Biosíntesis de cobalamina

adenosilcobalamina

Metilcobalamina, otra forma biológicamente activa. Los cristales de color rojo oscuro se disuelven en agua dando soluciones de color cereza.

La biosíntesis de cobalamina es el proceso mediante el cual las bacterias y las arqueas producen cobalamina , vitamina B ₁₂ . Hay muchos pasos involucrados en la conversión del ácido aminolevulínico a través del uroporfirinógeno III y el ácido adenosilcobírico a las formas finales en las que es utilizado por las enzimas tanto en los organismos productores como en otras especies, incluidos los humanos que lo adquieren a través de su dieta.

La característica que distingue las dos rutas biosintéticas principales es si el cobalto que se encuentra en el sitio catalítico de la coenzima se incorpora tempranamente (en organismos anaeróbicos ) o tarde (en organismos aeróbicos ) y si se requiere oxígeno . En ambos casos, el macrociclo que formará un complejo de coordinación con el ion cobalto es un anillo de corrina , concretamente uno con siete grupos carboxilato llamado ácido cobirínico. Posteriormente, se forman grupos amida en todos los carboxilatos menos uno, dando ácido cobírico, y el cobalto se liga mediante un grupo adenosilo . En la parte final de la biosíntesis, común a todos los organismos, se añade una cadena lateral de aminopropanol al grupo carboxílico libre y se completa el ensamblaje del bucle de nucleótidos , que proporcionará el segundo ligando para el cobalto.

Muchas especies procarióticas no pueden biosintetizar adenosilcobalamina , pero pueden producirla a partir de cobalamina que asimilan de fuentes externas. En los seres humanos, las fuentes dietéticas de cobalamina se unen después de la ingestión como transcobalaminas y se convierten en las formas de coenzima en las que se utilizan.

cobalamina

La cobalamina (vitamina B _{12 ) es la} vitamina más grande y estructuralmente más compleja . Consiste en un tetrapirrol modificado , una corrina, con un ion cobalto quelado centralmente y generalmente se encuentra en una de dos formas biológicamente activas: metilcobalamina y adenosilcobalamina . La mayoría de los procariotas , así como los animales, tienen enzimas dependientes de cobalamina que la utilizan como cofactor , mientras que las plantas y los hongos no la utilizan. En bacterias y arqueas , estas enzimas incluyen metionina sintasa , ribonucleótido reductasa , glutamato y metilmalonil-CoA mutasas , etanolamina amoniaco-liasa y diol deshidratasa . ^[1] En ciertos mamíferos, la cobalamina se obtiene a través de la dieta y es necesaria para la metionina sintasa y la metilmalonil-CoA mutasa . ^[2] En los seres humanos, desempeña funciones esenciales en el metabolismo del folato y en la síntesis del intermediario del ciclo del ácido cítrico , la succinil-CoA . ^[3]

Descripción general de la biosíntesis de cobalamina

Hay al menos dos vías biosintéticas distintas de cobalamina en las bacterias : ^[4]

• Vía aeróbica que requiere oxígeno y en la que el cobalto se inserta al final de la vía; ^{[6] [7]} encontrado en Pseudomonas denitrificans y Rhodobacter capsulatus .
• Vía anaeróbica en la que la inserción de cobalto es el primer paso comprometido hacia la síntesis de cobalamina; ^{[8] [9] [10]} encontrado en Salmonella typhimurium , Bacillus megaterium y Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii .

Cualquiera de las vías se puede dividir en dos partes:

• Síntesis del anillo de corrin que conduce al ácido cobirínico, con siete grupos carboxilato . En la vía anaeróbica ya contiene cobalto, pero en la vía aeróbica el material formado en esa etapa es ácido hidrogenobyrínico, sin el cobalto unido. ^{[11] [12] [5]}
• Inserción de cobalto, cuando aún no esté presente; formación de amidas en todos menos uno de los grupos carboxilato para dar ácido cobírico; unión de un grupo adenosilo como ligando al cobalto; unión de una cadena lateral de aminopropanol al grupo carboxílico libre y ensamblaje del bucle de nucleótidos que proporcionará el segundo ligando para el cobalto. ^{[5] [13]}

Otro tipo de síntesis ocurre a través de una vía de recuperación , donde los corrinoides externos se absorben para producir B ₁₂ . ^[5] Se sabe que las especies de los siguientes géneros y las siguientes especies individuales sintetizan cobalamina: Propionibacterium shermanii, Pseudomonas denitrificans , Streptomyces griseus , Acetobacterium , Aerobacter , Agrobacterium , Alcaligenes , Azotobacter , Bacillus , Clostridium , Corynebacterium , Flavobacterium , Lactobacillus , Micromonospora , Mycobacterium , Nocardia , Proteus , Rhizobium , Salmonella , Serratia , Streptococcus y Xanthomonas . ^{[14] [15]}

Detalle de los pasos hasta la formación de uroporfirinógeno III.

