Los filamentos intermedios están compuestos por una familia de proteínas relacionadas que comparten características estructurales y de secuencia comunes. Inicialmente denominados "intermedios" porque su diámetro promedio (10 nm ) se encuentra entre los de los microfilamentos más estrechos (actina) y los filamentos de miosina más anchos que se encuentran en las células musculares, el diámetro de los filamentos intermedios ahora se compara comúnmente con los microfilamentos de actina (7 nm) y los microtúbulos ( 25 nm). [1] [5] Los filamentos intermedios animales se subcategorizan en seis tipos según las similitudes en la secuencia de aminoácidos y la estructura de las proteínas . [6] La mayoría de los tipos son citoplasmáticos , pero un tipo, el tipo V, es una lámina nuclear . A diferencia de los microtúbulos, la distribución del IF en las células no muestra una buena correlación con la distribución de las mitocondrias o del retículo endoplásmico . [7]
Estructura
Estructura del filamento intermedio.
La estructura de las proteínas que forman filamentos intermedios (IF) se predijo por primera vez mediante un análisis computarizado de la secuencia de aminoácidos de una queratina epidérmica humana derivada de ADNc clonados . [8] El análisis de una segunda secuencia de queratina reveló que los dos tipos de queratinas comparten sólo alrededor del 30% de homología de secuencia de aminoácidos, pero comparten patrones similares de dominios de estructura secundaria. [9] Como lo sugiere el primer modelo, todas las proteínas IF parecen tener un dominio de varilla de hélice alfa central que se compone de cuatro segmentos de hélice alfa (denominados 1A, 1B, 2A y 2B) separados por tres regiones enlazadoras. [9] [10]
El componente central de un filamento intermedio es un par de dos proteínas entrelazadas que se denomina estructura en espiral . Este nombre refleja el hecho de que la estructura de cada proteína es helicoidal y el par entrelazado también es una estructura helicoidal. "El análisis estructural de un par de queratinas muestra que las dos proteínas que forman la espiral se unen mediante interacciones hidrofóbicas ". [11] [12] Los residuos cargados en el dominio central no tienen un papel importante en la unión del par en el dominio central. [11]
Los IF citoplasmáticos se ensamblan en filamentos de longitud unitaria (ULF) no polares. Los ULF idénticos se asocian lateralmente en tetrámeros solubles, antiparalelos y escalonados, que se asocian de cabeza a cola en protofilamentos que se emparejan lateralmente en protofibrillas, cuatro de las cuales se enrollan juntas en un filamento intermedio. [13]
Parte del proceso de ensamblaje incluye un paso de compactación, en el que ULF se aprieta y asume un diámetro más pequeño. Las razones de esta compactación no se comprenden bien y habitualmente se observa que los IF tienen diámetros que oscilan entre 6 y 12 nm.
El extremo N y el extremo C de las proteínas IF son regiones no helicoidales alfa y muestran una amplia variación en sus longitudes y secuencias entre las familias IF. El "dominio principal" N-terminal se une al ADN . [14] Las cabezas de vimentina pueden alterar la arquitectura nuclear y la distribución de la cromatina , y la liberación de cabezas por la proteasa del VIH-1 puede desempeñar un papel importante en la citopatogénesis y la carcinogénesis asociadas al VIH-1 . [15] La fosforilación de la región de la cabeza puede afectar la estabilidad del filamento. [16] Se ha demostrado que la cabeza interactúa con el dominio de bastón de la misma proteína . [17]
El "dominio de cola" C-terminal muestra una variación extrema de longitud entre diferentes proteínas IF. [18]
La orientación antiparalela de los tetrámeros significa que, a diferencia de los microtúbulos y microfilamentos, que tienen un extremo positivo y un extremo negativo, los IF carecen de polaridad y no pueden servir como base para la motilidad celular y el transporte intracelular.
Los IF citoplasmáticos no se mueven como los microtúbulos y las fibras de actina, sino que son dinámicos. [19]
Propiedades biomecánicas
Los IF son proteínas bastante deformables que pueden estirarse varias veces su longitud inicial. [20] La clave para facilitar esta gran deformación se debe a su estructura jerárquica, que facilita una activación en cascada de mecanismos de deformación en diferentes niveles de tensión. [12] Inicialmente, las hélices alfa acopladas de los filamentos de longitud unitaria se desenrollan a medida que se tensan, luego, a medida que aumenta la tensión, pasan a láminas beta y, finalmente, con una tensión mayor, los enlaces de hidrógeno entre las láminas beta se deslizan y los monómeros ULF deslizarse uno junto al otro. [12]
Tipos
Hay alrededor de 70 genes humanos diferentes que codifican diversas proteínas de filamentos intermedios. Sin embargo, los diferentes tipos de IF comparten características básicas: en general, todos son polímeros que miden entre 9 y 11 nm de diámetro cuando están completamente ensamblados.
