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Cicloadición 1,3-dipolar

La cicloadición 1,3-dipolar es una reacción química entre un 1,3-dipolo y un dipolarófilo para formar un anillo de cinco miembros. Las primeras cicloadiciones 1,3-dipolares se describieron a fines del siglo XIX y principios del siglo XX, luego del descubrimiento de los 1,3-dipolos. La investigación mecanicista y la aplicación sintética se establecieron en la década de 1960, principalmente a través del trabajo de Rolf Huisgen . [1] [2] Por lo tanto, la reacción a veces se denomina cicloadición de Huisgen (este término se usa a menudo para describir específicamente la cicloadición 1,3-dipolar entre una azida orgánica y un alquino para generar 1,2,3-triazol ). La cicloadición 1,3-dipolar es una ruta importante para la síntesis regio- y estereoselectiva de heterociclos de cinco miembros y sus derivados acíclicos de anillo abierto. El dipolarófilo es típicamente un alqueno o un alquino, pero puede ser otro sistema pi. Cuando el dipolarófilo es un alquino, generalmente se producen anillos aromáticos.

Visión general del mecanismo

Originalmente, dos mecanismos propuestos describen la cicloadición 1,3-dipolar: primero, el mecanismo de cicloadición pericíclica concertada , propuesto por Rolf Huisgen; [3] y segundo, el mecanismo por pasos que involucra un intermediario dirradical , propuesto por Firestone. [4] Después de mucho debate, la primera propuesta ahora es generalmente aceptada [5] —el 1,3-dipolo reacciona con el dipolarófilo de una manera concertada , a menudo asincrónica y simétricamente permitida π 4 s + π 2 s a través de un estado de transición aromático de Huckel de seis electrones térmico . Sin embargo, existen algunos ejemplos de un mecanismo por pasos para las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar sin catalizador de iluros de tiocarbonilo, [6] y óxidos de nitrilo [7]

Mecanismo genérico de una cicloadición 1,3-dipolar entre un dipolo y un dipolarófilo para formar un heterociclo de cinco miembros, a través de un estado de transición de seis electrones. Nótese que las flechas rizadas rojas se utilizan convencionalmente para indicar el proceso de reacción, pero no necesariamente representan el flujo real de electrones.
Mecanismo genérico de una cicloadición 1,3-dipolar entre un dipolo y un dipolarófilo para formar un heterociclo de cinco miembros, a través de un estado de transición de seis electrones. Nótese que las flechas rizadas rojas se utilizan convencionalmente para indicar el proceso de reacción, pero no necesariamente representan el flujo real de electrones.

Mecanismo pericíclico

Huisgen investigó una serie de cicloadiciones entre los compuestos diazo 1,3-dipolares y varios alquenos dipolarófilos . [3] Las siguientes observaciones apoyan el mecanismo pericíclico concertado y refutan el dirradical escalonado o la vía polar escalonada.

1,3-dipolo

Estructura y nomenclatura de todos los dipolos 1,3 de la segunda fila que constan de centros de carbono, nitrógeno y oxígeno. Los dipolos se clasifican como de tipo alilo o de tipo propargilo/alenilo según la geometría del átomo central.

Un 1,3-dipolo es una molécula orgánica que puede representarse como una estructura zwitteriónica de octeto/sexteto de tipo alilo o de tipo propargilo / alenilo . Ambos tipos de 1,3-dipolos comparten cuatro electrones en el sistema π sobre tres átomos. El tipo alilo está doblado mientras que el tipo propargilo/alenilo tiene una geometría lineal . [8] También se conocen 1,3-dipolos que contienen elementos de filas superiores como azufre o fósforo , pero se utilizan de forma menos rutinaria.

Se pueden dibujar estructuras de resonancia para deslocalizar tanto las cargas negativas como las positivas en cualquier extremo de un dipolo 1,3 (ver el esquema a continuación). Un método más preciso para describir la distribución electrónica en un dipolo 1,3 es asignar el principal contribuyente de resonancia en función de datos experimentales o teóricos, como mediciones del momento dipolar [9] o cálculos. [10] Por ejemplo, el diazometano tiene el carácter negativo más grande en el átomo de nitrógeno terminal , mientras que el ácido hidrazoico tiene el carácter negativo más grande en el átomo de nitrógeno interno .

