stringtranslate.com

mir-200

En biología molecular, el microARN miR-200 es una molécula corta de ARN . Los microARN funcionan para regular los niveles de expresión de otros genes uniéndose y escindiendo ARNm o inhibiendo la traducción. La familia miR-200 incluye miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141 y miR-429. Cada vez hay más evidencia que sugiere que los microARN miR-200 están involucrados en la metástasis del cáncer . [1]

Ubicación genómica

Los cinco miembros de miR-200 se encuentran en dos grupos. En los seres humanos, miR-200a, miR-200b y miR-429 se encuentran en el cromosoma 1 y miR-200c y miR-141 en el cromosoma 12. En los ratones, los dos grupos se encuentran en los cromosomas 4 y 6. [1]

Expresión y regulación epigenética

Los miembros de la familia miR-200 están altamente enriquecidos en los tejidos epiteliales . [2] Mientras que la familia mir-200 está altamente expresada en células epiteliales normales, no se expresa en células de fibroblastos normales que son de origen mesenquimal . La expresión en células mesenquimales es reprimida por marcas epigenéticas y cada grupo es reprimido por una marca diferente. Mientras que el promotor del grupo en el cromosoma 1 está ocupado por la marca específica de polycomb H3K27me3 , el promotor del grupo en el cromosoma 12 es reprimido por la metilación del ADN . [3] La metilación del ADN del promotor mir-200c/mir-141 ocurre de manera aberrante en ciertas células de carcinoma agresivo que son de origen epitelial, pero que han experimentado una transición de epitelio a mesenquimal y tienen la familia mir-200 silenciada. [4]

Asociación con la progresión tumoral

Se cree que la familia miR-200 desempeña un papel esencial en la supresión tumoral al inhibir la transición epitelial-mesenquimal (EMT), el paso inicial de la metástasis (Korpal). La EMT ocurre como parte del desarrollo embrionario y comparte muchas similitudes con la progresión del cáncer. Durante la EMT, las células pierden adhesión y aumentan la motilidad . Esto se caracteriza por la represión de la expresión de E-cadherina , que también ocurre durante las etapas iniciales de la metástasis.

Por el contrario, se ha demostrado que el miR-200 promueve el último paso de la metástasis en el que las células cancerosas migratorias experimentan MET durante su colonización en tejidos distantes. En una serie de líneas celulares de cáncer mamario isogénico de ratón, la familia miR-200 se expresa en gran medida solo en las células que pueden formar metástasis ( células 4T1 ), pero no en otras células que no pueden colonizar (células 4TO7). La sobreexpresión de miR-200c en células 4TO7 no metastásicas permite fácilmente la MET y la colonización del hígado y el pulmón. [5]

El miR-200 se dirige a los represores transcripcionales de E-cadherina ZEB1 y ZEB2 . Se ha demostrado que la inactivación de miR-141 y miR-200b reduce la expresión de E-cadherina, lo que aumenta la motilidad celular e induce la EMT. [6] [7] En consonancia con estos hallazgos, la sobreexpresión de miR-200b resultó en una disminución de la motilidad de las células endometriósicas y el crecimiento invasivo, asociado con la regulación negativa de ZEB1 y ZEB2 y la regulación positiva de E-cadherina. [8] Tenga en cuenta que los miembros de la familia de miR-200 pueden tener diferentes funciones debido a las diferencias en sus regiones semilla: miR-200bc comparte la misma región semilla, mientras que miR-200a tiene un cambio de nucleótido. [9]

Cáncer

El papel del miR-200 en la EMT y la progresión tumoral se ha relacionado con varios tipos de cáncer, entre ellos:

Referencias

  1. ^ ab Korpal M, Lee ES, Hu G, Kang Y (mayo de 2008). "La familia miR-200 inhibe la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y promueve la transición mesenquimal-epitelial (MET) mediante la orientación directa de los represores transcripcionales de E-cadherina ZEB1 y ZEB2". J. Biol. Chem . 283 (22): 14910–4. doi : 10.1074/jbc.C800074200 . PMC  3258899. PMID  18411277 .
  2. ^ Lu J, Getz G, Miska EA, et al. (junio de 2005). "Los perfiles de expresión de microARN clasifican los cánceres humanos". Nature . 435 (7043): 834–8. Bibcode :2005Natur.435..834L. doi :10.1038/nature03702. PMID  15944708. S2CID  4423938.
  3. ^ Vrba, L; Garbe, JC; Stampfer, MR; Futscher, BW (2011). "Regulación epigenética de miRNA específicos del tipo de célula mamaria humana normal". Genome Research . 21 (12): 2026–37. doi :10.1101/gr.123935.111. PMC 3227093 . PMID  21873453. 
  4. ^ Vrba, L; Jensen, TJ; Garbe, JC; Heimark, RL; Cress, AE; Dickinson, S; Stampfer, MR; Futscher, BW (2010). "El papel de la metilación del ADN en la regulación de la expresión de miR-200c y miR-141 en células normales y cancerosas". PLOS ONE . ​​5 (1): e8697. Bibcode :2010PLoSO...5.8697V. doi : 10.1371/journal.pone.0008697 . PMC 2805718 . PMID  20084174. 
  5. ^ Dykxhoorn DM (2010). "MicroARN y metástasis: los ARN pequeños pueden llegar muy lejos". Cancer Res . 70 (16): 6401–6406. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-1346. PMC 2922433 . PMID  20663901. 
  6. ^ Gregory PA, Bert AG, Paterson EL, et al. (mayo de 2008). "La familia miR-200 y miR-205 regulan la transición epitelial a mesenquimal al actuar sobre ZEB1 y SIP1". Nat. Cell Biol . 10 (5): 593–601. doi : 10.1038/ncb1722 . PMID  18376396.
  7. ^ Park SM, Gaur AB, Lengyel E, Peter ME (abril de 2008). "La familia miR-200 determina el fenotipo epitelial de las células cancerosas al actuar sobre los represores de E-cadherina ZEB1 y ZEB2". Genes Dev . 22 (7): 894–907. doi :10.1101/gad.1640608. PMC 2279201 . PMID  18381893. 
  8. ^ Eggers, Julia (2016). "El microARN miR-200b afecta la proliferación, la invasividad y la pluripotencialidad de las células endometriósicas al dirigirse a ZEB1, ZEB2 y KLF4". Reproductive Biomedicine Online . 32 (4): 434–45. doi : 10.1016/j.rbmo.2015.12.013 . PMID  26854065.
  9. ^ Uhlmann, S; Zhang, JD; Schwäger, A; Mannsperger, H; Riazalhosseini, Y; Burmester, S; Barrio, A; Korf, U; Wiemann, S; Sahin, O (29 de julio de 2010). "El grupo miR-200bc/429 apunta a PLCgamma1 y regula de manera diferencial la proliferación y la invasión impulsada por EGF que miR-200a/141 en el cáncer de mama". Oncogén . 29 (30): 4297–306. doi : 10.1038/onc.2010.201 . PMID  20514023.
  10. ^ Adam L, Zhong M, Choi W, et al. (agosto de 2009). "La expresión de miR-200 regula la transición epitelial a mesenquimal en células de cáncer de vejiga y revierte la resistencia a la terapia con receptor del factor de crecimiento epidérmico". Clin. Cancer Res . 15 (16): 5060–72. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-2245. PMC 5938624. PMID  19671845 . 
  11. ^ Wiklund ED, Bramsen JB, Hulf T, et al. (mayo de 2010). "Represión epigenética coordinada de la familia miR-200 y miR-205 en el cáncer de vejiga invasivo". Int J Cancer . 128 (6): 1327–34. doi : 10.1002/ijc.25461 . PMID  20473948.
  12. ^ Tryndyak VP, Beland FA, Pogribny IP (junio de 2010). "La regulación negativa de la transcripción de E-cadherina por alteraciones epigenéticas y de la familia microRNA-200 está relacionada con fenotipos mesenquimales y resistentes a fármacos en células de cáncer de mama humano". Int. J. Cancer . 126 (11): 2575–83. doi : 10.1002/ijc.24972 . PMID  19839049.
  13. ^ Dykxhoorn DM, Wu Y, Xie H, et al. (2009). Blagosklonny MV (ed.). "miR-200 mejora la colonización de células de cáncer de mama en ratones para formar metástasis distantes". PLOS ONE . ​​4 (9): e7181. Bibcode :2009PLoSO...4.7181D. doi : 10.1371/journal.pone.0007181 . PMC 2749331 . PMID  19787069. 
  14. ^ Elson-Schwab, I; Lorentzen, A; Marshall, CJ (2010). Danen, Erik HJ (ed.). "Los miembros de la familia MicroRNA-200 regulan de forma diferencial la plasticidad morfológica y el modo de invasión de células de melanoma". PLOS ONE . ​​5 (10): e13176. Bibcode :2010PLoSO...513176E. doi : 10.1371/journal.pone.0013176 . PMC 2949394 . PMID  20957176. 
  15. ^ Hu X, Macdonald DM, Huettner PC, Feng Z, El Naqa IM, Schwarz JK, Mutch DG, Grigsby PW, Powell SN, Wang X (2009). "Un grupo de microARN miR-200 como marcador pronóstico en el cáncer de ovario avanzado". Gynecol Oncol . 114 (3): 457–64. doi :10.1016/j.ygyno.2009.05.022. PMID  19501389.
  16. ^ Li Y, VandenBoom TG, Kong D, Wang Z, Ali S, Philip PA, Sarkar FH (2009). "La regulación positiva de miR-200 y let-7 por agentes naturales conduce a la reversión de la transición epitelial a mesenquimal en células de cáncer de páncreas resistentes a la gemcitabina". Cancer Res . 69 (16): 6704–12. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-1298. PMC 2727571 . PMID  19654291. 
  17. ^ Kong D, Li Y, Wang Z, Banerjee S, Ahmad A, Kim HR, Sarkar FH (2009). "miR-200 regula la transición epitelial-mesenquimal mediada por PDGF-D, la adhesión y la invasión de células de cáncer de próstata". Células madre . 27 (8): 1712–21. doi :10.1002/stem.101. PMC 3400149 . PMID  19544444. 
  18. ^ Shinozaki A, Sakatani T, Ushiku T, Hino R, Isogai M, Ishikawa S, Uozaki H, Takada K, Fukayama M (2010). "Regulación negativa del microARN-200 en el carcinoma gástrico asociado al virus de Epstein-Barr". Cancer Res . 70 (11): 4719–27. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-4620 . PMID  20484038.
  19. ^ Gibbons DL, Lin W, Creighton CJ, Rizvi ZH, Gregory PA, Goodall GJ, Thilaganathan N, Du L, Zhang Y, Pertsemlidis A, Kurie JM (2009). "Las señales extracelulares contextuales promueven la EMT y la metástasis de las células tumorales regulando la expresión de la familia miR-200". Genes Dev . 23 (18): 2140–51. doi :10.1101/gad.1820209. PMC 2751985 . PMID  19759262. 
  20. ^ Pichler, M; Ress, AL; Invierno, E; Stiegelbauer, V; Karbiener, M; Schwarzenbacher, D; Scheideler, M; Iván, C; Jahn, SW; Kiesslich, T; Gerger, A; Bauernhofer, T; Calin, Georgia; Hoefler, G (2014). "MiR-200a regula la expresión genética relacionada con la transición epitelial a mesenquimatosa y determina el pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal". Revista británica de cáncer . 110 (6): 1614–21. doi :10.1038/bjc.2014.51. PMC 3960623 . PMID  24504363. 

Lectura adicional

Enlaces externos