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mir-200

En biología molecular, el microARN miR-200 es una molécula de ARN corta . Los microARN funcionan para regular los niveles de expresión de otros genes uniéndose y escindiendo ARNm o inhibiendo la traducción. La familia miR-200 contiene miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141 y miR-429. Cada vez hay más pruebas que sugieren que los microARN miR-200 están implicados en la metástasis del cáncer . [1]

Ubicación genómica

Los cinco miembros de miR-200 se encuentran en dos grupos. En humanos, miR-200a, miR-200b y miR-429 están ubicados en el cromosoma 1 y miR-200c y miR-141 están en el cromosoma 12 . En ratones, los dos grupos están en los cromosomas 4 y 6. [1]

Expresión y regulación epigenética.

Los miembros de la familia miR-200 están altamente enriquecidos en tejidos epiteliales . [2] Si bien la familia mir-200 se expresa altamente en células epiteliales normales, no se expresa en células de fibroblastos normales que son de origen mesenquimatoso . La expresión en las células mesenquimales está reprimida por marcas epigenéticas y cada grupo está reprimido por una marca diferente. Mientras que el promotor del grupo en el cromosoma 1 está ocupado por la marca específica de Polycomb H3K27me3 , el promotor del grupo en el cromosoma 12 está reprimido por la metilación del ADN . [3] La metilación del ADN del promotor mir-200c/mir-141 ocurre de manera aberrante en ciertas células de carcinoma agresivas que son de origen epitelial, pero que han experimentado una transición epitelial a mesenquimatosa y tienen la familia mir-200 silenciada. [4]

Asociación con la progresión tumoral.

Se cree que la familia miR-200 desempeña un papel esencial en la supresión de tumores al inhibir la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), el paso inicial de la metástasis (Korpal). La EMT ocurre como parte del desarrollo embrionario y comparte muchas similitudes con la progresión del cáncer. Durante la EMT, las células pierden adherencia y aumentan su motilidad . Esto se caracteriza por la represión de la expresión de E-cadherina , que también ocurre durante las etapas iniciales de la metástasis.

Por el contrario, se ha demostrado que miR-200 promueve el último paso de la metástasis en el que las células cancerosas migratorias se someten a MET durante su colonización en tejidos distantes. En una serie de líneas celulares de cáncer de mama isogénico de ratón, la familia miR-200 se expresa altamente solo en las células que pueden formar metástasis ( células 4T1 ), pero no en otras células que no pueden colonizar (células 4TO7). La sobreexpresión de miR-200c en células 4TO7 no metastásicas permite fácilmente MET y la colonización del hígado y los pulmones. [5]

"MiR-200 se dirige a los represores transcripcionales de E-cadherina ZEB1 y ZEB2 " . Se ha demostrado que la eliminación de miR-141 y miR-200b reduce la expresión de E-cadherina, aumentando así la motilidad celular e induciendo la EMT. [6] [7] De acuerdo con estos hallazgos, la sobreexpresión de miR-200b resultó en una disminución de la motilidad de las células endometriósicas y un crecimiento invasivo, asociado con la regulación negativa de ZEB1 y ZEB2 y la regulación positiva de E-cadherina. [8] Tenga en cuenta que los miembros de la familia de miR-200 pueden tener diferentes funciones debido a diferencias en sus regiones de semillas: miR-200bc comparte la misma región de semillas, mientras que miR-200a tiene un cambio de nucleótido. [9]

Cáncer

El papel de miR-200 en la EMT y la progresión tumoral se ha relacionado con varios cánceres, entre ellos:

Referencias

  1. ^ ab Korpal M, Lee ES, Hu G, Kang Y (mayo de 2008). "La familia miR-200 inhibe la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) y promueve la transición mesenquimal-epitelial (MET) dirigiéndose directamente a los represores transcripcionales de E-cadherina ZEB1 y ZEB2". J. Biol. química . 283 (22): 14910–4. doi : 10.1074/jbc.C800074200 . PMC  3258899 . PMID  18411277.
  2. ^ Lu J, Getz G, Miska EA y col. (junio de 2005). "Los perfiles de expresión de microARN clasifican los cánceres humanos". Naturaleza . 435 (7043): 834–8. Código Bib :2005Natur.435..834L. doi : 10.1038/naturaleza03702. PMID  15944708. S2CID  4423938.
  3. ^ Vrba, L; Garbe, JC; Stampfer, señor; Futscher, BW (2011). "Regulación epigenética de miARN específicos del tipo de células mamarias humanas normales". Investigación del genoma . 21 (12): 2026–37. doi :10.1101/gr.123935.111. PMC 3227093 . PMID  21873453. 
  4. ^ Vrba, L; Jensen, TJ; Garbe, JC; Heimark, RL; Berro, AE; Dickinson, S; Stampfer, señor; Futscher, BW (2010). "Papel de la metilación del ADN en la regulación de la expresión de miR-200c y miR-141 en células normales y cancerosas". MÁS UNO . 5 (1): e8697. Código Bib : 2010PLoSO...5.8697V. doi : 10.1371/journal.pone.0008697 . PMC 2805718 . PMID  20084174. 
  5. ^ DykxhoornDM (2010). "MicroARN y metástasis: los pequeños ARN ayudan mucho". Res. Cáncer . 70 (16): 6401–6406. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-1346. PMC 2922433 . PMID  20663901. 
  6. ^ Gregory PA, Bert AG, Paterson EL, et al. (mayo de 2008). "La familia miR-200 y miR-205 regulan la transición epitelial a mesenquimatosa dirigiéndose a ZEB1 y SIP1". Nat. Biol celular . 10 (5): 593–601. doi : 10.1038/ncb1722 . PMID  18376396.
  7. ^ Park SM, Gaur AB, Lengyel E, Peter ME (abril de 2008). "La familia miR-200 determina el fenotipo epitelial de las células cancerosas al apuntar a los represores de E-cadherina ZEB1 y ZEB2". Desarrollo de genes . 22 (7): 894–907. doi :10.1101/gad.1640608. PMC 2279201 . PMID  18381893. 
  8. ^ Eggers, Julia (2016). "El microARN miR-200b afecta la proliferación, la invasividad y la potencia de las células endometriósicas al apuntar a ZEB1, ZEB2 y KLF4". Biomedicina reproductiva en línea . 32 (4): 434–45. doi : 10.1016/j.rbmo.2015.12.013 . PMID  26854065.
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Otras lecturas

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