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mifepristona

La mifepristona , también conocida como RU-486 , es un medicamento que generalmente se usa en combinación con misoprostol para provocar un aborto con medicamentos durante el embarazo y controlar el aborto espontáneo temprano. [5] Esta combinación tiene una efectividad del 97% durante los primeros 63 días de embarazo . [6] También es eficaz en el segundo trimestre del embarazo. [7] [8] Se toma por vía oral . [5]

Los efectos adversos más comunes incluyen dolor abdominal, sensación de cansancio y sangrado vaginal. [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir sangrado vaginal abundante, infección bacteriana y defectos de nacimiento si el embarazo no termina. [5] Si se utiliza, es necesario disponer de atención de seguimiento adecuada. [5] [9] La mifepristona es un antiprogestágeno . [5] Actúa bloqueando los efectos de la progesterona , haciendo que tanto el cuello uterino como los vasos uterinos se dilaten y provoquen la contracción uterina. [5]

La mifepristona se desarrolló en 1980 y comenzó a utilizarse en Francia en 1987. [10] Estuvo disponible en los Estados Unidos en 2000. [11] [7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] [13] La mifepristona fue aprobada en Canadá en enero de 2017. [14] [15]

Usos médicos

Aborto

La mifepristona seguida de un análogo de prostaglandina ( misoprostol o gemeprost ) se utiliza para el aborto con medicamentos . [16] [17] Las organizaciones médicas han descubierto que esta combinación es segura y eficaz. Las directrices del Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos describen el aborto con medicamentos utilizando mifepristona y misoprostol como eficaz y apropiado en cualquier edad gestacional . [18] La Organización Mundial de la Salud y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomiendan mifepristona seguida de misoprostol para el aborto con medicamentos en el primer y segundo trimestre . [19] [20] [21] [22] La mifepristona sola es menos efectiva y provoca abortos en 1 a 2 semanas en entre el 54% y el 92% de los embarazos, según una revisión de 13 estudios. [23]

Síndrome de Cushing

La mifepristona se usa para el tratamiento médico del nivel alto de azúcar en sangre causado por niveles altos de cortisol en la sangre (hipercortisolismo) en adultos con síndrome de Cushing endógeno que también tienen diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa y cuya cirugía fracasó o no pueden someterse a cirugía. [3] [24] En un ensayo de fase III, mejoró el control glucémico, aumentó la sensibilidad a la insulina y redujo el peso corporal independientemente de la causa del CS. [25]

Otro

La mifepristona en dosis bajas se ha utilizado como anticoncepción de emergencia . [26] [27] [28] También se puede usar junto con misoprostol para la pérdida temprana del embarazo . [29] La mifepristona también se ha utilizado para tratar el leiomioma sintomático (fibromas uterinos) y la endometriosis . [30] Como los niveles elevados de cortisol se han relacionado con la depresión psicótica , se ha utilizado mifepristona como tratamiento. [31]

Efectos secundarios

Las complicaciones graves con la mifepristona son poco frecuentes: alrededor del 0,04% al 0,09% requieren hospitalización y el 0,05% requieren transfusión de sangre. [32]

Casi todas las mujeres que utilizaron el régimen de mifepristona/misoprostol experimentaron dolor abdominal, calambres uterinos y sangrado o sangrado vaginal durante un promedio de 9 a 16 días. Para la mayoría de las mujeres, los calambres más severos después del uso de misoprostol duran menos de 6 horas y generalmente se pueden controlar con ibuprofeno. [33] Hasta el 8% de las mujeres experimentaron algún tipo de sangrado durante 30 días o más. Otros efectos secundarios menos comunes incluyeron náuseas , vómitos , diarrea, mareos, fatiga y fiebre . [34] La enfermedad inflamatoria pélvica es una complicación muy rara pero grave. [35] El sangrado excesivo y la interrupción incompleta del embarazo requieren una intervención adicional por parte de un médico (como una dosis repetida de misoprostol o una aspiración por vacío ). La mifepristona está contraindicada en presencia de insuficiencia suprarrenal , tratamiento prolongado con corticosteroides orales (aunque los esteroides inhalados y tópicos no son contraindicaciones), trastornos hemorrágicos , porfiria hereditaria y hemofilia o uso de anticoagulantes . [34] Las mujeres con un dispositivo intrauterino en el útero deben retirarse el DIU antes del aborto con medicamentos para evitar calambres innecesarios. La mifepristona no es eficaz en el tratamiento del embarazo ectópico .

Un resumen posterior a la comercialización encontró que, de aproximadamente 1,52 millones de mujeres que habían recibido mifepristona hasta abril de 2011 en los Estados Unidos, se informó que 14 habían muerto después de la aplicación. Ocho de estos casos se asociaron con sepsis ; los otros seis tenían diversas causas, como abuso de drogas y sospecha de asesinato. Otros incidentes notificados a la FDA incluyeron 612 hospitalizaciones no letales, 339 transfusiones de sangre, 48 infecciones graves y 2207 (0,15%) eventos adversos en total. [36]

Cáncer

No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de la mifepristona. Esto está de acuerdo con las directrices de la ICH, que no requieren pruebas de carcinogenicidad en medicamentos no genotóxicos destinados a ser administrados durante menos de seis meses. [37]

El embarazo

La mifepristona por sí sola produce un aborto en 1 a 2 semanas en 54 a 92% de los embarazos. [23] [38] La efectividad aumenta a más del 90% si se administra misoprostol después de la mifepristona. [39] No hay evidencia de que los efectos de la mifepristona puedan revertirse, [23] [40] aunque algunos grupos antiaborto afirman que pueden revertirse administrando progesterona. [41] [42] Investigadores en los Estados Unidos iniciaron un ensayo del llamado régimen de "reversión" en 2019, pero lo detuvieron prematuramente debido a graves preocupaciones de seguridad sobre el uso de mifepristona sin misoprostol de seguimiento. [43] [44] No se ha demostrado que administrar progesterona detenga el aborto con medicamentos, y no completar el régimen combinado de mifepristona y misoprostol puede causar sangrado grave. [44]

En aquellas que continúan el embarazo después del uso de mifepristona junto con misoprostol para interrumpirlo, pueden ocurrir defectos de nacimiento. [9] La exposición a una única dosis grande de mifepristona en ratas recién nacidas no se asoció con ningún problema reproductivo, aunque la exposición crónica a dosis bajas de mifepristona en ratas recién nacidas se asoció con anomalías reproductivas estructurales y funcionales. [34] Los estudios en ratones, ratas y conejos revelaron anomalías en el desarrollo de los conejos, pero no de las ratas ni los ratones. [34]

Farmacología

Farmacodinamia

La mifepristona es un antiprogestágeno esteroide ( IC 50 = 0,025 nM para el PR ), así como un antiglucocorticoide (IC 50 = 2,2 nM para el GR ) y antiandrógeno (IC 50 = 10 nM para el AR ) en mucha menor medida. [45] Antagoniza la acción del cortisol de manera competitiva a nivel del receptor . [46]

En presencia de progesterona , la mifepristona actúa como un antagonista competitivo del receptor de progesterona (en ausencia de progesterona, la mifepristona actúa como un agonista parcial ). La mifepristona es un esteroide 19- nor con un voluminoso sustituyente p -(dimetilamino) fenilo sobre el plano de la molécula en la posición 11β responsable de inducir o estabilizar una conformación del receptor inactivo y un sustituyente hidrofóbico 1- propinilo debajo del plano de la molécula. en la posición 17α que aumenta su afinidad de unión al receptor de progesterona . [47] [48] [49]

Además de ser un antiprogestágeno, la mifepristona también es un antiglucocorticoide y un antiandrógeno débil . La afinidad de unión relativa de la mifepristona en el receptor de progesterona es más del doble que la de la progesterona , su afinidad de unión relativa en el receptor de glucocorticoides es más de tres veces la de la dexametasona y más de diez veces la del cortisol . [50] Su afinidad de unión relativa en el receptor de andrógenos es menos de un tercio de la de la testosterona , y no se une al receptor de estrógeno ni al receptor de mineralocorticoides . [51]

La mifepristona como anticonceptivo habitual a dosis de 2 mg al día previene la ovulación (1 mg al día no lo hace). Una dosis única preovulatoria de 10 mg de mifepristona retrasa la ovulación de tres a cuatro días y es un anticonceptivo de emergencia tan eficaz como una dosis única de 1,5 mg de levonorgestrel , un progestágeno . [52]

En las mujeres, la mifepristona en dosis mayores o iguales a 1 mg/kg antagoniza los efectos endometriales y miometriales de la progesterona. En humanos, el efecto antiglucocorticoide de la mifepristona se manifiesta a dosis mayores o iguales a 4,5 mg/kg mediante un aumento compensatorio de ACTH y cortisol. En animales, se observa un efecto antiandrogénico débil con la administración prolongada de dosis muy altas de 10 a 100 mg/kg. [53] [54]

En los regímenes de aborto con medicamentos, el bloqueo de los receptores de progesterona con mifepristona provoca directamente degeneración decidual endometrial , ablandamiento y dilatación del cuello uterino , liberación de prostaglandinas endógenas y un aumento de la sensibilidad del miometrio a los efectos contráctiles de las prostaglandinas. La descomposición decidual inducida por la mifepristona conduce indirectamente al desprendimiento del trofoblasto , lo que resulta en una disminución de la producción de sincitiotrofoblasto de hCG , lo que a su vez causa una disminución de la producción de progesterona por el cuerpo lúteo ( el embarazo depende de la producción de progesterona por el cuerpo lúteo durante las primeras nueve semanas de gestación ). hasta que la producción de progesterona placentaria haya aumentado lo suficiente como para reemplazar la producción de progesterona del cuerpo lúteo). Cuando va seguido secuencialmente de una prostaglandina, 200 mg de mifepristona son (100 mg pueden serlo, pero 50 mg no lo son) tan eficaces como 600 mg para producir un aborto con medicamentos. [47] [49]

"Contragestión" es un término promovido por Étienne-Émile Baulieu en el contexto de su defensa de la mifepristona, definiéndola como que incluye algunos mecanismos de acción hipotéticos de algunos anticonceptivos y los de la mifepristona para inducir el aborto. [55] La definición de Baulieu de "contragestivo" incluía cualquier método anticonceptivo que pudiera actuar después de la fertilización y antes de las nueve semanas de edad gestacional . [55]

Farmacocinética

La vida media de eliminación es compleja; según la etiqueta: "Después de una fase de distribución, la eliminación es al principio lenta, la concentración disminuye a la mitad entre aproximadamente 12 y 72 horas, y luego es más rápida, dando una vida media de eliminación de 18 horas. Con técnicas de ensayo de receptores de radio , la vida media terminal es de hasta 90 horas, incluidos todos los metabolitos de la mifepristona capaces de unirse a los receptores de progesterona". [16] La metapristona es el principal metabolito de la mifepristona. [56] [50] [57]

Química

La mifepristona, también conocida como 11β-(4-(dimetilamino)fenil)-17α-(1-propinil)estra-4,9-dien-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de hormonas esteroides . como progesterona , cortisol y testosterona . [46] Tiene sustituciones en las posiciones C11β y C17α y dobles enlaces en las posiciones C4(5) y C9(10). [46]

Historia

1980-1987

En abril de 1980, como parte de un proyecto de investigación formal en la compañía farmacéutica francesa Roussel-Uclaf para el desarrollo de antagonistas de los receptores de glucocorticoides, el endocrinólogo Étienne-Émile Baulieu [58] [59] y el químico Georges Teutsch sintetizaron mifepristona (RU-38486, la Compuesto número 38.486 sintetizado por Roussel-Uclaf de 1949 a 1980; abreviado a RU-486), que se descubrió que también era un antagonista del receptor de progesterona. [60] [61] En octubre de 1981, Étienne-Émile Baulieu, consultor de Roussel-Uclaf, organizó pruebas de su uso para el aborto con medicamentos en 11 mujeres en Suiza por el ginecólogo Walter Herrmann en el Hospital Cantonal de la Universidad de Ginebra , con resultados exitosos anunciados el 19 de abril de 1982. [60] [62] El 9 de octubre de 1987, tras ensayos clínicos en todo el mundo en 20.000 mujeres de mifepristona con un análogo de prostaglandina (inicialmente sulprostona o gemeprost , más tarde misoprostol ) para el aborto con medicamentos, Roussel-Uclaf buscó la aprobación. en Francia para su uso en abortos con medicamentos, cuya aprobación se anunció el 23 de septiembre de 1988. [60] [63]

1988-1990

El 21 de octubre de 1988, en respuesta a las protestas antiaborto y las preocupaciones del propietario mayoritario (54,5%) Hoechst AG de Alemania, los ejecutivos y la junta directiva de Roussel-Uclaf votaron 16 a 4 para detener la distribución de mifepristona, que anunciaron el 26 de octubre de 1988. [60] [64] Dos días después, el gobierno francés ordenó a Roussel-Uclaf distribuir mifepristona en interés de la salud pública. [60] [65] El Ministro de Salud francés, Claude Évin, explicó: "No podía permitir que el debate sobre el aborto privara a las mujeres de un producto que representa un progreso médico. Desde el momento en que se concedió la aprobación gubernamental para el medicamento, RU-486 se convirtió en propiedad moral de las mujeres, no sólo la propiedad de una compañía farmacéutica". [60] Tras el uso por 34.000 mujeres en Francia desde abril de 1988 hasta febrero de 1990 de mifepristona distribuida gratuitamente, Roussel-Uclaf comenzó a vender Mifegyne (mifepristona) a hospitales de Francia en febrero de 1990 a un precio (negociado con el gobierno francés) de 48 dólares (equivalente a 107,52 dólares en 2022) por dosis de 600 mg. [60]

1991-1996

Mifegyne fue posteriormente aprobado en Gran Bretaña en julio de 1991, [66] y en Suecia en septiembre de 1992, [67] pero hasta su jubilación en abril de 1994, el presidente de Hoechst AG, Wolfgang Hilger, un devoto católico romano , [68] bloqueó cualquier futura expansión. en disponibilidad. [60] [69] El 16 de mayo de 1994, Roussel-Uclaf anunció que donaría sin remuneración todos los derechos para usos médicos de la mifepristona en los Estados Unidos al Population Council , [70] que posteriormente concedió la licencia de mifepristona a Danco Laboratories , un nuevo producto único. -empresa de productos inmune a los boicots antiaborto, que recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como Mifeprex el 28 de septiembre de 2000. [71]

1997–1999

El 8 de abril de 1997, después de comprar el 43,5% restante de las acciones de Roussel-Uclaf a principios de 1997, [72] Hoechst AG ( 30 mil millones de dólares de ingresos anuales) anunció el fin de la fabricación y venta de Mifegyne ( 3,44 millones de dólares (equivalentes a 6,42 dólares en 2022) millones de ingresos anuales) y la transferencia de todos los derechos para usos médicos de la mifepristona fuera de Estados Unidos a Exelgyn SA, una nueva empresa monoproducto inmune a los boicots antiaborto, cuyo director general era el ex Roussel- Édouard Sakiz, director general de la Uclaf. [73] En 1999, Exelgyn obtuvo la aprobación de Mifegyne en 11 países más, y en 28 países más durante la década siguiente. [74]

2000-presente

En 2019, estuvo disponible la primera forma genérica de mifepristona en los Estados Unidos, fabricada por GenBioPro. [75]

sociedad y Cultura

La mifepristona está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] [13] Desde 2019, se ha incluido en la lista principal, con misoprostol, con una nota especial "cuando lo permita la legislación nacional y sea culturalmente aceptable". [12] [13]

Ciencias económicas

El costo y la disponibilidad limitan el acceso en muchas partes del mundo. [76] [77]

Frecuencia de uso

Estados Unidos

Los abortos con medicamentos informados voluntariamente por 33 estados de EE. UU. [78] a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) han aumentado como porcentaje del total de abortos cada año desde la aprobación de la mifepristona: 1,0% en 2000, 2,9% en 2001, 5,2% en 2002, 7,9% en 2003, 9,3% en 2004, 9,9% en 2005, 10,6% en 2006 y 13,1% en 2007 (20,3% de las que tenían menos de 9 semanas de gestación). [79]

Una encuesta del Instituto Guttmacher entre proveedores de servicios de aborto estimó que los abortos con medicamentos representaron el 17% de todos los abortos y un poco más del 25% de los abortos antes de las 9 semanas de gestación en los Estados Unidos en 2008 (el 94% de los abortos con medicamentos no hospitalarios utilizaron mifepristona y misoprostol, el 6% utilizó metotrexato y misoprostol). [80] Los abortos con medicamentos representaron el 32% de los abortos del primer trimestre en las clínicas de Planned Parenthood en los Estados Unidos en 2008. [81] Considerando los abortos realizados en instalaciones no hospitalarias, los abortos con medicamentos representaron el 24% en 2011 y el 31% en 2014. En 2014, los centros que ofrecían un número relativamente pequeño de abortos (menos de 400 procedimientos por año) tenían más probabilidades de realizarlos con medicamentos. [82] Los abortos con medicamentos representaron el 39% de todos los abortos en EE. UU. en 2017, [83] y el 54% en 2020. [84]

Europa

En Francia, el porcentaje de abortos con medicamentos del total de abortos sigue aumentando: 38% en 2003, 42% en 2004, 44% en 2005, 46% en 2006, 49% en 2007 (contra 18% en 1996). [85] En Inglaterra y Gales, el 52% de los abortos tempranos (menos de 9 semanas de gestación) en 2009 se debieron a medicamentos; El porcentaje de todos los abortos que se realizan con medicamentos ha aumentado cada año durante los últimos 14 años (del 5% en 1995 al 40% en 2009) y se ha más que duplicado en los últimos cinco años. [86] En Escocia, el 81,2% de los abortos tempranos en 2009 se basaron en medicamentos (frente al 55,8% en 1992, cuando se introdujo el aborto con medicamentos); El porcentaje de todos los abortos que se realizan con medicamentos ha aumentado cada año durante los últimos 17 años (del 16,4% en 1992 al 69,9% en 2009). [87] En Suecia, el 85,6% de los abortos tempranos y el 73,2% de los abortos antes del final de la semana 12 de gestación en 2009 se basaron en medicamentos; El 68,2% de todos los abortos en 2009 se realizaron con medicamentos. [88] En Gran Bretaña y Suecia, la mifepristona está autorizada para su uso con gemeprost vaginal o misoprostol oral. En el año 2000, más de 620.000 mujeres en Europa se habían sometido a abortos con medicamentos utilizando un régimen de mifepristona. [89] En Dinamarca, la mifepristona se utilizó en entre 3.000 y 4.000 de poco más de 15.000 abortos en 2005. [90]

Estatus legal

En los Estados Unidos

La mifepristona fue aprobada para el aborto en los Estados Unidos por la FDA en septiembre de 2000. [91] En 2007 , era legal y estaba disponible en los 50 estados, Washington, DC, Guam y Puerto Rico . [92] Es un medicamento recetado, pero inicialmente no estaba disponible al público a través de farmacias; su distribución está restringida principalmente a médicos con licencia especialmente calificados, vendido por Danco Laboratories bajo la marca Mifeprex. En septiembre de 2021, en 32 estados, el medicamento solo podía ser proporcionado por un médico autorizado, y en 19 estados, el médico que lo recetaba debía estar físicamente en la habitación con el paciente mientras tomaba el medicamento. [82]

Roussel Uclaf no buscó la aprobación estadounidense, por lo que inicialmente no era posible la disponibilidad legal en Estados Unidos. [93] Estados Unidos prohibió la importación de mifepristona para uso personal en 1989, [94] decisión apoyada por Roussel Uclaf. En 1994, Roussel Uclaf cedió los derechos de los medicamentos estadounidenses al Population Council a cambio de inmunidad frente a cualquier reclamación por responsabilidad del producto. [70] [95] El Population Council patrocinó ensayos clínicos en los Estados Unidos. [96] El medicamento pasó a estar aprobado desde 1996. Se pretendía que la producción comenzara a través del Grupo Danco en 1996, pero se retiraron brevemente en 1997 debido a un socio comercial corrupto, lo que retrasó la disponibilidad nuevamente. [97] [98]

En 2016, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU . (FDA) aprobó la mifepristona, para interrumpir un embarazo hasta los 70 días de gestación (70 días o menos desde el primer día del último período menstrual de una mujer). El régimen de dosificación aprobado es de 200 mg de mifepristona por vía oral (tragada). De 24 a 48 horas después de tomar mifepristona, se toman 800 mcg (microgramos) de misoprostol por vía bucal (en la bolsa de la mejilla), en un lugar apropiado para el paciente. [17] [99] [100] [101]

Las tabletas de mifepristona tienen una autorización de comercialización en los Estados Unidos para el tratamiento del nivel alto de azúcar en la sangre causado por niveles altos de cortisol en la sangre (hipercortisolismo) en adultos con síndrome de Cushing endógeno que tienen diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa y cuya cirugía fracasó o no pueden tener cirugía. [3]

Debido a la pandemia de COVID-19 , el acceso seguro a la mifepristona era una preocupación, y el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos, entre otros grupos, presentó una demanda para relajar la regla de la FDA que permite que la mifepristona se adquiera en farmacias minoristas y por correo. Si bien el Cuarto Circuito había concedido una orden judicial preliminar para permitir esta distribución, la Corte Suprema de los Estados Unidos emitió una orden de suspensión en enero de 2021 para mantener la norma de la FDA en espera de los resultados del litigio en curso. [102]

El 16 de diciembre de 2021, la FDA adoptó voluntariamente una nueva norma que relaja permanentemente el requisito de que la píldora se obtenga en persona, permitiendo su envío por correo. Aún se requiere receta médica para que el médico pueda detectar factores de riesgo que harían que tomar la píldora no fuera seguro para la madre. [103] En enero de 2023, la FDA relajó aún más las reglas, permitiendo que cualquier farmacia minorista obtenga la certificación para surtir recetas de mifepristona. [104] [105]

Después de que las regulaciones sobre el aborto en las primeras etapas del embarazo fueran declaradas constitucionales mediante la decisión de 2022 Dobbs v. Jackson Women's Health Organization , algunos estados promulgaron restricciones sobre los abortos y las píldoras abortivas. En enero de 2023, el Departamento de Justicia de los Estados Unidos emitió una interpretación de la Ley Comstock de que era legal que los empleados del Servicio Postal de los Estados Unidos entregaran las pastillas en cualquier estado, porque no podían saber si las pastillas se usarían para un aborto o otros fines. [104]

En enero de 2023, GenBioPro presentó una demanda para revocar las leyes estatales que prohíben la venta de mifepristona, alegando que dichas leyes no son válidas porque es un medicamento aprobado a nivel federal. [106]

El argumento de que las leyes estatales que buscan prohibir o restringir el uso de mifepristona se ven anuladas por la decisión de la FDA de hacer que el medicamento esté disponible está respaldado por una serie de decisiones de la Corte Suprema, incluidas opiniones de jueces tradicionalmente más conservadores. [107]

En marzo de 2023, Wyoming se convirtió en el primer estado de EE. UU. en prohibir la píldora. [108] [109]

En abril de 2023, durante la demanda FDA contra Alianza para la Medicina Hipocrática , el juez de distrito federal Matthew J. Kacsmaryk emitió una orden judicial preliminar suspendiendo la aprobación de mifepristona en 2000, que entraría en vigor una semana después. [110] El Quinto Circuito revocó partes de la orden judicial de Kacsmaryk, pero impuso una orden judicial temporal sobre el cambio de REMS de 2016 a mifepristona. En una apelación ante la Corte Suprema, la Corte suspendió ambas órdenes judiciales el 21 de abril de 2023, y solo los jueces Samuel Alito y Clarence Thomas expresaron su desacuerdo. La suspensión permitió que la mifepristona siguiera estando legalmente disponible mientras los tribunales inferiores consideran los méritos del caso.

También en abril de 2023, en una demanda presentada por 17 estados de EE. UU. y el Distrito de Columbia , el juez de distrito federal Thomas O. Rice emitió una orden judicial temporal para que la FDA no debería reducir el acceso a la mifepristona en estos estados y el distrito. [111] [112]

Subsección H

Algunos medicamentos están aprobados por la FDA en virtud de la subsección H, que tiene dos subpartes. El primero establece formas de apresurar la comercialización de medicamentos experimentales, como tratamientos agresivos contra el VIH y el cáncer, cuando una aprobación rápida se considera vital para la salud de los pacientes potenciales. La segunda parte de la subsección H se aplica a los medicamentos que no sólo deben cumplir restricciones de uso debido a requisitos de seguridad, sino que también deben cumplir con la vigilancia posterior a la comercialización para establecer que los resultados de seguridad mostrados en los ensayos clínicos estén respaldados por su uso en una población mucho más amplia. Hasta diciembre de 2021, la mifepristona estaba aprobada bajo la segunda parte del inciso H. El resultado es que las mujeres no podían recoger el medicamento en una farmacia , sino que debían recibirlo directamente de un médico. Debido a la posibilidad de reacciones adversas como sangrado excesivo, que puede requerir una transfusión de sangre , y aborto incompleto, que puede requerir una intervención quirúrgica, el medicamento solo se consideró seguro si un médico capaz de administrar una transfusión de sangre o un aborto quirúrgico está disponible para el paciente en caso de tales emergencias. [113] La aprobación de la mifepristona en virtud de la subsección H incluía un recuadro negro de advertencia .

unión Europea

Fuera de los Estados Unidos, Exelgyn Laboratories comercializa y distribuye la mifepristona bajo la marca Mifegyne. Fue aprobado para su uso en Francia en 1988 (comercialización inicial en 1989), el Reino Unido en 1991, Suecia en 1992, luego Austria , Bélgica , Dinamarca , Finlandia , Alemania , Grecia , Luxemburgo , Países Bajos , España y Suiza en 1999. [114] En 2000, fue aprobado en Noruega, Rusia y Ucrania. Serbia y Montenegro lo aprobaron en 2001, [115] Bielorrusia y Letonia en 2002, Estonia en 2003, Moldavia en 2004, Albania y Hungría en 2005, Portugal en 2007, Rumanía en 2008, [74] Bulgaria , República Checa y Eslovenia en 2013. [116] En Italia , los ensayos clínicos se han visto limitados por protocolos que exigen que las mujeres sean hospitalizadas durante tres días, pero el medicamento finalmente fue aprobado el 30 de julio de 2009 (oficializado más tarde ese mismo año), a pesar de la fuerte oposición del Vaticano. En Italia, la píldora debe recetarse y utilizarse de forma clínica y no se vende en las farmacias. [117] Fue aprobado en Hungría en 2005, pero en 2005 aún no se había lanzado al mercado y fue objeto de protestas. [118] La mifepristona está autorizada en Irlanda para realizar abortos de hasta 12 semanas desde que se legalizó en 2018. [119] La mifepristona no está disponible en Polonia , donde el aborto está muy restringido. [120]

Los comprimidos de mifepristona de 200 mg (Mifegyne, Mifepristone Linepharma, Medabon) cuentan con autorizaciones de comercialización en el Espacio Económico Europeo de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para: [16] [121] [122]

Otros paises

La mifepristona fue prohibida en Australia en 1996. En 2005, se presentó al Senado australiano un proyecto de ley de un miembro privado para levantar la prohibición y transferir el poder de aprobación a la Administración de Productos Terapéuticos (TGA). La medida provocó mucho debate en los medios australianos y entre los políticos. El proyecto de ley fue aprobado por el Senado en febrero de 2006 y la mifepristona es legal en Australia. Se brinda regularmente en varias clínicas especializadas en abortos por estado. [123] [124] Las tabletas de mifepristona de 200 mg tienen autorizaciones de comercialización en Australia de la TGA para el aborto con medicamentos temprano en el primer trimestre cuando es seguido por el análogo de prostaglandina misoprostol hasta los 63 días de edad gestacional [125] y el aborto con medicamento en el segundo trimestre cuando es seguido por un análogo de prostaglandina . [126]

En Nueva Zelanda, los médicos partidarios del derecho al aborto crearon una empresa importadora, Istar, y presentaron una solicitud de aprobación a Medsafe , la agencia reguladora farmacéutica de Nueva Zelanda. Después de que fracasara un caso judicial iniciado por Right to Life New Zealand, se permitió el uso de mifepristona. [127]

La mifepristona fue aprobada en Israel en 1999. [128]

Los ensayos clínicos de mifepristona en China comenzaron en 1985. En octubre de 1988, China se convirtió en el primer país del mundo en aprobar la mifepristona. Las organizaciones chinas intentaron comprar mifepristona a Roussel Uclaf , que se negó a vendérsela, por lo que en 1992 China inició su propia producción nacional de mifepristona. En 2000, el costo del aborto con medicamentos con mifepristona era mayor que el del aborto quirúrgico y el porcentaje de abortos con medicamentos variaba mucho, desde el 30% al 70% en las ciudades hasta ser casi inexistente en las zonas rurales. [129] [130] Un informe de la Embajada de los Estados Unidos en Beijing en 2000 decía que la mifepristona se había utilizado ampliamente en las ciudades chinas durante aproximadamente dos años y que, según informes de prensa, se había desarrollado un mercado negro y muchas mujeres comenzaban a comprarla. ilegalmente (sin receta) en clínicas y farmacias privadas por alrededor de 15 dólares estadounidenses (equivalente a 25,49 dólares en 2022), lo que hace que las autoridades chinas se preocupen por las complicaciones médicas derivadas del uso sin supervisión médica. [131]

En 2001, se aprobó la mifepristona en Taiwán. [132] Vietnam incluyó la mifepristona en el programa nacional de salud reproductiva en 2002. [133]

La mifepristona está aprobada sólo en un país del África subsahariana: Sudáfrica, donde fue aprobada en 2001. [134] También está aprobada en un país del norte de África: Túnez, también en 2001. [135]

La mifepristona fue aprobada para su uso en la India en 2002, donde el aborto con medicamentos se conoce como "interrupción médica del embarazo". Sólo está disponible bajo supervisión médica, no con receta médica, debido a reacciones adversas como sangrado excesivo, y se imponen sanciones penales por comprarlo o venderlo en el mercado negro o sin receta en farmacias. [136]

El aborto inducido por medicamentos solía estar disponible en Canadá, pero de forma limitada, utilizando metotrexato y misoprostol. En el año 2000 se realizaron ensayos clínicos en varias ciudades canadienses comparando el metotrexato con la mifepristona, después de la aprobación del gobierno federal. Si bien ambos medicamentos tuvieron resultados generales similares, se descubrió que la mifepristona actúa más rápido. [137] Health Canada aprobó la mifepristona en julio de 2015. [138] Inicialmente, su uso se limitó a siete semanas de embarazo, pero esto se cambió a nueve semanas en 2017. El requisito previo de consentimiento por escrito de la mujer también se terminó al mismo tiempo. Un farmacéutico o un profesional de la salud que lo prescribe puede dispensarlo directamente a un paciente. Las mujeres deben realizarse una ecografía para garantizar que el embarazo no sea ectópico . [139]

La mifepristona se registró para su uso en Azerbaiyán, Georgia y Uzbekistán en 2002, en Guyana y Moldavia en 2004, en Mongolia en 2005 y en Armenia en 2007. [74] [140]

Las tabletas de mifepristona en dosis bajas como anticoncepción de emergencia están disponibles directamente en el farmacéutico sin receta y con receta en China. [26] [27] [28]

Las tabletas de mifepristona en dosis bajas como anticoncepción de emergencia están disponibles con receta médica en Armenia (Gynepriston), Rusia (Agesta, Gynepriston, Mifepristone 72, Negele), Ucrania (Gynepriston) y Vietnam (Mifestad 10, Ciel EC). [26] [27] [28]

Controversia

Muchos grupos antiaborto en los Estados Unidos hicieron campaña activamente contra la aprobación de la mifepristona [141] [142] [143] y continúan haciendo campaña activamente para su retirada. [144] Citan cuestiones éticas con el aborto o preocupaciones de seguridad con respecto al medicamento y las reacciones adversas asociadas con él. [145]

Grupos religiosos y antiaborto fuera de Estados Unidos también han protestado contra la mifepristona, especialmente en Alemania [146] y Australia. [147] [148]

Investigación

El objetivo original del grupo de investigación era el descubrimiento y desarrollo de compuestos con propiedades antiglucocorticoides. [149] Estas propiedades antiglucocorticoides son de gran interés en el tratamiento de los trastornos graves del estado de ánimo y la psicosis, aunque una revisión de los artículos publicados no fue concluyente sobre su eficacia y consideró el uso de estos fármacos en los trastornos del estado de ánimo en la etapa de "prueba de concepto". [150]

Se ha descrito el uso de mifepristona como agente de maduración cervical . [151] El medicamento se ha estudiado como antiandrógeno en el tratamiento del cáncer de próstata . [152] [153] La mifepristona no mostró actividad anti-VIH detectable en ensayos clínicos. [48] ​​[52] [154] [155]

La mifepristona se mostró prometedora inicialmente en la depresión mayor psicótica , una forma de depresión difícil de tratar, [156] [157] pero un ensayo clínico de fase III se terminó anticipadamente debido a la falta de eficacia. [158] Se ha estudiado en el trastorno bipolar, [159] trastorno de estrés postraumático, [157] y anorexia nerviosa. [160]

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