Estructuras de resonancia principales calculadas del diazometano y del ácido hidrazoico (doi = 10.1021/ja00475a007)
Estructuras de resonancia principales calculadas del diazometano y del ácido hidrazoico (doi = 10.1021/ja00475a007)

En consecuencia, esta ambivalencia significa que los extremos de un 1,3-dipolo pueden ser tratados como nucleofílicos y electrofílicos al mismo tiempo. El grado de nucleofilia y electrofilia en cada extremo puede evaluarse utilizando los orbitales moleculares de frontera , que pueden obtenerse computacionalmente. En general, el átomo que lleva el coeficiente orbital más grande en el HOMO actúa como nucleófilo, mientras que el del LUMO actúa como electrófilo. El átomo más nucleofílico suele ser, pero no siempre, el átomo más rico en electrones. [11] [12] [13] En las cicloadiciones 1,3-dipolares, la identidad del par dipolo-dipolarófilo determina si dominará el carácter HOMO o LUMO del 1,3-dipolo (véase la discusión sobre los orbitales moleculares de frontera a continuación).

Dipolarófilo

Los dipolarófilos más utilizados son los alquenos y los alquinos. Los dipolarófilos que contienen heteroátomos , como los carbonilos y las iminas , también pueden experimentar cicloadición 1,3-dipolar. Otros ejemplos de dipolarófilos incluyen los fulerenos y los nanotubos , que pueden experimentar cicloadición 1,3-dipolar con iluro de azometina en la reacción de Prato .

Efectos de los disolventes

Las cicloadiciones 1,3-dipolares experimentan muy poco efecto del disolvente porque tanto los reactivos como los estados de transición son generalmente no polares. Por ejemplo, la velocidad de reacción entre el fenil diazometano y el acrilato de etilo o el norborneno (véase el esquema a continuación) cambia solo ligeramente al variar los disolventes de ciclohexano a metanol. [14]

Efecto de la polaridad del disolvente en las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar (doi:10.3987/S(N)-1978-01-0109.)
Efecto de la polaridad del disolvente en las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar (doi:10.3987/S(N)-1978-01-0109.)

La falta de efectos del disolvente en la cicloadición 1,3-dipolar se demuestra claramente en la reacción entre enaminas y dimetil diazomalonato (ver el esquema a continuación). [15] La reacción polar, la adición nucleofílica de N-ciclo pentenil pirrolidina al compuesto diazo, se produce 1.500 veces más rápido en DMSO polar que en decalina apolar . Por otro lado, un análogo cercano de esta reacción, la cicloadición 1,3-dipolar de N-ciclo hexenil pirrolidina a dimetil diazomalonato, se acelera solo 41 veces en DMSO en relación con la decalina.

Tasa de reacción de adición nucleofílica polar frente a cicloadición 1,3-dipolar en decalina y en DMSO (doi:10.1016/S0040-4039(00)70991-9)
Tasa de reacción de adición nucleofílica polar frente a cicloadición 1,3-dipolar en decalina y en DMSO (doi:10.1016/S0040-4039(00)70991-9)

Teoría de orbitales moleculares de frontera

Superposiciones orbitales en cicloadición 1,3-dipolar tipos I, II y III.
Superposiciones orbitales en cicloadición 1,3-dipolar tipos I, II y III.

Las cicloadiciones 1,3-dipolares son reacciones pericíclicas que obedecen a las reglas de Dewar-Zimmerman y de Woodward-Hoffmann . En el tratamiento de Dewar-Zimmerman, la reacción procede a través de un estado de transición de Huckel de 5 centros, nodo cero y 6 electrones para este diagrama de orbitales moleculares en particular. Sin embargo, a cada orbital se le puede asignar aleatoriamente un signo para llegar al mismo resultado. En el tratamiento de Woodward-Hoffmann, los orbitales moleculares de frontera (FMO) del 1,3-dipolo y el dipolarófilo se superponen de la manera permitida por la simetría π 4 s + π 2 s . Tal superposición orbital se puede lograr de tres maneras: tipo I, II y III. [16] La vía dominante es la que posee la brecha de energía HOMO-LUMO más pequeña.

Tipo I

El dipolo tiene un HOMO elevado que se superpone con el LUMO del dipolarófilo. Un dipolo de esta clase se denomina dipolo controlado por HOMO o dipolo nucleofílico , que incluye iluro de azometina , iluro de carbonilo, iluro de nitrilo , imina de azometina, imina de carbonilo y diazoalcano . Estos dipolos se agregan a los alquenos electrofílicos fácilmente. Los grupos atractores de electrones (EWG) en el dipolarófilo acelerarían la reacción al reducir el LUMO, mientras que los grupos donadores de electrones (EDG) desacelerarían la reacción al aumentar el HOMO. Por ejemplo, la escala de reactividad del diazometano contra una serie de dipolarófilos se muestra en el esquema a continuación. El diazometano reacciona con el acrilato de etilo pobre en electrones más de un millón de veces más rápido que el éter de vinilo butílico rico en electrones. [17]