Los IF animales se subcategorizan en seis tipos según las similitudes en la secuencia de aminoácidos y la estructura de las proteínas : [6]
Independientemente del grupo, las queratinas son ácidas o básicas. Las queratinas ácidas y básicas se unen entre sí para formar heterodímeros ácido-básicos y estos heterodímeros luego se asocian para formar un filamento de queratina. [6]
Los filamentos de citoqueratina se asocian lateralmente entre sí para crear un haz grueso de ~50 nm de radio. El radio óptimo de tales haces está determinado por la interacción entre la repulsión electrostática de largo alcance y la atracción hidrofóbica de corto alcance. [21] Posteriormente, estos haces se cruzarían a través de uniones para formar una red dinámica, que abarcaría el citoplasma de las células epiteliales.
Hay cuatro proteínas clasificadas como proteínas de filamento intermedio de tipo III, que pueden formar proteínas homo o heteropoliméricas .
Los IF de desmina son componentes estructurales de los sarcómeros en las células musculares y conectan diferentes orgánulos celulares como los desmosomas con el citoesqueleto. [22]
Periferina que se encuentra en las neuronas periféricas.
La vimentina , la proteína IF más ampliamente distribuida, se puede encontrar en fibroblastos , leucocitos y células endoteliales de los vasos sanguíneos . Sostienen las membranas celulares, mantienen algunos orgánulos en un lugar fijo dentro del citoplasma y transmiten señales de los receptores de membrana al núcleo. [6]
La sincoilina es una proteína IF atípica de tipo III. [23]
Neurofilamentos : la familia de filamentos intermedios tipo IV que se encuentra en altas concentraciones a lo largo de los axones de las neuronas de los vertebrados.
Las láminas son proteínas fibrosas que tienen una función estructural en el núcleo celular.
En las células de los metazoos, existen láminas de tipo A y B, que se diferencian en su longitud y pI. Las células humanas tienen tres genes regulados diferencialmente. Las láminas de tipo B están presentes en todas las células. Las láminas de tipo B, lamina B1 y B2 , se expresan a partir de los genes LMNB1 y LMNB2 en 5q23 y 19q13, respectivamente. Las láminas de tipo A sólo se expresan después de la gastrulación . Las láminas A y C son las láminas de tipo A más comunes y son variantes de empalme del gen LMNA que se encuentra en 1q21.
Estas proteínas se localizan en dos regiones del compartimento nuclear, la lámina nuclear, una capa de estructura proteica subyacente a la superficie interna de la envoltura nuclear y en todo el nucleoplasma en el velo nucleoplásmico .
La comparación de las láminas con los IF del citoesqueleto de vertebrados muestra que las láminas tienen 42 residuos adicionales (seis heptadas) dentro de la bobina 1b. El dominio de cola c-terminal contiene una señal de localización nuclear (NLS), un dominio tipo Ig-fold y, en la mayoría de los casos, una caja CaaX carboxi-terminal que está isoprenilada y carboximetilada (la lamina C no tiene una caja CAAX). La lamina A se procesa aún más para eliminar los últimos 15 aminoácidos y su cisteína farnesilada.
Durante la mitosis, las láminas son fosforiladas por el MPF, lo que impulsa el desmontaje de la lámina y la envoltura nuclear. [6]
Nestina (alguna vez se propuso reclasificación, pero debido a diferencias, permanece como una proteína IF de tipo VI) [24]
Sólo vertebrados. Relacionado con el tipo I-IV. Se utiliza para contener otras proteínas IF recién descubiertas que aún no están asignadas a un tipo. [25]
La filagrina se une a las fibras de queratina en las células epidérmicas. La plectina une la vimentina a otras fibras de vimentina, así como a microfilamentos, microtúbulos y miosina II. Se está investigando la kinesina y se sugiere que conecte la vimentina con la tubulina a través de proteínas motoras.
Las proteínas IF son universales entre los animales en forma de lámina nuclear. La Hidra tiene una "nematocilina" adicional derivada de la lámina. Los IF citoplasmáticos (tipo I-IV) sólo se encuentran en Bilateria ; también surgieron de un evento de duplicación de genes que involucraba la lámina nuclear "tipo V". Además, algunos otros tipos diversos de eucariotas tienen láminas, lo que sugiere un origen temprano de la proteína. [25]
Realmente no existía una definición concreta de "proteína de filamento intermedio", en el sentido de que la definición basada en el tamaño o la forma no cubre un grupo monofilético . Con la inclusión de proteínas inusuales como las láminas redondeadas que forman redes (tipo VI), la clasificación actual se está moviendo hacia un clado que contiene láminas nucleares y sus muchos descendientes, caracterizados por la similitud de secuencia así como por la estructura del exón. Las proteínas funcionalmente similares de este clado, como las crescentinas , las alveolinas, las tetrinas y las epiplasminas, son, por lo tanto, sólo "similares a IF". Probablemente surgieron a través de una evolución convergente . [25]
Referencias
^ ab Herrmann H, Bär H, Kreplak L, Strelkov SV, Aebi U (julio de 2007). "Filamentos intermedios: de la arquitectura celular a la nanomecánica". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 8 (7): 562–73. doi :10.1038/nrm2197. PMID 17551517. S2CID 27115011.
^ Chang L, Goldman RD (agosto de 2004). "Los filamentos intermedios median la diafonía citoesquelética". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 5 (8): 601–13. doi :10.1038/nrm1438. PMID 15366704. S2CID 31835055.
^ Traub, P. (2012), Filamentos intermedios: una revisión, Springer Berlin Heidelberg, p. 33, ISBN978-3-642-70230-3
^ Karabinos A, Riemer D, Erber A, Weber K (octubre de 1998). "Homólogos de proteínas de filamento intermedio (IF) de vertebrados tipo I, II y III en un invertebrado: la familia multigénica IF del branquiostoma cefalocordado". Cartas FEBS . 437 (1–2): 15–8. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01190-9 . PMID 9804163. S2CID 7886395.
^ Ishikawa H, Bischoff R, Holtzer H (septiembre de 1968). "Mitosis y filamentos de tamaño intermedio en el músculo esquelético en desarrollo". La revista de biología celular . 38 (3): 538–55. doi :10.1083/jcb.38.3.538. PMC 2108373 . PMID 5664223.
^ abcdef Szeverenyi I, Cassidy AJ, Chung CW, Lee BT, Common JE, Ogg SC, et al. (Marzo de 2008). "La base de datos de filamentos intermedios humanos: información completa sobre una familia de genes implicada en muchas enfermedades humanas". Mutación humana . 29 (3): 351–360. doi : 10.1002/humu.20652 . PMID 18033728. S2CID 20760837.
^ Soltys BJ, Gupta RS (1992). "Interrelaciones del retículo endoplasmático, mitocondrias, filamentos intermedios y microtúbulos: un estudio de etiquetado de fluorescencia cuádruple". Bioquímica y Biología Celular . 70 (10–11): 1174–86. doi :10.1139/o92-163. PMID 1363623.
^ Hanukoglu I, Fuchs E (noviembre de 1982). "La secuencia de ADNc de una queratina epidérmica humana: divergencia de secuencia pero conservación de estructura entre proteínas de filamentos intermedios". Celúla . 31 (1): 243–52. doi :10.1016/0092-8674(82)90424-X. PMID 6186381. S2CID 35796315.
^ ab Hanukoglu I, Fuchs E (julio de 1983). "La secuencia de ADNc de una queratina citoesquelética de tipo II revela dominios estructurales constantes y variables entre las queratinas". Celúla . 33 (3): 915–24. doi :10.1016/0092-8674(83)90034-X. PMID 6191871. S2CID 21490380.
^ Lee CH, Kim MS, Chung BM, Leahy DJ, Coulombe PA (junio de 2012). "Base estructural para el ensamblaje heteromérico y organización perinuclear de filamentos de queratina". Naturaleza Biología estructural y molecular . 19 (7): 707–15. doi :10.1038/nsmb.2330. PMC 3864793 . PMID 22705788.
^ ab Hanukoglu I, Ezra L (enero de 2014). "Entrada de Proteopedia: estructura en espiral de queratinas". Educación en Bioquímica y Biología Molecular . 42 (1): 93–4. doi : 10.1002/bmb.20746 . PMID 24265184. S2CID 30720797.
^ abc Qin Z, Kreplak L, Buehler MJ (octubre de 2009). "La estructura jerárquica controla las propiedades nanomecánicas de los filamentos intermedios de vimentina". MÁS UNO . 4 (10): e7294. Código Bib : 2009PLoSO...4.7294Q. doi : 10.1371/journal.pone.0007294 . PMC 2752800 . PMID 19806221.
^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL y col. (2000). Biología celular molecular . Nueva York: WH Freeman. pag. Sección 19.6, Filamentos Intermedios. ISBN978-0-07-243940-3.
