stringtranslate.com

Proteínas quinasas activadas por mitógenos p38

Las proteínas quinasas activadas por mitógenos p38 son una clase de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) que responden a estímulos de estrés, como las citocinas , la irradiación ultravioleta , el choque térmico y el choque osmótico , y participan en la diferenciación celular, la apoptosis y la autofagia . La activación persistente de la vía p38 MAPK en las células satélite del músculo ( células madre musculares ) debido al envejecimiento , perjudica la regeneración muscular. [1] [2]

La p38 MAP quinasa (MAPK), también llamada RK o CSBP (Proteína de unión específica de citoquinina), es el ortólogo en mamíferos de la MAP quinasa de levadura Hog1p, [3] que participa en una cascada de señalización que controla las respuestas celulares a las citoquinas y al estrés.

Se han identificado cuatro p38 MAP quinasas, p38-α ( MAPK14 ), -β ( MAPK11 ), -γ ( MAPK12 /ERK6) y -δ ( MAPK13 /SAPK4). De manera similar a la vía SAPK/JNK , la MAP quinasa p38 se activa mediante una variedad de tensiones celulares que incluyen shock osmótico , citocinas inflamatorias, lipopolisacáridos (LPS), luz ultravioleta y factores de crecimiento .

MKK3 y SEK activan la MAP quinasa p38 mediante fosforilación en Thr -180 y Tyr -182. Se ha demostrado que la MAP quinasa p38 activada fosforila y activa la MAPKAP quinasa 2 y fosforila los factores de transcripción ATF2 , Mac, MEF2 y p53 . [4] También se ha demostrado que p38 fosforila factores reguladores postranscripcionales como TTP , [5] y en las moscas de la fruta desempeña un papel en la regulación del reloj circadiano. [6]

Significación clínica

El estrés oxidativo es el estrés específico más poderoso que activa p38 MAPK. [7] La ​​actividad anormal (mayor o menor que la fisiológica) de p38 se ha implicado en tensiones patológicas en varios tejidos, que incluyen neuronal, [8] [9] [10] hueso, [11] pulmón, [12] cardíaco y esquelético. músculo, [13] [14] glóbulos rojos, [15] y tejidos fetales. [16] El producto proteico del protooncogén RAS puede aumentar la actividad de p38 y, por tanto, provocar una actividad excesivamente alta del factor de transcripción NF-κB. Este factor de transcripción normalmente se regula desde vías intracelulares que integran señales del tejido circundante y del sistema inmunológico. A su vez, estas señales coordinan entre la supervivencia celular y la muerte celular. La actividad desregulada de NF-κB puede activar genes que causan la supervivencia de las células cancerosas y también puede activar genes que facilitan la metástasis de las células cancerosas a otros tejidos. [17] También se demostró que P38 se correlaciona con el resultado del glioblastoma : una mayor actividad de la vía se asocia con una baja supervivencia. [18]

Inhibidores

Se están buscando inhibidores de p38 por su posible efecto terapéutico en enfermedades autoinmunes y procesos inflamatorios, [19] por ejemplo, pamapimod . [20] Algunos han iniciado ensayos clínicos, por ejemplo, PH-797804 para la EPOC . [21] Otros inhibidores de p38 incluyen BIRB 796, VX-702, SB239063, SB202190, SB203580, SCIO 469 y BMS 582949.

A partir de 2020, se está investigando losmapimod , un inhibidor de p38, para el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) sobre la base de la inhibición de p38 que inhibe los efectos de DUX4 . [22]

