El receptor 4 de prostaglandina E 2 ( EP 4 ) es un receptor de prostaglandina para prostaglandina E2 (PGE 2 ) codificada por el gen PTGER4 en humanos; [5] es uno de los cuatro receptores EP identificados, los otros son EP 1 , EP 2 y EP 3 , todos los cuales se unen y median las respuestas celulares a PGE 2 y también, pero generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, ciertos otros prostanoides (ver Receptores de prostaglandina ). El EP 4 ha sido implicado en varias respuestas fisiológicas y patológicas en modelos animales y humanos. [6]
El gen PTGER4 está ubicado en el cromosoma humano 5p13.1 en la posición p13.1 (es decir, 5p13.1), contiene 7 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia A14 (ver receptores similares a la rodopsina#Subfamilia A14 ). [7] [8]
En humanos, el ARNm de EP4 se ha detectado mediante transferencia Northern en el corazón y el intestino delgado y, en menor medida, en el pulmón, el riñón, el timo, el útero, los ganglios de la raíz dorsal y el cerebro. La proteína EP4 se encuentra en humanos, medida mediante inmunoquímica, en las venas pulmonares; los glomérulos renales y la túnica media de las arterias renales; el cuerpo cavernoso del pene ; las placas ateroscleróticas de la arteria carótida ; los aneurismas de la aorta abdominal ; el endotelio corneal , los queratocitos corneales , las células trabeculares , el epitelio ciliar , las células del estroma conjuntival y las células del estroma iridal del ojo; y los fibroblastos gingivales . [9] [10] [11]
Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas en la unión y activación de EP 4 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . La prostaglandina E1 (PGE 1 ), que tiene un doble enlace menos que la PGE 2 , tiene la misma afinidad de unión y potencia para EP 4 , y ambas PG tienen una alta afinidad ( Ki = 3 nM ) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343). [12] Varios compuestos sintéticos, por ejemplo, 1-hidroxi-PGE 1 , rivenprost (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734,432m AE1-329, SC-19220, SC-51089 y EP4RAG se unen a EP 4 y lo estimulan, pero a diferencia de PGE 2 tienen la ventaja de ser selectivos para este receptor sobre otros receptores de EP y son relativamente resistentes a la degradación metabólica. Están en desarrollo como fármacos para el posible tratamiento de varias enfermedades, entre ellas la colitis ulcerosa , la enfermedad de Alzheimer , la osteoporosis y ciertas enfermedades cardiovasculares . [13]
Los antagonistas de los receptores inhibidores de EP 4 , incluidos grapiprant (CJ-023,423), ONO-AE3-208, GW627368X, AH23848 y ONO-AE2-227, están en desarrollo para su posible uso clínico como inhibidores de la progresión de los cánceres de próstata, mama, colon y pulmón. [13]
El EP 4 se clasifica como un tipo relajante del receptor de prostaglandinas en función de su capacidad, tras la activación, de relajar la contracción de ciertas preparaciones de músculo liso y tejidos que contienen músculo liso que han sido precontraídos por estimulación. [6] Cuando se une a PGE 2 u otro de sus agonistas, moviliza proteínas G que contienen el complejo subunidad Gs alfa (es decir, Gα s )-G beta-gammaes (es decir, G βγ ). El complejo luego se disocia en sus componentes Gα s y G βγ que actúan para regular las vías de señalización celular . En particular, Gα s estimula la adenil ciclasa para aumentar los niveles celulares de AMPc ; el AMPc activa PKA , una quinasa que a su vez activa moléculas de señalización, en particular, el factor de transcripción, CREB . El CREB activado estimula la expresión de genes como c-fos , somatostatina y hormona liberadora de corticotropina que regulan la proliferación celular , la diferenciación celular , la supervivencia celular y la angiogénesis . La activación de las proteínas G por EP 4 también activa las vías PI3K/AKT/mTOR , ERK y p38 MAPK . La activación de ERK induce la expresión de EGR1 , un factor de transcripción que controla la transcripción de genes implicados en la diferenciación celular y la mitogénesis . EP 4 también interactúa con la proteína asociada al receptor 4 de prostaglandina E (EPRAP) para inhibir la fosforilación de la proteína del proteasoma , p105 , suprimiendo así la capacidad de las células para activar el factor nuclear kappa B , un factor de transcripción que controla los genes que codifican citocinas y otros elementos que regulan la inflamación, el crecimiento celular y la supervivencia celular (véase NF-κB#Estructura ). La activación de estas vías conduce a una variedad de diferentes tipos de respuestas funcionales dependiendo del tipo de célula, las vías disponibles en diferentes tipos de células y numerosos otros factores; por lo tanto, la activación de EP 4 puede tener diversos efectos sobre la función celular dependiendo de estos factores. [6] [14] En muchos aspectos, las acciones de EP 4 se parecen a las de otro tipo de receptor prostanoide relajante, EP2 pero difiere de los receptores prostanoides contráctiles, los receptores EP 1 y EP 3 que movilizan proteínas G que contienen el complejo Gα q -. [15] [16]
Tras su activación, el EP 4 sufre una desensibilización homóloga , es decir, se vuelve insensible a una mayor activación y se internaliza. Este efecto limita la duración y el grado en que el EP 4 puede estimular las células. Los agentes que activan ciertas isoformas de la proteína quinasa C también pueden desensibilizar al EP 4 mediante un proceso denominado desensibilización heteróloga . [16]
Los estudios realizados con animales modificados genéticamente para que carezcan de EP 4 y complementados con estudios que examinan las acciones de los antagonistas y agonistas del receptor EP 4 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor cumple varias funciones. Sin embargo, una función del receptor EP 4 encontrada en estos estudios no indica necesariamente que cumpla las mismas funciones en los seres humanos, ya que las funciones del receptor EP pueden variar entre especies. [14]
EP 4 desempeña un papel crítico en el cierre posnatal del conducto arterioso , tal como se define en ratones que carecen de un gen funcional para este receptor, es decir, ratones EP 4 (-/-) (ver ratón knock-out ). Alrededor del 95% de los ratones EP 4 (-/-) mueren dentro de los 3 días posteriores al nacimiento debido a la congestión pulmonar y la insuficiencia cardíaca causada por un conducto arterioso persistente. El conducto funciona en el feto para desviar la sangre de la arteria pulmonar a la aorta descendente proximal, lo que permite que la sangre del ventrículo derecho del corazón evite los pulmones no funcionales del feto. El conducto debe cerrarse al nacer para permitir el flujo de sangre hacia los pulmones. En los ratones, esto se logra desactivando el mecanismo que mantiene la permeabilidad del conducto. La activación continua de EP 4 por PGE 2 mantiene abierto el conducto en el feto ; sin embargo, al nacer, los niveles de EP 4 y PGE 2 en las células del músculo liso y la media en el conducto del ratón disminuyen. Esto cierra el conducto y, por lo tanto, establece una circulación normal de sangre posfetal a través de los pulmones. Según estudios que utilizan agonistas y antagonistas del receptor EP , el EP 2 en ratones y, al menos en corderos, el EP 3 puede desempeñar un papel menor en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto. [6] [17] [18] Estos estudios también parecen ser relevantes para los seres humanos: los fármacos antiinflamatorios no esteroides , en particular la indometacina , se utilizan para reducir la producción de prostaglandinas y, por lo tanto, cerrar el conducto en neonatos, lactantes y pacientes mayores con conducto arterioso persistente ; además, las prostaglandinas o sus análogos se utilizan para mantener abierto el conducto en neonatos con defectos cardíacos congénitos, como la transposición de las grandes arterias, hasta que se pueda realizar una cirugía correctiva (véase Conducto arterioso n.º: Trastorno: Conducto arterioso persistente ). [6]
Para permitir estudios adicionales de la función del EP 4 , se utilizan colonias obtenidas cruzando el 5% de ratones que sobrevivieron a la eliminación del EP 4. [6]
