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Receptor de prostaglandina EP3

El receptor de prostaglandina EP 3 ( EP 3 , 53 kDa), es un receptor de prostaglandina para la prostaglandina E 2 (PGE 2 ) codificada por el gen humano PTGER3 ; [5] es uno de los cuatro receptores EP identificados, los otros son EP 1 , EP 2 y EP 4 , todos los cuales se unen y median las respuestas celulares a PGE 2 y también, pero generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, ciertos otros prostanoides (ver Receptores de prostaglandina ). [6] El EP se ha implicado en varias respuestas fisiológicas y patológicas. [7]

Gene

El gen PTGER3 se encuentra en el cromosoma humano 1 en la posición p31.1 (es decir, 1p31.1), contiene 10 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia A14 (ver receptores similares a la rodopsina#Subfamilia A14 ). PTGER3 codifica al menos 8 isoformas diferentes en humanos, es decir, PTGER3-1 a PGGER3-8 (es decir, EP 3 -1, EP 3 -2, EP 3 -3, EP 3 -4 , EP 3 -5, EP 3 -6, EP 3 -7 y EP 3 -8), mientras que Ptger3 codifica al menos 3 isoformas en ratones, Ptger1-Ptger3 (es decir, Ep 3 -α, Ep 3 -β y Ep 3 -γ). Estas isoformas son variantes creadas mediante empalme alternativo realizado en el extremo 5' del ADN para formar proteínas que varían en o cerca de su extremo C. [5] [8] [9] Dado que estas isoformas difieren en sus expresiones tisulares, así como en las vías de señalización que activan, pueden variar en las funciones que realizan. [10] Se necesitan más estudios para examinar las diferencias funcionales entre estas isoformas.

Expresión

EP 3 se distribuye ampliamente en humanos. Su proteína y/o ARNm se expresa en el riñón (es decir, glomérulos, túbulos contorneados distales tardíos negativos a la proteína de Tamm-Horsfall , segmentos de conexión, conductos colectores corticales y medulares , células medias y endoteliales de arterias y arteriolas); estómago (músculo liso vascular y células de la mucosa del fondo gástrico ); tálamo (núcleos anterior, ventromedial, laterodorsal, paraventricular y medial central); epitelios de la mucosa intestinal en el ápice de las criptas; miometrio ( células del estroma , células endoteliales y, en el embarazo, placenta, corion y amnios); fibroblastos gingivales de la boca; y ojo (endotelio corneal y queratocitos, células trabeculares, epitelio ciliar y células del estroma conjuntival e iridal, y células de Müller de la retina). [11]

Ligandos

Ligandos activadores

Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas en la unión y activación de EP 3 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . La prostglandina E 1 (PGE 1 ), que tiene un doble enlace menos que la PGE 2 , tiene la misma afinidad de unión y potencia para EP 3 que la PGE 2 . [11] La PGE 2 tiene una afinidad extremadamente alta ( constante de disociación Kd = 0,3 nM ) para EP 3 . Varios compuestos sintéticos, por ejemplo, sulprostona, SC-46275, MB-28767 y ONO-AE-248, se unen y estimulan con alta potencia EP 3 pero, a diferencia de la PGE 2, tienen la ventaja de ser altamente selectivos para este receptor sobre otros receptores EP y son relativamente resistentes a ser degradados metabólicamente. Están en desarrollo como medicamentos para el posible tratamiento de úlceras de estómago en humanos. [12]

Ligandos inhibidores

Se ha descubierto que numerosos compuestos sintéticos son altamente selectivos en la unión a EP 3 , pero no en su estimulación . Estos antagonistas del receptor DG-O41, L798,106 y ONO-AE3-240, impiden que EP 3 responda a PGE 2 u otros agonistas de este receptor, incluidos Sulprostone , ONO-AE-248 y TEI-3356. Están en desarrollo principalmente como antitrombóticos , es decir, medicamentos para tratar la coagulación sanguínea patológica en humanos. [12]

Mecanismo de activación celular

El EP 3 se clasifica como un tipo inhibidor de receptor de prostanoides en función de su capacidad, tras la activación, de inhibir la activación de la adenilil ciclasa estimulada por tipos relajantes de receptores de prostanoides, a saber, los receptores de prostaglandina DP , E2 y E4 (véase Receptores de prostaglandina ). Cuando se une inicialmente a PGE 2 u otro de sus agonistas, moviliza proteínas G que contienen varios tipos de proteínas G, dependiendo de la isoforma particular de EP 3 : las isoformas EP 3α y EP 3β activan los complejos de la subunidad alfa de Gi (es decir, Gα i ) -G beta-gamma (es decir, complejos Gα i )-G βγ ) así como los complejos Gα 12 - G βγ mientras que la isoforma EP 3γ activa además de los complejos Gα i - G βγ complejos Gα i - G βγ . [13] ( No se han definido los enlaces de la proteína G para las otras isoformas de EP 3 ). En consecuencia, los complejos se disocian en componentes Gα i , Gα 12 , G s y G βγ que proceden a activar las vías de señalización celular que conducen a respuestas funcionales, a saber, vías que activan la fosfolipasa C para convertir los fosfolípidos celulares en diacilglicerol que promueve la activación de ciertas isoformas de la proteína quinasa C , vías que elevan el Ca 2+ citosólico celular que de ese modo regulan las moléculas de señalización celular sensibles al Ca 2+ , y vías que inhiben la adenilil ciclasa que de ese modo reduce los niveles celulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) para reducir la actividad de las moléculas de señalización dependientes de cAMP. [13]