Este tipo se asemeja a la reacción de Diels-Alder con demanda normal de electrones, en la que el dieno HOMO se combina con el dienófilo LUMO.

doi:10.1016/S0040-4039(01)92781-9
doi:10.1016/S0040-4039(01)92781-9

Tipo II

El HOMO del dipolo puede aparearse con el LUMO del dipolarófilo; alternativamente, el HOMO del dipolarófilo puede aparearse con el LUMO del dipolo. Esta interacción bidireccional surge porque la brecha de energía en cualquier dirección es similar. Un dipolo de esta clase se conoce como un dipolo controlado por HOMO-LUMO o un dipolo ambifílico , que incluye nitrilo imida, nitrona , óxido de carbonilo, óxido de nitrilo y azida . Cualquier sustituyente en el dipolarófilo aceleraría la reacción al reducir la brecha de energía entre los dos orbitales interactuantes; es decir, un EWG reduciría el LUMO mientras que un EDG aumentaría el HOMO. Por ejemplo, las azidas reaccionan con varios dipolarófilos ricos en electrones y pobres en electrones con reactividades similares (ver la escala de reactividad a continuación). [18]

doi:10.1021/ja01016a011
doi:10.1021/ja01016a011

Tipo III

El dipolo tiene un LUMO bajo que se superpone con el HOMO del dipolarófilo (indicado por líneas discontinuas rojas en el diagrama). Un dipolo de esta clase se conoce como un dipolo controlado por LUMO o un dipolo electrofílico , que incluye óxido nitroso y ozono . Los EWG en el dipolarófilo desaceleran la reacción, mientras que los EDG la aceleran. Por ejemplo, el ozono reacciona con el 2-metilpropeno rico en electrones aproximadamente 100.000 veces más rápido que el tetracloroeteno pobre en electrones (ver la escala de reactividad a continuación). [19]

Este tipo se asemeja a la reacción de Diels-Alder de demanda de electrones inversa , en la que el dieno LUMO se combina con el dienófilo HOMO.

doi:10.1021/ja01016a011
doi:10.1021/ja01016a011

Reactividad

Los procesos concertados, como la 1,3-cicloadición, requieren un estado de transición altamente ordenado (alta entropía negativa de activación) y requisitos de entalpía moderados. Mediante experimentos de reacción competitiva, se ha descubierto que las velocidades relativas de adición para diferentes reacciones de cicloadición ofrecen hallazgos generales sobre los factores de reactividad.

Véase la referencia de Huisgen doi:10.1002/anie.196306331.
Véase la referencia Huisgen doi :10.1002/anie.196306331.

Estereoespecificidad

Las cicloadiciones 1,3-dipolares suelen dar como resultado la retención de la configuración con respecto tanto al 1,3-dipolo como al dipolarófilo. Este alto grado de estereoespecificidad es un fuerte apoyo a los mecanismos de reacción concertados en lugar de los escalonados. Como se mencionó anteriormente, muchos ejemplos muestran que las reacciones fueron escalonadas, por lo que presentaron una estereoespecificidad parcial o nula.

Con respecto al dipolarófilo

Los sustituyentes cis en el alqueno dipolarófilo terminan en cis , y los sustituyentes trans terminan en trans en el compuesto cíclico de cinco miembros resultante (ver el esquema a continuación). [20]

doi:10.3987/S-1978-01-0147
doi:10.3987/S-1978-01-0147

Con respecto al dipolo

En general, la estereoquímica del dipolo no es de mayor preocupación porque solo unos pocos dipolos podrían formar centros estereogénicos , y las estructuras de resonancia permiten la rotación de enlaces que altera la estereoquímica. Sin embargo, el estudio de los iluros de azometina ha verificado que la cicloadición también es estereoespecífica con respecto al componente dipolar. Los iluros de azometina diastereopuros se generan por la apertura del anillo electrocíclico de las aziridinas , y luego se atrapan rápidamente con dipolarófilos fuertes antes de que pueda tener lugar la rotación de enlaces (ver el esquema a continuación). [21] [22] Si se utilizan dipolarófilos más débiles, los enlaces en el dipolo tienen la oportunidad de rotar, lo que resulta en una estereoespecificidad de cicloadición deteriorada.

Estos resultados en conjunto confirman que la cicloadición 1,3-dipolar es estereoespecífica, dando lugar a la retención tanto del 1,3-dipolo como del dipolarófilo.

doi:10.1021/ja00983a052
doi:10.1021/ja00983a052

Diastereoselectividad

Cuando se generan dos o más estereocentros durante la reacción, se pueden obtener estados de transición y productos diastereoméricos. En la cicloadición de Diels-Alder, se observa habitualmente la diastereoselectividad endo debida a interacciones orbitales secundarias. Sin embargo, en las cicloadiciones 1,3-dipolares, dos fuerzas influyen en la diastereoselectividad: la interacción π atractiva (que se asemeja a las interacciones orbitales secundarias en la cicloadición de Diels-Alder) y la interacción estérica repulsiva . Desafortunadamente, estas dos fuerzas a menudo se cancelan entre sí, lo que provoca una diastereoselección deficiente en la cicloadición 1,3-dipolar.