Referencias

  1. ^ Cosgrove BD, Gilbert PM, Porpiglia E, Mourkioti F, Lee SP, Corbel SY, Llewellyn ME, Delp SL, Blau HM (2014). "El rejuvenecimiento de la población de células madre musculares devuelve la fuerza a los músculos envejecidos lesionados". Medicina de la Naturaleza . 20 (3): 255–64. doi :10.1038/nm.3464. PMC  3949152 . PMID  24531378.
  2. ^ Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P (2016). "Regulación de las funciones de las células madre musculares: un enfoque en la vía de señalización p38 MAPK". Fronteras en biología celular y del desarrollo . 4 : 91. doi : 10.3389/fcell.2016.00091 . PMC 5003838 . PMID  27626031. 
  3. ^ Han J , Lee JD, Bibbs L, Ulevitch RJ (agosto de 1994). "Una MAP quinasa dirigida por endotoxina e hiperosmolaridad en células de mamíferos". Ciencia . 265 (5173): 808–11. Código Bib : 1994 Ciencia... 265..808H. doi : 10.1126/ciencia.7914033. PMID  7914033.
  4. ^ Ella QB, Chen N, Dong Z (julio de 2000). "ERK y p38 quinasa fosforilan la proteína p53 en la serina 15 en respuesta a la radiación UV". Revista de Química Biológica . 275 (27): 20444–20449. doi : 10.1074/jbc.M001020200 . PMID  10781582.
  5. ^ Tudor C, Marchese FP, Hitti E, Aubareda A, Rawlinson L, Gaestel M, Blackshear PJ, Clark AR, Saklatvala J, Dean JL (junio de 2009). "La vía p38 MAPK inhibe la descomposición dirigida por tristetraprolina de la interleucina-10 y los ARNm mediadores proinflamatorios en macrófagos murinos". Cartas FEBS . 583 (12): 1933–8. doi :10.1016/j.febslet.2009.04.039. PMC 4798241 . PMID  19416727. 
  6. ^ Dusik V, Senthilan PR, Mentzel B, Hartlieb H, Wülbeck C, Yoshii T, Raabe T, Helfrich-Förster C (2014). "La MAP Kinase p38 es parte del reloj circadiano de Drosophila melanogaster". PLOS Genética . 10 (8): e1004565. doi : 10.1371/journal.pgen.1004565 . PMC 4140665 . PMID  25144774. 
  7. ^ Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020). "Regulación de rasgos de senescencia por MAPK". GeroCiencia . 42 (2): 397–408. doi :10.1007/s11357-020-00183-3. PMC 7205942 . PMID  32300964. 
  8. ^ Yan SD, Bierhaus A, Nawroth PP, Stern DM (2009). "RAGE y la enfermedad de Alzheimer: ¿un factor de progresión de la perturbación celular inducida por beta amiloide?". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 16 (4): 833–43. doi :10.3233/JAD-2009-1030. PMC 3726270 . PMID  19387116. 
  9. ^ Bachstetter AD, Xing B, de Almeida L, Dimayuga ER, Watterson DM, Van Eldik LJ (julio de 2011). "La microglial p38α MAPK es un regulador clave de la regulación positiva de citoquinas proinflamatorias inducida por ligandos del receptor tipo peaje (TLR) o beta-amiloide (Aβ)". Revista de neuroinflamación . 8 : 79. doi : 10.1186/1742-2094-8-79 . PMC 3142505 . PMID  21733175. 
  10. ^ Zhou Z, Bachstetter AD, Späni CB, Roy SM, Watterson DM, Van Eldik LJ (abril de 2017). "Retención de la función glial normal mediante un candidato a fármaco inhibidor de la proteína quinasa selectiva de isoformas que modula la producción de citocinas y los resultados cognitivos". Revista de neuroinflamación . 14 (1): 75. doi : 10.1186/s12974-017-0845-2 . PMC 5382362 . PMID  28381303. 
  11. ^ Wei S, GP de Siegal (2008). "Mecanismos que modulan la osteólisis inflamatoria: una revisión con información sobre objetivos terapéuticos". Patología, Investigación y Práctica . 204 (10): 695–706. doi :10.1016/j.prp.2008.07.002. PMC 3747958 . PMID  18757139. 
  12. ^ Barnes PJ (julio de 2016). "Kinasas como nuevos objetivos terapéuticos en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica". Revisiones farmacológicas . 68 (3): 788–815. doi : 10.1124/pr.116.012518 . PMID  27363440.
  13. ^ Wang S, Ding L, Ji H, Xu Z, Liu Q, Zheng Y (junio de 2016). "El papel de p38 MAPK en el desarrollo de la miocardiopatía diabética". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 17 (7): E1037. doi : 10.3390/ijms17071037 . PMC 4964413 . PMID  27376265. 
  14. ^ Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P (agosto de 2016). "Regulación de las funciones de las células madre musculares: un enfoque en la vía de señalización p38 MAPK". Fronteras en biología celular y del desarrollo . 4 : 91. doi : 10.3389/fcell.2016.00091 . PMC 5003838 . PMID  27626031. 
  15. ^ Lang E, Bissinger R, Qadri SM, Lang F (octubre de 2017). "Muerte suicida de eritrocitos en el cáncer y su quimioterapia: un objetivo potencial en el tratamiento de la anemia asociada a tumores". Revista Internacional de Cáncer . 141 (8): 1522-1528. doi : 10.1002/ijc.30800 . PMID  28542880.
  16. ^ Bonney EA (mayo de 2017). "Mapeo de p38MAPK". Revista Estadounidense de Inmunología Reproductiva . 77 (5): e12652. doi :10.1111/aji.12652. PMC 5527295 . PMID  28194826. 
  17. ^ Vlahopoulos SA (agosto de 2017). "El control aberrante de NF-κB en el cáncer permite plasticidad transcripcional y fenotípica para reducir la dependencia del tejido huésped: modo molecular". Biología y medicina del cáncer . 14 (3): 254–270. doi :10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMC 5570602 . PMID  28884042. 
  18. ^ Ben-Hamo R, Efroni S (11 de abril de 2013). "hsa-miR-9 y el control de medicamentos a través de la red P38 como impulsores del resultado de la enfermedad en pacientes con GBM". Biomedicina de Sistemas . 1 (2): 76–83. doi : 10.4161/sysb.25815 . ISSN  2162-8130.
  19. ^ Goldstein DM, Gabriel T (2005). "Camino hacia la clínica: inhibición de la quinasa MAP P38. Una revisión de diez quimiotipos seleccionados para el desarrollo". Temas actuales en química medicinal . 5 (10): 1017–29. doi :10.2174/1568026054985939. PMID  16178744.
  20. ^ Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim YN, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, Wong BR (diciembre de 2008). "Pamapimod, un nuevo inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos p38: análisis preclínico de eficacia y selectividad". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 327 (3): 610–9. doi : 10.1124/jpet.108.139006. PMID  18776065. S2CID  7079672.
  21. ^ "El nuevo inhibidor de p38 se muestra prometedor como tratamiento antiinflamatorio para pacientes con EPOC". 2010.
  22. ^ Mellion M, Ronco L, Thompson D, Hage M, Brooks S, van Brummelen E, Pagan L, Badrising U, Van Engelen B, Groeneveld G, Cadavid D (octubre de 2019). "Ensayo clínico O.25Fase 1 de losmapimod en FSHD: seguridad, tolerabilidad y compromiso objetivo". Trastornos neuromusculares . 29 : S123. doi : 10.1016/j.nmd.2019.06.308 .

enlaces externos


  • v
  • t
  • mi