Funciones

Los estudios realizados con animales modificados genéticamente para que carezcan de EP 3 y complementados con estudios que examinan las acciones de los antagonistas y agonistas del receptor EP 3 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor cumple varias funciones. Sin embargo, una función del receptor EP 3 encontrada en estos estudios no indica necesariamente que lo haga en humanos. Por ejemplo, la activación del receptor EP 3 promueve la secreción duodenal en ratones; esta función está mediada por la activación del receptor EP 4 en humanos. [13] Las funciones del receptor EP pueden variar según la especie y la mayoría de los estudios funcionales citados aquí no han trasladado sus modelos animales y tisulares a los humanos.

Sistema digestivo

La secreción de HCO−
3(anión bicarbonato) de las glándulas de Brunner del duodeno sirve para neutralizar los productos digestivos altamente acidificados liberados por el estómago y, por lo tanto, previene el daño ulcerativo al intestino delgado. La activación de los receptores EP 3 y EP 4 en ratones estimula esta secreción, pero en humanos, la activación de EP 4 , no EP 3 , parece ser responsable de esta secreción. [13] Estos dos receptores prostanoides también estimulan la secreción de mucosa intestinal, una función que también puede actuar para reducir el daño ácido al duodeno. [14]

Fiebre

Los ratones deficientes en EP 3 , así como los ratones con eliminación selectiva de la expresión de EP 3 en el núcleo preóptico medio del cerebro, no desarrollan fiebre en respuesta a las endotoxinas (es decir, lipopolisacárido derivado de bacterias) o al regulador derivado del huésped de la temperatura corporal, IL-1β . La capacidad de las endotoxinas y la IL-1β, pero no la de la PGE 2, para desencadenar la fiebre, está bloqueada por inhibidores del óxido nítrico y la PG 2 . Los ratones deficientes en EP 3 exhiben respuestas febriles normales al estrés, la interleucina-8 y la proteína inflamatoria de macrófagos-1beta (MIP-1β) . Se sugiere que estos hallazgos indican que a) la activación del receptor EP 3 suprime el tono inhibidor que el hipotálamo preóptico tiene sobre las células efectoras termogénicas en el cerebro; b) la endotoxina y la IL-1β simulan la producción de óxido nítrico, que a su vez provoca la producción de PGE 2 y, por lo tanto, la fiebre dependiente de EP 3 ; c) otros factores como el estrés, la interleucina 8 y la MIP-1β desencadenan la fiebre independientemente de EP 3 ; y d) la inhibición de la vía PGE 2 -EP 3 subyace a la capacidad de la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroides para reducir la fiebre causada por la inflamación en animales y, posiblemente, en humanos. [15] [16]

Alergia

En un modelo de ratón de asma inducido por ovoalbúmina, un agonista selectivo del EP 3 redujo la celularidad de las vías respiratorias, el moco y las respuestas de broncoconstricción a la metacolina . En este modelo, los ratones deficientes en EP 3 , tras la estimulación con ovoalbúmina, mostraron una inflamación alérgica empeorada medida por el aumento de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y citocinas proalérgicas en las vías respiratorias (es decir, interleucina 4 , interleucina 5 e interleucina 13 ) en comparación con los ratones de tipo salvaje . [7] [17] Los ratones deficientes en el receptor EP 3 y/o los ratones de tipo salvaje tratados con un agonista del receptor EP 3 están protegidos de manera similar de las respuestas alérgicas en modelos de conjuntivitis alérgica e hipersensibilidad de contacto. [18] Por lo tanto, el EP 3 parece desempeñar un papel importante en la reducción de la reactividad alérgica al menos en ratones.

Tos

Estudios con ratones, cobayas y tejidos humanos y en cobayas indican que la PGE2 actúa a través del EP3 para desencadenar respuestas de tos . Su mecanismo de acción implica la activación y/o sensibilización de los receptores TRPV1 (así como TRPA1 ), presumiblemente por un mecanismo indirecto. El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716 [ 19] ), se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos. [20] [21] El uso de antagonistas del receptor EP3 puede justificar un estudio para el tratamiento de la tos crónica en humanos. [22]

Presión arterial

La activación de los receptores EP3 contrae lechos vasculares, incluyendo la arteria mesenteriana de la rata, la arteria de la cola de la rata, la aorta de cobaya, la arteria pulmonar de roedores y humanos, y la vasculatura renal y cerebral de ratones. Los ratones desprovistos de EP3 están parcialmente protegidos de la lesión cerebral consecuente con la isquemia cerebral inducida experimentalmente . Además, los estudios con roedores indican que la activación inducida por agonistas de EP3 en el cerebro por inyección intracerebroventricular de PGE2 o un agonista selectivo de EP3 causa hipertensión ; un antagonista altamente selectivo del receptor EP3 bloqueó esta respuesta inducida por PGE2. Estos estudios, que examinan una respuesta simpatoexcitatoria (es decir, respuestas en las que la excitación cerebral como un accidente cerebrovascular aumenta la presión arterial) sugieren que ciertas respuestas de hipertensión en humanos están mediadas, al menos en parte, por EP3 . [ 23]

Permeabilidad vascular

Los estudios con modelos indican que la PG 2 (pero no los antígenos específicos ni la reticulación de IgE ) estimula a los mastocitos de ratones y humanos para que liberen histamina mediante un mecanismo dependiente de EP 3. Además, los ratones deficientes en EP 3 no desarrollan una mayor permeabilidad capilar ni hinchazón tisular en respuesta a los agonistas del receptor EP 3 y al precursor metabólico de la PGE 2 , el ácido araquidónico. Se sugiere, basándose en estos y otros estudios menos directos, que la señalización de PGE 2 -EP 3 puede ser responsable de la hinchazón y el edema de la piel provocados por la terapia fotodinámica tópica con ácido 5-aminolevulínico , el contacto con irritantes químicos, la infección con patógenos y varios trastornos de la piel en humanos. [24] [25]

Coagulación sanguínea

La activación de los receptores EP 3 en las plaquetas sanguíneas de ratones, monos y humanos mejora su agregación, desgranulación y capacidad de promoción de la coagulación sanguínea a una amplia gama de factores fisiológicos (p. ej., trombina ) y patológicos (p. ej., placas ateromatosas ). (Por el contrario, la activación del receptor EP 2 o EP 3 inhibe la activación plaquetaria). Se ha demostrado que la inhibición de EP 3 con el antagonista selectivo del receptor EP 3 , DG-041, previene la coagulación sanguínea pero no altera la hemostasia o la pérdida de sangre en ratones e inhibe las respuestas de activación plaquetaria en sangre completa humana sin prolongar los tiempos de sangrado cuando se administra a voluntarios humanos. Se ha propuesto que el fármaco tenga un uso clínico potencial para la prevención de la coagulación sanguínea al tiempo que causa poca o ninguna tendencia al sangrado. [26] [27]

Dolor

Los ratones deficientes en EP 3 muestran reducciones significativas en: respuestas de contorsión hiperalgésica (es decir, retorcimiento) a la administración de ácido acético; dolor agudo pero no crónico inducido por infección por herpes simple ; y alodinia táctil inducida por inyección intratecal de la glicoproteína de envoltura GP120 del VIH -1 . Además, un agonista selectivo de EP 3 , ONO-AE-248, induce dolor por hiperalgesia en ratones de tipo salvaje pero no en ratones deficientes en EP 3. [28] [29] [30] Si bien la percepción del dolor es un fenómeno complejo que involucra múltiples causas y múltiples receptores, incluidos EP 2 , EP 1 , LTB 4 , bradiquinina , factor de crecimiento nervioso y otros receptores, estos estudios indican que los receptores EP 3 contribuyen a la percepción de al menos ciertos tipos de dolor en ratones y también pueden hacerlo en humanos.

Cáncer

Los estudios de los efectos directos de la activación del receptor EP 3 sobre el cáncer en modelos animales y tisulares arrojan resultados contradictorios que sugieren que este receptor no desempeña un papel importante en la carcinogénesis . Sin embargo, algunos estudios sugieren una función procarcinogénica indirecta para el receptor EP 3 : el crecimiento y la metástasis de células de carcinoma pulmonar de Lewis implantadas , una línea celular de cáncer de pulmón de ratón, se suprime en ratones deficientes en el receptor EP 3. Este efecto se asoció con una reducción en los niveles de expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y de la metaloproteinasa de matriz-9 en el estroma del tumor ; expresión del factor de crecimiento prolinfangiogénico VEGF-C y su receptor, VEGFR3; y una angiogénesis y linfangiogénesis asociadas al tumor . [31]

Importancia clínica

Terapéutica

Existen muchos fármacos que actúan sobre el receptor EP3 y , a menudo, sobre otros receptores de prostaglandinas en uso clínico. Una lista parcial de ellos incluye:

Otros medicamentos se encuentran en diversas etapas de desarrollo clínico o se ha propuesto su realización en ensayos clínicos. Algunos ejemplos son:

Estudios genómicos

El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen PTGER3, la variante rs977214 A/G [36] se ha asociado con un aumento de nacimientos prematuros en dos poblaciones de ascendencia europea; la variante SNP -1709T>A en PTGER3 se ha asociado con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina en una población coreana; y 6 variantes SNP se han asociado con el desarrollo del síndrome de Steven Johnson y su forma más grave, la necrólisis epidérmica tóxica , en una población japonesa. [37] [38]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .