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P-glicoproteína

La P-glicoproteína 1 ( glicoproteína de permeabilidad , abreviada como P-gp o Pgp ), también conocida como proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MDR1 ), miembro 1 de la subfamilia B del casete de unión a ATP ( ABCB1 ) o grupo de diferenciación 243 ( CD243 ), es una proteína importante de la membrana celular que bombea muchas sustancias extrañas fuera de las células. Más formalmente, es una bomba de eflujo dependiente de ATP con una amplia especificidad de sustrato . Existe en animales, hongos y bacterias, y probablemente evolucionó como un mecanismo de defensa contra sustancias nocivas.

La P-gp se distribuye y se expresa ampliamente en el epitelio intestinal , donde bombea xenobióticos (como toxinas o fármacos) de regreso a la luz intestinal , en las células del hígado , donde los bombea a los conductos biliares , en las células del túbulo proximal del riñón , donde los bombea al filtrado urinario (en el túbulo proximal), y en las células endoteliales capilares que componen la barrera hematoencefálica y la barrera hematotesticular , donde las bombea de regreso a los capilares.

La P-gp es una glicoproteína que en los seres humanos está codificada por el gen ABCB1 . [4] La P-gp es un transportador ABC bien caracterizado (que transporta una amplia variedad de sustratos a través de membranas extra e intracelulares) de la subfamilia MDR / TAP . [5] La excreción normal de xenobióticos de vuelta al lumen intestinal por la P-gp reduce farmacocinéticamente la eficacia de algunos fármacos farmacéuticos (que se dice que son sustratos de la P-gp ). Además, algunas células cancerosas también expresan grandes cantidades de P-gp, lo que amplifica aún más ese efecto y hace que estos cánceres sean resistentes a múltiples fármacos . Muchos fármacos inhiben la P-gp, normalmente de forma incidental en lugar de como su principal mecanismo de acción ; algunos alimentos también lo hacen. [6] Cualquier sustancia de este tipo a veces puede denominarse inhibidor de la P-gp.

La P-gp fue descubierta en 1971 por Victor Ling .

Gene

Una revisión de 2015 de los polimorfismos en ABCB1 encontró que "el efecto de la variación de ABCB1 en la expresión de la glicoproteína P (ARN mensajero y expresión de proteínas) y/o la actividad en varios tejidos (por ejemplo, el hígado, el intestino y el corazón) parece ser pequeño. Aunque los polimorfismos y haplotipos de ABCB1 se han asociado con alteraciones en la disposición de los fármacos y la respuesta a los mismos, incluidos eventos adversos con varios sustratos de ABCB1 en diferentes poblaciones étnicas, los resultados han sido principalmente contradictorios, con relevancia clínica limitada". [7]

Proteína

La P-gp es una glicoproteína transmembrana de 170 kDa , que incluye 10–15 kDa de glicosilación N-terminal. La mitad N-terminal de la proteína contiene seis hélices transmembrana, seguidas de un gran dominio citoplasmático con un sitio de unión a ATP, y luego una segunda sección con seis hélices transmembrana y un dominio de unión a ATP que muestra más del 65% de similitud de aminoácidos con la primera mitad del polipéptido. [8] En 2009, se resolvió la primera estructura de una glicoproteína P de mamíferos (3G5U). [9] La estructura se derivó del producto del gen MDR3 de ratón expresado heterólogamente en la levadura Pichia pastoris . La estructura de la P-gp de ratón es similar a las estructuras del transportador ABC bacteriano MsbA (3B5W y 3B5X) [10] que adopta una conformación orientada hacia adentro que se cree que es importante para la unión del sustrato a lo largo de la lámina interna de la membrana. También se resolvieron estructuras adicionales (3G60 y 3G61) de la P-gp, lo que reveló el sitio o los sitios de unión de dos sustratos/inhibidores peptídicos cíclicos diferentes. El bolsillo de unión promiscuo de la P-gp está revestido con cadenas laterales de aminoácidos aromáticos.

A través de simulaciones de dinámica molecular (MD), se demostró que esta secuencia tiene un impacto directo en la estabilidad estructural del transportador (en los dominios de unión de nucleótidos) y en la definición de un límite inferior para el bolsillo interno de unión del fármaco. [11]

Especies, tejidos y distribución subcelular

La P-gp se expresa principalmente en ciertos tipos de células del hígado, páncreas, riñón, colon y yeyuno . [12] La P-gp también se encuentra en las células endoteliales de los capilares cerebrales . [13]

Función

El sustrato entra en la P-gp ya sea por una abertura dentro de la lámina interna de la membrana o por una abertura en el lado citoplasmático de la proteína. El ATP se une en el lado citoplasmático de la proteína. Después de la unión de cada uno, la hidrólisis del ATP desplaza el sustrato a una posición para ser excretado de la célula. La liberación del fosfato (de la molécula de ATP original) ocurre simultáneamente con la excreción del sustrato. Se libera ADP y una nueva molécula de ATP se une al sitio de unión secundario del ATP. La hidrólisis y la liberación de ADP y una molécula de fosfato restablecen la proteína, de modo que el proceso puede comenzar de nuevo.

La proteína pertenece a la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan varias moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Esta proteína es miembro de la subfamilia MDR/TAP. Los miembros de la subfamilia MDR/TAP están involucrados en la resistencia a múltiples fármacos . P-gp es una bomba de eflujo de fármacos dependiente de ATP para compuestos xenobióticos con amplia especificidad de sustrato. Es responsable de la disminución de la acumulación de fármacos en células resistentes a múltiples fármacos y, a menudo, media el desarrollo de resistencia a los fármacos contra el cáncer. Esta proteína también funciona como transportador en la barrera hematoencefálica . Las mutaciones en este gen están asociadas con la resistencia a la colchicina y la enfermedad inflamatoria intestinal 13. El empalme alternativo y el uso de promotores alternativos dan como resultado múltiples variantes de transcripción. [14]

La P-gp transporta varios sustratos a través de la membrana celular, incluidos:

Su capacidad para transportar los sustratos antes mencionados explica las múltiples funciones de la P-gp, entre ellas:

Es inhibido por muchos fármacos, como amiodarona , azitromicina , captopril , claritromicina , ciclosporina , piperina , quercetina , quinidina , quinina , reserpina , ritonavir , tariquidar y verapamilo . [16]

Regulación de la expresión y función de P-gp en células cancerosas

A nivel transcripcional , la expresión de P-gp ha sido estudiada intensivamente, y se sabe que numerosos factores de transcripción y vías desempeñan papeles. Una variedad de factores de transcripción, como p53 , [17] YB-1 , [18] y NF-κB [19] están involucrados en la regulación directa de P-gp al unirse a las regiones promotoras del gen P-gp. Muchas vías de señalización celular también están involucradas en la regulación transcripcional de P-gp. Por ejemplo, se informó que la vía PI3K/Akt [18] y la vía Wnt/β-catenina [20] regulan positivamente la expresión de P-gp. La señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) incluye tres vías: la vía clásica MAPK/ERK , la vía p38 MAPK y la vía de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), todas las cuales se informó que tienen implicaciones en la regulación de la expresión de P-gp. Los estudios sugirieron que la vía MAPK/ERK está involucrada en la regulación positiva de P-gp; [21] la vía p38 MAPK regula negativamente la expresión del gen P-gp; [22] y se informó que la vía JNK está involucrada tanto en la regulación positiva como en la regulación negativa de P-gp. [23] [24]

Después de 2008, los microARN (miARN) fueron identificados como nuevos actores en la regulación de la expresión de P-gp tanto a nivel transcripcional como postranscripcional . Algunos miARN disminuyen la expresión de P-gp. Por ejemplo, miR-200c regula negativamente la expresión de P-gp a través de la vía de señalización JNK [23] o ZEB1 y ZEB2 ; [25] miR-145 regula negativamente el ARNm de P-gp al unirse directamente al 3'-UTR del gen de P-gp y, por lo tanto, suprime la traducción de P-gp. [26] Algunos otros miARN aumentan la expresión de P-gp. Por ejemplo, miR-27a regula positivamente la expresión de P-gp al suprimir la proteína inhibidora de la quinasa Raf (RKIP); [27] alternativamente, miR-27a también puede unirse directamente al promotor del gen P-gp, que funciona de manera similar con el mecanismo de acción de los factores transcripcionales. [28]

La expresión de P-gp también está regulada por eventos postraduccionales, como la modificación postranscripcional , la degradación y el tráfico intracelular de P-gp. Pim-1 protege a P-gp de la ubiquitinación y la degradación posterior en el proteasoma . [29] Las pequeñas GTPasas Rab5 regulan negativamente el tráfico endocítico de P-gp y, por lo tanto, aumentan el nivel funcional de P-gp en la membrana celular ; [30] mientras que las pequeñas GTPasas Rab4 funcionan de manera opuesta: Rab4 regula negativamente el tráfico exocitótico de P-gp desde los compartimentos intracelulares a la membrana celular y, por lo tanto, disminuye el nivel funcional de P-gp en la membrana celular. [31]