A continuación se muestran ejemplos de cicloadiciones 1,3-dipolares diastereoselectivas controladas por sustrato. En primer lugar, está la reacción entre el N-benciluro de benzonitrilo y el acrilato de metilo . En el estado de transición, los grupos fenilo y éster metílico se apilan para dar la sustitución cis como el producto final exclusivo de pirrolina . Esta interacción π favorable compensa la repulsión estérica entre los grupos fenilo y éster metílico. [23] En segundo lugar, está la reacción entre la nitrona y el dihidrofurano . La exoselectividad se logra para minimizar la repulsión estérica. [24] Por último, está la reacción intramolecular del iluro de azometina con el alqueno. La diastereoselectividad está controlada por la formación de un sistema de anillo cis - fusionado menos tenso . [25]

doi:10.1021/ja00731a056
doi:10.1021/ja00731a056

Cicloadición 1,3-dipolar dirigida

La trayectoria de la cicloadición se puede controlar para lograr una reacción diastereoselectiva. Por ejemplo, los metales pueden quelarse con el dipolarófilo y el dipolo entrante y dirigir la cicloadición selectivamente sobre una cara. El ejemplo siguiente muestra la adición de óxido de nitrilo a un alcohol alílico enantioméricamente puro en presencia de un ion magnesio. La conformación más estable del alqueno coloca el grupo hidroxilo por encima del plano del alqueno. El magnesio luego se quela con el grupo hidroxilo y el átomo de oxígeno del óxido de nitrilo. La cicloadición, por lo tanto, proviene de la cara superior de manera selectiva. [26]

Esta diastereodirección se ha aplicado en la síntesis de epotilonas . [27]

Regioselectividad

En el caso de pares dipolares-dipolarófilos asimétricos, son posibles dos productos regioisoméricos . Tanto los factores electrónicos/estereoelectrónicos como los estéricos contribuyen a la regioselectividad de las cicloadiciones 1,3-dipolares. [28]

Efecto electrónico/estereoelectrónico

La interacción electrónica dominante es la combinación entre el HOMO más grande y el LUMO más grande. Por lo tanto, la regioselectividad está gobernada por los átomos que tienen los coeficientes orbitales HOMO y LUMO más grandes. [29] [30]

Por ejemplo, considere la cicloadición de diazometano a tres dipolarófilos: acrilato de metilo , estireno o cinamato de metilo . El carbono del diazometano tiene el HOMO más grande, mientras que los carbonos olefínicos finales del acrilato de metilo y el estireno tienen el LUMO más grande. Por lo tanto, la cicloadición da la sustitución en la posición C-3 de forma regioselectiva. Para el cinamato de metilo, los dos sustituyentes (Ph vs COOMe) compiten por retirar electrones del alqueno. El carboxilo es el mejor grupo que atrae electrones, lo que hace que el carbono β sea más electrofílico. Por lo tanto, la cicloadición produce el grupo carboxilo en C-3 y el grupo fenilo en C-4 de forma regioselectiva.

doi:10.1021/ja00444a013 y doi:10.1021/ja00436a062
doi:10.1021/ja00444a013 y doi:10.1021/ja00436a062

Efecto estérico

Los efectos estéricos pueden cooperar o competir con los efectos electrónicos antes mencionados. A veces, los efectos estéricos superan por completo la preferencia electrónica, dando lugar exclusivamente al regioisómero opuesto. [31]

Por ejemplo, el diazometano generalmente se agrega al acrilato de metilo para dar 3-carboxilpirazolina . Sin embargo, al poner más demandas estéricas en el sistema, comenzamos a observar las 4-carboxilpirazolinas isoméricas. La proporción de estos dos regioisómeros depende de las demandas estéricas. En el extremo, aumentar el tamaño de hidrógeno a t-butilo cambia la regioselectividad de 100% 3-carboxilo a 100% 4-carboxilo sustitución. [32] [33]

ISBN 0-471-08364-X. y Koszinowski, J. (1980) (Tesis doctoral)
ISBN  0-471-08364-X . y Koszinowski, J. (1980) (Tesis doctoral)

Aplicaciones sintéticas

Las cicloadiciones 1,3-dipolares son vías importantes para la síntesis de muchos heterociclos de 5 miembros importantes, como triazoles , furanos , isoxazoles , pirrolidinas y otros. Además, algunos cicloaductos pueden escindirse para revelar el esqueleto lineal, lo que proporciona otra vía para la síntesis de compuestos alifáticos . Estas reacciones son tremendamente útiles también porque son estereoespecíficas, diastereoselectivas y regioselectivas. A continuación se ofrecen varios ejemplos.

Óxidos de nitrilo

La cicloadición 1,3-dipolar con óxidos de nitrilo es una reacción aldólica enmascarada ampliamente utilizada . La cicloadición entre un óxido de nitrilo y un alqueno produce el producto isoxazolina cíclica, mientras que la reacción con un alquino produce el isoxazol. Tanto las isoxazolinas como los isoxazoles pueden escindirse por hidrogenación para revelar productos β-hidroxicarbonilo de tipo aldólico o β-dicarbonilo de tipo Claisen , respectivamente.

La cicloadición de óxido de nitrilo-alquino seguida de hidrogenación se utilizó en la síntesis de Miyakolide como se ilustra en la figura siguiente. [34]

Iluros de carbonilo

Las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar han surgido como herramientas poderosas en la síntesis de estructuras y moléculas cíclicas complejas para estudios medicinales, biológicos y mecanísticos. Entre ellas, las reacciones de cicloadición [3+2] que involucran iluros de carbonilo se han empleado ampliamente para generar moléculas cíclicas de cinco miembros que contienen oxígeno. [35]

Preparación de iluros de carbonilo para reacciones de cicloadición 1,3-dipolar

Los iluros se consideran heteroátomos con carga positiva conectados a átomos de carbono con carga negativa, que incluyen iluros de sulfonio , tiocarbonilo , oxonio , nitrógeno y carbonilo . [36] Existen varios métodos para generar iluros de carbonilo, que son intermediarios necesarios para generar estructuras de anillo de cinco miembros que contienen oxígeno, para reacciones de cicloadición [3+2].

Síntesis de iluros de carbonilo a partir de derivados de diazometano mediante fotocatálisis

Uno de los primeros ejemplos de síntesis de iluro de carbonilo implica la fotocatálisis . [37] La ​​fotólisis de diazotetrakis(trifluorometil)ciclopentadieno* (DTTC) en presencia de tetrametilurea puede generar el iluro de carbonilo mediante un ataque nucleofílico intermolecular y la posterior aromatización de la fracción DTTC. [37] Este se aisló y caracterizó mediante cristalografía de rayos X debido a la estabilidad impartida por la aromaticidad, los grupos trifluorometilo que atraen electrones y los grupos dimetilamina que donan electrones . Los dipolos estables de iluro de carbonilo se pueden utilizar luego en reacciones de cicloadición [3+2] con dipolarófilos.

Esquema 1. Fotólisis de DTTC en presencia de tetrametilurea. Modificado de Janulis, EP; Arduengo, AJJ Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5929.

Olah et al . informaron sobre otro ejemplo temprano de síntesis de iluro de carbonilo por fotocatálisis . [38] El dideuteriodiazometano se fotolizó en presencia de formaldehído para generar el iluro de carbonilo dideuterioformaldehído.

Esquema 2. Fotólisis de dideuteriodiazometano con formaldehído. Modificado de Prakash, GKS; Ellis, RW; Felberg, JD; Olah, GA J Am Chem Soc 1986, 108, 1341.
Síntesis de iluros de carbonilo a partir de hidroxipironas por transferencia de protones

Los iluros de carbonilo se pueden sintetizar mediante catálisis ácida de hidroxi-3-pironas en ausencia de un catalizador metálico . [39] Se produce una tautomerización inicial , seguida de la eliminación del grupo saliente para aromatizar el anillo de pirona y generar el iluro de carbonilo. Una reacción de cicloadición con un dipolarófilo forma finalmente el oxaciclo. Este enfoque se emplea menos ampliamente debido a su utilidad limitada y al requisito de esqueletos de pirona.

Esquema 3. Síntesis catalizada por ácido de iluros de carbonilo a partir de hidroxi-3-pironas. Modificado de Sammes, PG; Street, LJJ Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1056.

Las 5-hidroxi-4-pironas también se pueden utilizar para sintetizar iluros de carbonilo mediante una transferencia de hidrógeno intramolecular . [40] Después de la transferencia de hidrógeno, el iluro de carbonilo puede reaccionar con dipolarófilos para formar anillos que contienen oxígeno.

Esquema 4. Síntesis de iluros de carbonilo mediada por transferencia intramolecular de hidrógeno a partir de 5-hidroxi-4-pironas. Modificado de Garst, ME; McBride, BJ; Douglass III, JG Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1675.
Síntesis de iluros de α-halocarbonilo a partir de dihalocarbenos

Los dihalocarbenos también se han empleado para generar iluros de carbonilo, explotando la naturaleza de atracción de electrones de los dihalocarbenos. [41] [42] [43] Tanto el fenil(triclorometil)mercurio como el fenil(tribromometil)mercurio son fuentes de diclorocarbenos y dibromocarbenos, respectivamente. El iluro de carbonilo se puede generar mediante la reacción de los dihalocarbenos con cetonas o aldehídos . Sin embargo, la síntesis de iluros de α-halocarbonilo también puede conducir indeseablemente a la pérdida de monóxido de carbono y la generación del producto de desoxigenación.

Esquema 5. Síntesis de iluro de α-halocarbonilo a través de intermediarios de dihalocarbeno. Modificado de Padwa, A.; Hornbuckle, SF Chem Rev 1991, 91, 263.
Síntesis de iluros de carbonilo a partir de derivados de diazometano mediante catálisis metálica

Un enfoque universal para generar iluros de carbonilo implica la catálisis metálica de compuestos de α-diazocarbonilo, generalmente en presencia de catalizadores de dicobre o dirodio. [44] Después de la liberación de gas nitrógeno y la conversión al metalocarbeno , una reacción intermolecular con un grupo carbonilo puede generar el iluro de carbonilo. La reacción de cicloadición posterior con un alqueno o alquino dipolarófilo puede producir anillos de cinco miembros que contienen oxígeno. Los catalizadores populares que dan rendimientos modestos para sintetizar oxaciclos incluyen Rh2 ( OAc) 4 y Cu(acac) 2 . [45] [46]

Esquema 6. Síntesis de iluros de carbonilo catalizada por metales. Reproducido de Hodgson, DM; Bruckl, T.; Glen, R.; Labande, AH; Selden, DA; Dossetter, AG; Redgrave, AJ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5450.

Mecanismo de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos diazocarbonílicos

La universalidad y el uso extensivo de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar mediadas por catálisis metálica de moléculas de diazocarbonilo, para sintetizar anillos de cinco miembros que contienen oxígeno, ha estimulado un interés significativo en su mecanismo. Varios grupos han investigado el mecanismo para expandir el alcance de las moléculas sintéticas con respecto a la regio- y estereo-selectividad . Sin embargo, debido a las altas frecuencias de recambio de estas reacciones, los intermediarios y el mecanismo siguen siendo esquivos. El mecanismo generalmente aceptado, desarrollado por la caracterización de complejos estables de rutenio-carbenoide [47] y metalocarbenos de rodio, [48] implica una formación inicial de un complejo metal-carbenoide a partir del compuesto diazo . La eliminación del gas nitrógeno proporciona entonces un metalocarbeno. Un ataque nucleofílico intramolecular por el oxígeno del carbonilo regenera el catalizador metálico y forma el iluro de carbonilo. El iluro de carbonilo puede luego reaccionar con un alqueno o alquino, como el dimetil acetilendicarboxilato (DMAD) para generar el oxaciclo.

Esquema 7. Mecanismo aceptado de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por catálisis metálica (por ejemplo, catalizador de dirodio) de compuestos diazocarbonílicos. Modificado de M. Hodgson, D.; H. Labande, A.; Muthusamy, S. En Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: 2004.

Sin embargo, no está claro si el intermedio metalocarbeno genera el iluro de carbonilo. En algunos casos, los metalocarbenos también pueden reaccionar directamente con dipolarófilos. [49] En estos casos, el metalocarbeno, como el carbeno tetracarboxilato de dirodio (II), se estabiliza a través de interacciones de tipo enolato metálico hiperconjugativo . [50] [51] [52] [53] La posterior reacción de cicloadición 1,3-dipolar ocurre a través de un iluro de carbonilo complejado con metal transitorio. Por lo tanto, un metalocarbeno persistente puede influir en la estereoselectividad y regioselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar en función de la estereoquímica y el tamaño de los ligandos metálicos .

El metalocarbeno tetracarboxilato de dirodio(II) estabilizado por hiperconjugación πC-Rh→πC=O. Modificado de M. Hodgson, D.; H. Labande, A.; Muthusamy, S. En Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: 2004.