La activación de EP 4 suprime la producción de IL-12p70 y aumenta IL-23 , promoviendo así el desarrollo de células Th17 productoras de IL-17 , un subconjunto de células T auxiliares proinflamatorias que sirven para mantener las barreras mucosas, limpiar las superficies mucosas de patógenos y contribuir a los trastornos autoinmunes e inflamatorios. Su activación también: a) apoya el desarrollo de células T reguladoras (es decir, células T supresoras que modulan el sistema inmunológico para mantener la tolerancia a los autoantígenos y prevenir la enfermedad autoinmune); b) estimula las células dendríticas (es decir, las células presentadoras de antígenos ubicadas principalmente en la piel y las membranas mucosas) para madurar, migrar y dirigir la etapa temprana de las respuestas inmunes; c) inhibe la proliferación de células B productoras de anticuerpos ; d) suprime el desarrollo de placas de aterosclerosis al promover la muerte (es decir, apoptosis ) de macrófagos proinflamatorios unidos a la placa ; e) aumenta la supervivencia de las neuronas en un modelo basado en la inflamación de la enfermedad de Alzheimer ; f) aumenta el flujo sanguíneo local de las arteriolas y capilares para causar, por ejemplo, signos específicos de inflamación como enrojecimiento, calor e hinchazón en modelos de roedores; y g) suprime las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal que envían señales de dolor inducido por inflamación (es decir, alodinia e hiperalgesia ) y se ha utilizado con éxito para bloquear el dolor de la osteoartritis en perros. [6] [15] [19] [13]
Los receptores EP 4 se expresan en gran medida en el intestino delgado y el colon. Los ratones que carecen de este receptor o que fueron tratados con un antagonista selectivo de EP 4 demostraron ser mucho más susceptibles al desarrollo de colitis inducida por sulfato de sodio de dextrano (DSS) y estar protegidos del desarrollo de la colitis mediante un tratamiento previo con agonistas selectivos de EP 4 (ONO-AE1-734 y AGN205203). Las lesiones infligidas por DDS se asociaron con una función de barrera de la mucosa del colon defectuosa junto con la sobreexpresión de genes que median respuestas inflamatorias y la subexpresión de genes involucrados en la reparación y remodelación de la mucosa. Por lo tanto, EP 4 parece cumplir funciones antiinflamatorias y protectoras en el colon y los agonistas de este receptor pueden ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias del intestino como la colitis ulcerosa . [19] La activación de EP 4 estimula las células epiteliales del duodeno para secretar bicarbonato (HCO3-) en ratones y humanos; Esta respuesta neutraliza el líquido ácido que fluye desde el estómago, contribuyendo así al proceso de curación de la úlcera intestinal. Por lo tanto, los activadores de este receptor pueden ser útiles como fármacos antiulcerosos. [14]
Estudios en ratones han demostrado que la vía PGE2-EP4 induce a los osteoclastos (es decir, las células responsables de la absorción ósea) a diferenciarse de las células precursoras y es necesaria para la formación de osteoclastos inducida por IL-1beta , factor de necrosis tumoral alfa y factor de crecimiento de fibroblastos básico ; el hueso extraído de ratones EP4 ( -/-) reabsorbe el hueso cuando se lo induce a hacerlo y la infusión de PGE2 en ratones no logró estimular la absorción ósea. Además, la infusión de agonistas selectivos de EP4 en ratones estimuló aumentos en el número de osteoclastos y osteoblastos óseos, así como aumentos en la densidad ósea. Estos estudios indican que el receptor EP4 media la remodelación ósea en ratones y, se sugiere, en otros animales, incluidos los humanos. [6]
En ratones, los agonistas del receptor EP 4 reducen el rechazo agudo de los corazones trasplantados, prolongan la supervivencia de los animales trasplantados y reducen el daño cardíaco en un modelo de lesión por reperfusión isquémica , pero también estimulan la hipertrofia cardíaca acompañada de una función cardíaca deficiente. Los ratones con el receptor EP 4 agotado exhiben un daño cardíaco más severo en modelos experimentales de infarto de miocardio y lesión por reperfusión isquémica , pero también desarrollan hipertrofia cardíaca con una función cardíaca deficiente. [11] La deficiencia cardíaca específica de EP 4 utilizando la recombinación específica del sitio por el método de la recombinasa Cre para inactivar EP 4 solo en el músculo cardíaco causa una forma algo diferente de enfermedad cardíaca, la miocardiopatía dilatada , que se desarrolla dentro de las 23 a 33 semanas posteriores al nacimiento en ratones. [6] Estos estudios se interpretan como una indicación de que EP 4 juega un papel tanto protector como dañino en el corazón con los efectos protectores de EP 4 debido al menos en parte a su capacidad para suprimir la inflamación.