En los primeros pasos de la biosíntesis, las enzimas desaminasa y cosintetasa crean un marco estructural tetrapirrólico que transforma el ácido aminolevulínico a través del porfobilinógeno y el hidroximetilbilano en uroporfirinógeno III . Este último es el primer intermediario macrocíclico común al hemo , la clorofila , el sirohaem y la propia cobalamina. ^{[7] [16] [17]}

Detalle de los pasos del uroporfirinógeno III al ácido cob(II)irínico a,c-diamida en organismos aeróbicos

La biosíntesis de la cobalamina difiere de la del hemo y la clorofila en el uroporfrinógeno III: su transformación implica la adición secuencial de grupos metilo (CH ₃ ) para dar productos intermedios que recibieron nombres triviales según el número de estos grupos que se han incorporado. Por tanto, el primer intermedio es precorrin-1, el siguiente es precorrin-2 y así sucesivamente. La incorporación de los ocho grupos metilo adicionales que se encuentran en el ácido cobírico se investigó utilizando S-adenosilmetionina marcada con metilo ^13C . No fue hasta que los científicos de Rhône-Poulenc Rorer utilizaron una cepa genéticamente modificada de Pseudomonas denitrificans , en la que se habían sobreexpresado ocho de los genes cob implicados en la biosíntesis de la vitamina , que se pudo determinar la secuencia completa de la metilación y otros pasos. , estableciendo así completamente todos los intermediarios en la vía. ^{[18] [19]}

Del uroporfirinógeno III a la precorrina-2

La enzima CobA cataliza dos metilaciones para dar precorrina-2 : ^[20]

(1a) uroporfirinógeno III + S-adenosilmetionina precorrin-1 + S-adenosil-L-homocisteína ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

(1b) precorrina-1 + S-adenosil metionina precorrina-2 + S-adenosil-L-homocisteína ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

De precorrin-2 a precorrin-3A

La enzima CobI luego lo convierte en precorrina-3A: ^[18]

precorrin-2 + S-adenosil metionina precorrin-3A + S-adenosil-L-homocisteína ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

De precorrin-3A a precorrin-3B

A continuación, la enzima CobG transforma la precorrina-3A en precorrina-3B: ^[18]

precorrina-3A + NADH + H ⁺ + O ₂ precorrina-3B + NAD ⁺ + H ₂ O ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Esta enzima es una oxidorreductasa que requiere oxígeno y, por tanto, la reacción sólo puede realizarse en condiciones aeróbicas. La denominación de estas precorrinas como 3A y 3B refleja el hecho de que cada una contiene tres grupos metilo más que el uroporfirinógeno III pero con estructuras diferentes: en particular, la precorrina-3B tiene un anillo interno de γ-lactona formado a partir del anillo A de la cadena lateral de ácido acético que se cierra hacia atrás. al macrociclo.

De precorrin-3B a precorrin-4

La enzima CobJ continúa el tema de la inserción de grupos metilo. Es importante destacar que durante este paso el anillo del macrociclo se contrae de modo que el producto contiene por primera vez el núcleo de corrina que caracteriza a la cobalamina. ^[18]

precorrin-3B + S-adenosil metionina precorrin-4 + S-adenosil-L-homocisteína ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

De precorrin-4 a precorrin-5

Las inserciones de grupos metilo continúan mientras la enzima CobM actúa sobre la precorrina-4: ^[21]

precorrin-4 + S-adenosil metionina precorrin-5 + S-adenosil-L-homocisteína ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

El grupo metilo recién insertado se agrega al anillo C en el carbono unido al puente de metileno (CH2 ₎ al anillo B. Esta no es su ubicación final en la cobalamina, ya que un paso posterior implica su reordenamiento a un carbono del anillo adyacente.