Importancia clínica

Interacciones farmacológicas

Algunos inhibidores farmacológicos comunes de la glicoproteína P incluyen: amiodarona , claritromicina , ciclosporina , colchicina , diltiazem , eritromicina , felodipino , ketoconazol , [32] lansoprazol , omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones , nifedipino , paroxetina , reserpina , [33] saquinavir , [32] sertralina , quinidina , tamoxifeno , verapamilo , [34] y duloxetina . [35] Elacridar y CP 100356 son otros inhibidores comunes de la glicoproteína P. [ cita requerida ] Zosuquidar y tariquidar también se desarrollaron con esto en mente. [ aclaración necesaria ] Por último, valspodar y reversan son otros ejemplos de tales agentes. El ABCB1 está vinculado a la dosis diaria de warfarina necesaria para mantener el INR en un valor objetivo de 2,5. Los pacientes con los genotipos GT o TT del SNP 2677G>T requieren alrededor de un 20 % más de warfarina por día. [36]

Los inductores farmacológicos comunes de la glicoproteína P incluyen carbamazepina , dexametasona , doxorrubicina , nefazodona , fenobarbital , fenitoína , prazosina , rifampicina , hierba de San Juan , tenofovir , tipranavir , trazodona y vinblastina . [37]

Los sustratos de la glicoproteína P son susceptibles a cambios en la farmacocinética debido a interacciones farmacológicas con inhibidores o inductores de la glicoproteína P. Algunos de estos sustratos incluyen colchicina , ciclosporina , dabigatrán , [33] digoxina , diltiazem , [38] fexofenadina , indinavir , morfina y sirolimus . [32]

Enfermedades (no cancerosas)

Se ha encontrado una disminución de la expresión de P-gp en cerebros con enfermedad de Alzheimer . [39]

La alteración de la función de P-gp también se ha relacionado con enfermedades inflamatorias intestinales (EII); [40] sin embargo, debido a sus efectos ambivalentes en la inflamación intestinal, muchas preguntas siguen sin respuesta hasta ahora. [41] Si bien la disminución de la actividad de eflujo puede promover la susceptibilidad a la enfermedad y la toxicidad de los fármacos, el aumento de la actividad de eflujo puede conferir resistencia a los fármacos terapéuticos en la EII. [41] Los ratones deficientes en MDR1A desarrollan inflamación intestinal crónica de forma espontánea, que parece parecerse a la colitis ulcerosa humana . [42]

Cáncer

La actividad de eflujo de P-gp es capaz de reducir las concentraciones intracelulares de compuestos beneficiosos, como los quimioterapéuticos y otros medicamentos, a niveles subterapéuticos. En consecuencia, la sobreexpresión de P-gp es uno de los principales mecanismos que se esconden detrás de la disminución de la acumulación intracelular de fármacos y el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos en los cánceres humanos resistentes a múltiples fármacos (MDR). [43] [44]

Historia

La P-gp se caracterizó por primera vez en 1976. Se demostró que la P-gp era responsable de conferir resistencia a múltiples fármacos a células cancerosas cultivadas mutantes que habían desarrollado resistencia a fármacos citotóxicos. [5] [45]

La estructura de la P-gp de ratón, que tiene un 87% de identidad de secuencia con la P-gp humana, se resolvió mediante cristalografía de rayos X en 2009. [9] La primera estructura de la P-gp humana se resolvió en 2018, con la proteína en su conformación unida a ATP y orientada hacia afuera. [46]

Investigación

El verapamilo radiactivo se puede utilizar para medir la función de P-gp con tomografía por emisión de positrones . [47]

La P-gp también se utiliza para diferenciar las células B transicionales de las células B ingenuas. Se pueden utilizar colorantes como la rodamina 123 y los colorantes MitoTracker de Invitrogen para realizar esta diferenciación. [48]

MDR1 como diana farmacológica

Se ha sugerido que los inhibidores de MDR1 podrían tratar diversas enfermedades, especialmente cánceres, pero ninguno ha tenido buenos resultados en ensayos clínicos. [49]

Polimorfismo de un solo nucleótidors1045642

El polimorfismo de nucleótido único rs1045642 (3435T>C o 3435C>T) es importante para la actividad diferencial de la bomba P-gp.

Los sujetos homocigotos, identificados con el genotipo TT , suelen ser más capaces de expulsar xenobióticos de la célula. Un genotipo homocigoto para el alelo ABCB1/MDR1 es capaz de una mayor absorción desde los vasos sanguíneos y una menor extrusión hacia el lumen . Los xenobióticos se extruyen a una tasa menor con alelos heterocigotos (CT) en comparación con los homocigotos. [50]

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Lectura adicional

Enlaces externos

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .