actuando como sustituto de la glucosa, con la que normalmente sobreviven estas células. [2] La aparición de niveles elevados de cuerpos cetónicos en la sangre durante la inanición, una dieta baja en carbohidratos y ejercicio intenso y prolongado puede provocar cetosis y, en su forma extrema, en la diabetes mellitus tipo 1 fuera de control, como cetoacidosis .
El acetoacetato tiene un olor muy característico, para las personas que pueden detectarlo, que se produce en el aliento y la orina durante la cetosis. Por otro lado, la mayoría de las personas pueden oler la acetona, cuyo olor "dulce y afrutado" también caracteriza el aliento de las personas en cetosis o, especialmente, cetoacidosis. [10]
Los cuerpos cetónicos pueden usarse como combustible en el corazón , el cerebro y los músculos , pero no en el hígado . Producen 2 moléculas de trifosfato de guanosina (GTP) y 22 moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) por molécula de acetoacetato cuando se oxidan en las mitocondrias. Los cuerpos cetónicos se transportan desde el hígado a otros tejidos, donde el acetoacetato y el β-hidroxibutirato pueden reconvertirse en acetil-CoA para producir equivalentes reductores ( NADH y FADH 2 ), a través del ciclo del ácido cítrico. Aunque es la fuente de cuerpos cetónicos, el hígado no puede utilizarlos como energía porque carece de la enzima tioforasa (β-cetoacil-CoA transferasa). La acetona es absorbida por el hígado en bajas concentraciones y se desintoxica a través de la vía del metilglioxal que termina en lactato. La acetona en altas concentraciones, como puede ocurrir con un ayuno prolongado o una dieta cetogénica, es absorbida por células fuera del hígado y metabolizada a través de una vía diferente a través del propilenglicol . Aunque el camino sigue una serie diferente de pasos que requieren ATP, el propilenglicol puede eventualmente convertirse en piruvato. [11]
El corazón utiliza preferentemente ácidos grasos como combustible en condiciones fisiológicas normales. Sin embargo, en condiciones cetósicas, el corazón puede utilizar eficazmente los cuerpos cetónicos para este fin. [12]
Durante varias décadas, el hígado ha sido considerado el principal proveedor de cuerpos cetónicos para alimentar el metabolismo energético del cerebro. Sin embargo, evidencia reciente ha demostrado que las células gliales pueden alimentar a las neuronas con cuerpos cetónicos sintetizados localmente para mantener la formación de memoria tras la restricción de alimentos. [3]
El cerebro obtiene una parte de sus necesidades de combustible de los cuerpos cetónicos cuando la glucosa está menos disponible de lo normal. En caso de una baja concentración de glucosa en la sangre, la mayoría de los demás tejidos tienen fuentes de combustible alternativas además de los cuerpos cetónicos y la glucosa (como los ácidos grasos), pero los estudios han indicado que el cerebro necesita algo de glucosa de forma obligatoria. [13] Después de un ayuno estricto durante 3 días, el cerebro obtiene el 25% de su energía de los cuerpos cetónicos. [14] Después de aproximadamente 24 días, los cuerpos cetónicos se convierten en el principal combustible del cerebro, representando hasta dos tercios del consumo de combustible cerebral. [15] Muchos estudios sugieren que las células cerebrales humanas pueden sobrevivir con poca o ninguna glucosa, pero demostrar este punto es éticamente cuestionable . [15] Durante las etapas iniciales de la cetosis, el cerebro no quema cetonas, ya que son un sustrato importante para la síntesis de lípidos en el cerebro. Además, las cetonas producidas a partir de ácidos grasos omega-3 pueden reducir el deterioro cognitivo en la vejez . [dieciséis]
La cetogénesis ayudó a impulsar el agrandamiento del cerebro humano durante su evolución. Anteriormente se propuso que la cetogénesis es clave para la evolución y viabilidad de cerebros más grandes en general. Sin embargo, la pérdida de HMGCS2 (y en consecuencia de esta capacidad) en tres linajes de mamíferos con cerebros grandes ( cetáceos , elefantes – mastodontes , murciélagos frugívoros del Viejo Mundo ) demuestra lo contrario. De los tres linajes, sólo los murciélagos frugívoros tienen la sensibilidad esperada al hambre; los otros dos han encontrado formas alternativas de alimentar el cuerpo durante la inanición. [17]
En individuos normales, hay una producción constante de cuerpos cetónicos por parte del hígado y su utilización por los tejidos extrahepáticos. La concentración de cuerpos cetónicos en sangre se mantiene en torno a 1 mg/dL . Su excreción en orina es muy baja e indetectable mediante análisis de orina de rutina (prueba de Rothera). [18]
Cuando la tasa de síntesis de cuerpos cetónicos excede la tasa de utilización, aumenta su concentración en sangre; esto se conoce como cetonemia . A esto le sigue la cetonuria (excreción de cuerpos cetónicos en la orina). El cuadro general de cetonemia y cetonuria se denomina comúnmente cetosis. El olor a acetoacetato y/o acetona en el aliento es una característica común en la cetosis.
Cuando un diabético tipo 1 sufre un estrés biológico agudo (infección, infarto o trauma físico) o no logra administrarse suficiente insulina, puede entrar en el estado patológico de cetoacidosis diabética . En estas circunstancias, los niveles bajos o ausentes de insulina en la sangre, combinados con concentraciones inapropiadamente altas de glucagón, [19] inducen al hígado a producir glucosa a un ritmo inapropiadamente aumentado, causando acetil-CoA resultante de la beta-oxidación de los ácidos grasos. , para convertirse en cuerpos cetónicos. Los niveles muy altos resultantes de cuerpos cetónicos reducen el pH del plasma sanguíneo, lo que hace que los riñones excreten orina con niveles muy altos de ácido. Los altos niveles de glucosa y cetonas en la sangre también se derraman pasivamente en la orina (debido a la incapacidad de los túbulos renales para reabsorber glucosa y cetonas del líquido tubular, siendo abrumados por los altos volúmenes de estas sustancias que se filtran en el líquido tubular). ). La diuresis osmótica resultante de la glucosa provoca la eliminación de agua y electrolitos de la sangre, lo que produce una deshidratación potencialmente mortal .
Las personas que siguen una dieta baja en carbohidratos también desarrollarán cetosis. Esta cetosis inducida a veces se denomina cetosis nutricional , pero el nivel de concentraciones de cuerpos cetónicos es del orden de 0,5 a 5 mM, mientras que la cetoacidosis patológica es de 15 a 25 mM . [ cita necesaria ]
Actualmente se está investigando la eficacia del proceso de cetosis para mejorar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer [20] y el síndrome de Angelman [21].
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