De precorrin-5 a precorrin-6A

La enzima CobF ahora elimina el grupo acetilo ubicado en la posición 1 del sistema de anillos en la precorrina-4 y lo reemplaza con un grupo metilo recién introducido. El nombre del producto, precorrin-6A, refleja el hecho de que hasta este momento se han añadido seis grupos metilo al uroporfirinógeno III. Sin embargo, dado que uno de ellos ha sido extruido con el grupo acetato, la estructura de precorrin-6A contiene sólo los cinco restantes. ^[21]

precorrin-5 + S-adenosil metionina + H ₂ O precorrin-6A + S-adenosil-L-homocisteína + acetato ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

De precorrin-6A a precorrin-6B

La enzima CobK ahora reduce un doble enlace en el anillo D usando NADPH : ^[21]

precorrina-6A + NADPH + H ⁺ precorrina-6B + NADP ⁺ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Por lo tanto, la precorrina-6B difiere en estructura de la precorrina-6A solo por tener dos átomos de hidrógeno adicionales.

De precorrin-6B a precorrin-8

La enzima CobL tiene dos sitios activos, uno que cataliza dos adiciones de grupos metilo y el otro la descarboxilación del grupo CH ₂ COOH en el anillo D, de modo que este sustituyente se convierte en un grupo metilo simple: ^[21]

precorrin-6B + 2 S-adenosil metionina precorrin-8X + 2 S-adenosil-L-homocisteína + CO ₂ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

De la precorrina-8 al ácido hidrogenobyrínico

La enzima CobH cataliza una reacción de reordenamiento, con el resultado de que el grupo metilo que se había agregado al anillo C se isomeriza hasta su ubicación final, un ejemplo de transferencia intramolecular : ^[22]

hidrogenobyrinato de precorrina-8X ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Del ácido hidrogenobyrínico al ácido hidrogenobyrínico a,c-diamida

La siguiente enzima en la vía, CobB , convierte selectivamente dos de los ocho grupos de ácido carboxílico en sus amidas primarias. El ATP se utiliza para proporcionar energía para la formación del enlace amida, y el amoníaco transferido proviene de la glutamina : ^[23]

ácido hidrogenobyrínico + 2 ATP + 2 glutamina + 2 H ₂ O ácido hidrogenobyrínico a,c-diamida + 2 ADP + 2 fosfato + 2 ácido glutámico ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Del ácido hidrogenobirínico a,c-diamida al ácido cob(II)irínico a,c-diamida

La inserción de cobalto (II) en el macrociclo está catalizada por la enzima cobalto quelatasa (CobNST): ^[24]

ácido hidrogenobirínico a,c-diamida + Co ²⁺ + ATP + H ₂ O ácido cob(II)irínico a,c-diamida + ADP + fosfato + H ⁺ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Es en esta etapa que la vía aeróbica y la vía anaeróbica se fusionan, siendo los pasos posteriores químicamente idénticos.

Detalle de los pasos del uroporfirinógeno III al ácido cob(II)irínico a,c-diamida en organismos anaeróbicos

Muchos de los pasos más allá del uroporfirinógeno III en organismos anaeróbicos como Bacillus megaterium implican transformaciones químicamente similares pero genéticamente distintas a las de la vía aeróbica. ^{[10] [25]}

De la precorrina-2 a la cobalto-sirohidroclorina

La diferencia clave en las vías es que el cobalto se inserta temprano en los organismos anaeróbicos oxidando primero la precorrina-2 a su forma completamente aromatizada sirohidroclorina y luego al complejo de cobalto (II) de ese compuesto . ^[26] Estas reacciones son catalizadas por CysG y sirohidroclorina cobaltoquelatasa . ^[27]

Del cobalto-sirohidroclorina al cobalto-factor III

Como en la vía aeróbica, el tercer grupo metilo es introducido por una enzima metiltransferasa, CbiL : ^[26]

cobalto-sirohidroclorina + S-adenosil metionina cobalto-factor III + S-adenosil-L-homocisteína ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Del cobalto-factor III al cobalto-precorrin-4

A continuación se produce la metilación y la contracción del anillo para formar el macrociclo de corrina, catalizada por la enzima Cobalto-factor III metiltransferasa (CbiH, EC 2.1.1.272) ^[28]

cobalto-factor III + S-adenosil metionina cobalto-precorrin-4 + S-adenosil-L-homocisteína ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

En esta vía, el material resultante contiene una δ-lactona, un anillo de seis miembros, en lugar de la γ-lactona (anillo de cinco miembros) de la precorrina-3B.

Del cobalto-precorrin-4 al cobalto-precorrin-5A

La introducción del grupo metilo en el C-11 en el siguiente paso está catalizada por la cobalto-precorrina-4 metiltransferasa (CbiF, EC 2.1.1.271) ^[29]

cobalto-precorrin-4 + S-adenosil metionina cobalto-precorrin-5 + S-adenosil-L-homocisteína ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Del cobalto-precorrin-5A al cobalto-precorrin-5B

El escenario ya está preparado para la extrusión del fragmento de dos carbonos correspondiente al acetato liberado en la formación de la precorrina-6A en la vía aeróbica. En este caso el fragmento liberado es acetaldehído y éste es catalizado por CbiG : ^[29]

cobalto-precorrina-5A + H ₂ O cobalto-precorrina-5B + acetaldehído + 2 H ⁺ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Del cobalto-precorrin-5B al ácido cob(II)irínico a,c-diamida

Los pasos desde cobalto-precorrina-5B hasta cob(II)ácido irínico a,c-diamida en la vía anaeróbica son esencialmente químicamente idénticos a los de la secuencia aeróbica. Los intermedios se denominan cobalto-precorrina-6A, cobalto-precorrina-6B, cobalto-precorrina-8 y ácido cobirínico. Las enzimas en secuencia son CbiD ; ^[30] Cobalto-precorrin-6A reductasa (CbiJ, EC 1.3.1.106); ^[31] CbiT , cobalto-precorrin-8 metilmutasa (CbiC, EC 5.4.99.60) y CbiA . La enzima final forma ácido cob(II)irínico a,c-diamida cuando las dos vías convergen. ^[5]

Detalle de los pasos desde el ácido cob(II)irínico a,c-diamida hasta la adenosilcobalamina

Los organismos aeróbicos y anaeróbicos comparten la misma vía química más allá de la a,c-diamida del ácido cob (II)irínico y esto se ilustra con los productos del gen cob .

Del ácido cob(II)irínico a,c-diamida al ácido adenosilcobírico

El cobalto (II) se reduce a cobalto (I) mediante la enzima CobR y luego la enzima CobO une un ligando de adenosilo al metal. A continuación, la enzima CobQ convierte todos los ácidos carboxílicos, excepto el ácido propiónico del anillo D, en sus amidas primarias. ^{[7] [21]}

Del ácido adenosilcobírico al fosfato de adenosilcobinamida

En organismos aeróbicos, la enzima CobCD ahora une (R)-1-amino-2-propanol (derivado de treonina ) al ácido propiónico, formando adenosilcobinamida y la enzima CobU fosforila el grupo hidroxi terminal para formar fosfato de adenosilcobinamida. ^[21] El mismo producto final se forma en organismos anaeróbicos mediante la reacción directa del ácido adenosilcobírico con (R)-1-amino-2-propanol O-2-fosfato (derivado de la treonina-O-fosfato por la enzima CobD ) catalizada por la enzima CbiB . ^[5]

Del fosfato de adenosilcobinamida a la adenosilcobalamina

En una rama separada de la vía, el 5,6-dimetilbencimidazol se biosíntesis a partir de mononucleótido de flavina mediante la enzima 5,6-dimetilbencimidazol sintasa y se convierte mediante CobT en alfa-ribazol 5' fosfato. Luego, la enzima CobU activa el fosfato de adenosilcobinamida mediante la formación de adenosilcobinamida-GDP y CobV une los dos sustratos para formar adenosilcobalamina-5'-fosfato. En el paso final hacia la coenzima, CobC elimina el grupo fosfato 5': ^{[32] [33]}

Adenosilcobalamina-5'-fosfato + H ₂ O adenosilcobalamina + fosfato ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

La ruta biosintética completa implica un largo camino lineal que requiere alrededor de 25 pasos enzimáticos contribuyentes.

Otras vías del metabolismo de la cobalamina.

Vías de rescate en procariotas.

Muchas especies procarióticas no pueden biosintetizar adenosilcobalamina, pero pueden producirla a partir de cobalamina. Estos organismos son capaces de transportar cobalamina al interior de la célula y convertirla en la forma de coenzima requerida. ^[34] Incluso organismos como Salmonella typhimurium que pueden producir cobalamina también la asimilan de fuentes externas cuando están disponibles. ^{[5] [35] [36] [37]} La ​​absorción en las células es facilitada por los transportadores ABC que absorben la cobalamina a través de la membrana celular. ^[38]

Metabolismo de la cobalamina en humanos.

En los seres humanos, las fuentes dietéticas de cobalamina se unen después de la ingestión como transcobalaminas . ^[39] Luego se convierten a las formas de coenzima en las que se utilizan. La proteína tipo C de aciduria metilmalónica y homocistinuria es la enzima que cataliza la decianación de cianocobalamina , así como la desalquilación de alquilcobalaminas, incluidas la metilcobalamina y la adenosilcobalamina. ^{[40] [41] [42]}

Otras lecturas

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Referencias

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enlaces externos

• Prof Sir Alan Battersby: la biosíntesis de la vitamina B12 St. Catharine's College, Cambridge, vídeo