El mecanismo de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre el dipolo de iluro de carbonilo y los dipolarófilos alquinílicos o alquenílicos se ha investigado ampliamente con respecto a la regioselectividad y estereoselectividad. Como los dipolarófilos simétricos tienen una orientación para la cicloadición, solo se puede obtener un regioisómero , pero se pueden obtener múltiples estereoisómeros . [53] Por el contrario, los dipolarófilos asimétricos pueden tener múltiples regioisómeros y estereoisómeros. Estos regioisómeros y estereoisómeros se pueden predecir basándose en la teoría de orbitales moleculares de frontera (FMO) , interacciones estéricas e interacciones estereoelectrónicas . [54] [55]

Esquema 9. Productos de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iluros de carbonilo y dipolarófilos de alquenilo o alquinilo. Modificado de M. Hodgson, D.; H. Labande, A.; Muthusamy, S. En Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: 2004.
Regioselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos diazocarbonílicos

La regioselectividad de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iluro de carbonilo y dipolarófilos de alquinilo o alquenilo es esencial para generar moléculas con regioquímica definida. La teoría FMO y el análisis de las brechas de energía HOMO-LUMO entre el dipolo y el dipolarófilo pueden racionalizar y predecir la regioselectividad de los resultados experimentales. [56] [57] Los HOMO y LUMO pueden pertenecer al dipolo o al dipolarófilo, para lo cual pueden existir interacciones HOMO dipolo -LUMO dipolarófilo u HOMO dipolarófilo - LUMO dipolo . La superposición de los orbitales con los coeficientes más grandes puede, en última instancia, racionalizar y predecir los resultados.

Esquema 10. Diagrama de las interacciones orbitales moleculares de HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo o de HOMOdipolarófilo-LUMOdipolo entre un dipolo de iluro de carbonilo y un dipolarófilo de alquenilo.

Padwa y colaboradores han examinado la regioselectividad arquetípica de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por dipolos de iluro de carbonilo. [55] [58] Utilizando un catalizador Rh 2 (OAc) 4 en benceno, la diazodiona experimentó una reacción de cicloadición 1,3-dipolar con propiolato de metilo y metil propargil éter . La reacción con propiolato de metilo produce dos regioisómeros, siendo el principal el resultante de la interacción dipolo HOMO - dipolarófilo LUMO, que tiene los coeficientes más grandes en el carbono proximal al grupo carbonilo del iluro de carbonilo y en el carbono alquino terminal del propiolato de metilo. La reacción con metil propargil éter produce un regioisómero resultante de la interacción dipolarófilo HOMO - dipolo LUMO, que tiene los coeficientes más grandes en el carbono distal al grupo carbonilo del iluro de carbonilo y en el carbono alquino terminal del metil propargil éter.

Esquema 11. Regioselectividad e interacciones orbitales moleculares de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre una diazodiona y un propiolato de metilo o un éter de metilpropargilo. Modificado de Padwa, A.; Weingarten, MD Chem Rev 1996, 96, 223.

Las regioselectividades de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar mediadas por catálisis metálica de compuestos diazocarbonílicos también pueden verse influenciadas por el metal a través de la formación de metalocarbenos estables. [49] [59] La estabilización del metalocarbeno, a través de interacciones de tipo enolato metálico, evitará la formación de iluros de carbonilo, lo que dará como resultado una reacción directa entre el dipolo de metalocarbeno y un dipolarófilo alquinilo o alquenilo (ver imagen del metalocarbeno tetracarboxilato de dirodio(II) estabilizado por hiperconjugación π C-Rh →π C=O ). En esta situación, los ligandos metálicos influirán en la regioselectividad y estereoselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar.

Estereoselectividad e inducción asimétrica de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos diazocarbonílicos

También se ha examinado en profundidad la estereoselectividad de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iluro de carbonilo y dipolarófilos de alquenilo. En el caso de los dipolarófilos de alquinilo, la estereoselectividad no es un problema, ya que se forman carbonos sp2 relativamente planos , mientras que se debe considerar la regioselectividad (véase la imagen de los productos de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iluro de carbonilo y dipolarófilos de alquenilo o alquinilo). Sin embargo, en el caso de los dipolarófilos de alquenilo, se deben considerar tanto la regioselectividad como la estereoselectividad, ya que se generan carbonos sp3 en las especies del producto .

Las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre dipolos de iluro de carbonilo y dipolarófilos de alquenilo pueden generar productos diastereoméricos . [53] El producto exo se caracteriza por que los sustituyentes dipolarófilos son cis respecto del puente éter del oxaciclo. El producto endo se caracteriza por que los sustituyentes dipolarófilos son trans respecto del puente éter del oxaciclo. Ambos productos se pueden generar a través de estados de transición pericíclicos que involucran procesos sincrónicos concertados o asincrónicos concertados.

Un ejemplo temprano confirió estereoselectividad en términos de productos endo y exo con catalizadores metálicos y ácidos de Lewis. [60] Las reacciones con solo el catalizador metálico Rh2 ( OAc) 4 prefieren el producto exo mientras que las reacciones con el ácido de Lewis adicional Yb(OTf) 3 prefieren el producto endo . La selectividad endo observada para las reacciones de cicloadición de ácidos de Lewis se atribuye a la superposición orbital optimizada de los sistemas carbonilo π entre el dipolarófilo coordinado por Yb(Otf) 3 (LUMO) y el dipolo (HOMO). Después de muchas investigaciones, se han desarrollado dos enfoques principales para influir en la estereoselectividad de las cicloadiciones de iluros de carbonilo que explotan la quiralidad de los catalizadores metálicos y los ácidos de Lewis. [53]

Selectividad facial de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar utilizando un catalizador metálico y un ácido de Lewis
Fundamento de la selectividad endo de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar con un ácido de Lewis

El primer enfoque emplea catalizadores metálicos quirales para modular la estereoselectividad endo y exo . Los catalizadores quirales, en particular Rh 2 [( S )-DOSP] 4 y Rh 2 [( S )-BPTV] 4 pueden inducir una inducción asimétrica modesta y se utilizaron para sintetizar el agente antifúngico ácido pseudolárico A. [61] Esto es el resultado de que el catalizador metálico quiral permanece asociado con el iluro de carbonilo durante la cicloadición, lo que confiere selectividad facial. Sin embargo, los mecanismos exactos aún no se comprenden por completo.

Inducción asimétrica de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar con catalizadores metálicos quirales

El segundo enfoque emplea un catalizador de ácido de Lewis quiral para inducir la estereoselectividad facial después de la generación del iluro de carbonilo utilizando un catalizador de metal aquiral. [62] Se cree que el catalizador de ácido de Lewis quiral se coordina con el dipolarófilo, lo que reduce el LUMO del dipolarófilo y al mismo tiempo conduce a la enantioselectividad .

Inducción asimétrica de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar con catalizadores de ácido de Lewis quirales

Iluros de azometina

La cicloadición 1,3-dipolar entre un iluro de azometina y un alqueno proporciona una estructura azacíclica, como la pirrolidina . Esta estrategia se ha aplicado a la síntesis de espirotripsina A. [63]

Ozono

La ozonólisis es una reacción orgánica muy importante. Los alquenos y alquinos pueden escindirse mediante ozonólisis para dar productos de aldehído , cetona o ácido carboxílico .

Aplicaciones biológicas

La cicloadición 1,3-dipolar entre azidas orgánicas y alquinos terminales (es decir, la cicloadición de Huisgen ) se ha utilizado ampliamente para la bioconjugación .

Catálisis de cobre

La reacción de Huisgen generalmente no procede fácilmente bajo condiciones suaves. Meldal et al. y Sharpless et al. desarrollaron independientemente una versión catalizada por cobre (I) de la reacción de Huisgen, CuAAC (para Copper-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition), que procede muy fácilmente en condiciones suaves, incluyendo fisiológicas ( pH neutro, temperatura ambiente y solución acuosa ). [64] [65] Esta reacción también es bioortogonal : las azidas y los alquinos están generalmente ausentes de los sistemas biológicos y por lo tanto estas funcionalidades pueden reaccionar quimioselectivamente incluso en el contexto celular . Tampoco reaccionan con otros grupos funcionales que se encuentran en la naturaleza, por lo que no perturban los sistemas biológicos. La reacción es tan versátil que se denomina la química del "clic" . Aunque el cobre (I) es tóxico , se han desarrollado muchos ligandos protectores para reducir la citotoxicidad y mejorar la tasa de CuAAC, lo que permite su uso en estudios in vivo . [66]

Por ejemplo, Bertozzi et al. informaron sobre la incorporación metabólica de sacáridos funcionalizados con azida en el glicano de la membrana celular y su posterior marcaje con un conjugado fluoróforo -alquino. El resultado es que la membrana celular está marcada con fluorescencia y, por lo tanto, se puede obtener una imagen de ella utilizando un microscopio de fluorescencia . [67]

Cicloadición promovida por la tensión

Para evitar la toxicidad del cobre (I), Bertozzi et al. desarrollaron la cicloadición de azida-alquino promovida por tensión (SPAAC) entre azida orgánica y ciclooctina tensada . La distorsión del ángulo de la ciclooctina ayuda a acelerar la reacción al reducir la tensión de activación y mejorar las interacciones, lo que permite su uso en condiciones fisiológicas sin la necesidad del catalizador. [68]

Por ejemplo, Ting et al. introdujeron una funcionalidad azido en proteínas específicas de la superficie celular utilizando una enzima ligasa . La proteína marcada con azida se marca luego con un conjugado de fluoróforo y ciclooctina para producir una proteína marcada con fluorescencia. [69]

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