Los ratones con deficiencia del receptor EP 4 presentan un aumento de peso más lento, una menor adiposidad tras una dieta rica en grasas y una esperanza de vida más corta. Estas deficiencias se asocian con un metabolismo lipídico alterado debido a una depuración deficiente de los triglicéridos; esta depuración deficiente de los triglicéridos puede ser la base de las deficiencias citadas. [11] [20]
El receptor EP 4 se sobreexpresa en el tejido del cáncer de próstata humano y un antagonista selectivo del receptor EP 4 inhibe el crecimiento y la metástasis de los xenoinjertos de células de cáncer de próstata humano . Un antagonista del receptor EP 4 , así como la supresión del gen EP 4, inhiben la proliferación y la invasividad in vitro de las células de cáncer de mama humano. Y la supresión del gen EP 4 inhibe la metástasis de las células de cáncer de mama murino en un modelo de ratón de cáncer de mama inducido. La PGE 2 estimula el crecimiento in vitro del cáncer de pulmón de células no pequeñas humano , mientras que un antagonista de EP 4 o la supresión del gen EP 4 inhibe este crecimiento. Estos resultados indican que la estimulación de EP 4 promueve el crecimiento de varios tipos de células cancerosas y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la progresión de ciertos tipos de cáncer humano. [13]
Los receptores EP4 4 se expresan en la cóclea del oído interno. El tratamiento previo y posterior de cobayas con un agonista de EP4 atenuó significativamente los cambios de umbral de las respuestas auditivas del tronco encefálico y redujo significativamente la pérdida de células ciliadas externas causada por la exposición previa al ruido. Estos hallazgos indican que el EP4 está involucrado en los mecanismos de las acciones de la prostaglandina E(1) en la cóclea, y el tratamiento local con agonistas de EP4 puede ser un medio para atenuar la pérdida de audición inducida por el ruido. [21] [6]
Los antagonistas selectivos del EP 4 redujeron significativamente la neovascularización corneal en ratas causada por retinopatía inducida por oxígeno o neovascularización coroidea inducida por láser. Este resultado sugiere que la activación del EP 4 contribuye a la neovascularización corneal y que los antagonistas del EP 4 pueden ser útiles para tratar la enfermedad ocular neovascular. [6]
Los estudios de investigación clínica traslacional que utilizan estimuladores (es decir, agonistas) o inhibidores (es decir, antagonistas) de EP 4 que se han realizado o están en curso incluyen:
La variante rs10440635 del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) A/G [24], cercana al gen PTGER4 en el cromosoma 5 humano, se ha asociado con una mayor incidencia de espondilitis anquilosante en una población reclutada en el Reino Unido, Australia y Canadá. La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica que implica un depósito óseo excesivo en la columna vertebral y una mayor expresión de EP4 en los sitios afectados de la columna vertebral. Por lo tanto, la activación excesiva de EP4 puede contribuir a la remodelación y el depósito óseos patológicos que se encuentran en la espondilitis anquilosante y la variante rs10440635 puede predisponer a esta enfermedad al influir en el patrón de producción o expresión de EP4. [25] [26]
El genotipo GG en -1254G>A en PTGER4 está asociado con la enfermedad cutánea exacerbada por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La ENCD es una reacción de hipersensibilidad no alérgica que implica el desarrollo agudo de ronchas y angioedema en respuesta al consumo de AINE en individuos con antecedentes de urticaria crónica . El alelo G en la posición -1254 conduce a una menor función del promotor del gen PTGER4 , niveles más bajos de EP 4 y presumiblemente, por lo tanto , menores efectos antiinflamatorios de EP 4. [27]
Varias variaciones del gen PTGER4 se han asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal: a) Un metaanálisis de estudios de asociación del genoma completo encontró que la variante SNP rs11742570 [28] que contiene una variación de un solo nucleótido C/T en PTGER4 está asociada con una mayor incidencia de la enfermedad de Crohn ; b) rs4495224, [29] una variante SNP A/C, y rs7720838, [30] ambos proyectados como sitios de unión en PTERG4 para el factor de transcripción, NF-κB , se han asociado con la enfermedad de Crohn en tres cohortes independientes con la asociación entre rs7720838 y la enfermedad de Crohn siendo replicada en otras poblaciones; y c) ciertos alelos en 5p13.1, un desierto genético cercano a PTGER4 , se correlacionan con los niveles de expresión de EP 4 así como con el desarrollo de la enfermedad de Crohn. [27]
La variante SNP A/T, rs4434423, [31] en la región no traducida 5' de PTGER4 se ha asociado con un aumento en la tasa de disfunción primaria del injerto en un estudio de cohorte multicéntrico de receptores de injertos de diferentes etnias. [27]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .