[cita requerida] Nació en Moscú y estudió en París y en la Universidad Clark en Worcester, Massachusetts.
Lefschetz empezó a trabajar como ingeniero en los Estados Unidos; después de perder las dos manos en un accidente, comenzó a interesarse por las matemáticas.
Enseñó (1924-1953) en las universidades de México[cita requerida] y Princeton, donde también trabajó como editor de Annals of Mathematics.
Entre sus contribuciones a la topología destacó el estudio de las transformaciones en las que determinados puntos permanecen fijos.
Fue premiado por su trabajo con diversas distinciones internacionales.