^ Wang Q, Tolstonog GV, Shoeman R, Traub P (agosto de 2001). "Sitios de unión de ácidos nucleicos en proteínas de las subunidades de filamentos intermedios de tipo I-IV". Bioquímica . 40 (34): 10342–9. doi :10.1021/bi0108305. PMID 11513613.
^ Shoeman RL, Hüttermann C, Hartig R, Traub P (enero de 2001). "Los polipéptidos amino-terminales de vimentina son responsables de los cambios en la arquitectura nuclear asociados con la actividad de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 en células de cultivo de tejidos". Biología molecular de la célula . 12 (1): 143–54. doi :10.1091/mbc.12.1.143. PMC 30574 . PMID 11160829.
^ Takemura M, Gomi H, Colucci-Guyon E, Itohara S (agosto de 2002). "Papel protector de la fosforilación en el recambio de la proteína ácida fibrilar glial en ratones". La Revista de Neurociencia . 22 (16): 6972–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-16-06972.2002. PMC 6757867 . PMID 12177195.
^ Parry DA, Marekov LN, Steinert PM, Smith TA (2002). "Un papel de los segmentos de dominio de bastón 1A y L1 en la organización del dominio de cabeza y la función de los filamentos intermedios: análisis estructural de la queratina de tricocitos". Revista de biología estructural . 137 (1–2): 97–108. doi : 10.1006/jsbi.2002.4437. PMID 12064937.
^ Quinlan R, Hutchison C, Carril B (1995). "Proteínas de filamentos intermedios". Perfil proteico . 2 (8): 795–952. PMID 8771189.
^ Helfand BT, Chang L, Goldman RD (enero de 2004). "Los filamentos intermedios son elementos dinámicos y móviles de la arquitectura celular". Revista de ciencia celular . 117 (Parte 2): 133–41. doi : 10.1242/jcs.00936 . PMID 14676269.
^ Herrmann H, Bär H, Kreplak L, Strelkov SV, Aebi U (julio de 2007). "Filamentos intermedios: de la arquitectura celular a la nanomecánica". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 8 (7): 562–73. doi :10.1038/nrm2197. PMID 17551517. S2CID 27115011.Qin Z, Kreplak L, Buehler MJ (octubre de 2009). "La estructura jerárquica controla las propiedades nanomecánicas de los filamentos intermedios de vimentina". MÁS UNO . 4 (10): e7294. Código Bib : 2009PLoSO...4.7294Q. doi : 10.1371/journal.pone.0007294 . PMC 2752800 . PMID 19806221.Kreplak L, Fudge D (enero de 2007). "Propiedades biomecánicas de los filamentos intermedios: de tejidos a filamentos individuales y viceversa". Bioensayos . 29 (1): 26–35. doi :10.1002/bies.20514. PMID 17187357. S2CID 6560740.Qin Z, Buehler MJ, Kreplak L (enero de 2010). "Un enfoque multiescala para comprender la mecanobiología de los filamentos intermedios". Revista de Biomecánica . 43 (1): 15-22. doi :10.1016/j.jbiomech.2009.09.004. PMID 19811783.Qin Z, Kreplak L, Buehler MJ (octubre de 2009). "Propiedades nanomecánicas de los dímeros de filamentos intermedios de vimentina". Nanotecnología . 20 (42): 425101. Código bibliográfico : 2009Nanot..20P5101Q. doi :10.1088/0957-4484/20/42/425101. PMID 19779230. S2CID 6870454.
^ Haimov E, Windoffer R, Leube RE, Urbakh M, Kozlov MM (julio de 2020). "Modelo de agrupación de filamentos intermedios de queratina". Revista Biofísica . 119 (1): 65–74. Código Bib : 2020BpJ...119...65H. doi : 10.1016/j.bpj.2020.05.024 . PMC 7335914 . PMID 32533940.
^ Brodehl A, Gaertner-Rommel A, Milting H (agosto de 2018). "Conocimientos moleculares sobre las miocardiopatías asociadas con mutaciones de desmina (DES)". Reseñas biofísicas . 10 (4): 983–1006. doi :10.1007/s12551-018-0429-0. PMC 6082305 . PMID 29926427.
^ "SYNC - Syncoilin - Homo sapiens (humano) - gen y proteína SYNC". www.uniprot.org . Consultado el 20 de diciembre de 2021 .
^ Bernal A, Arranz L (junio de 2018). "Células progenitoras que expresan Nestina: función, identidad e implicaciones terapéuticas". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 75 (12): 2177–2195. doi :10.1007/s00018-018-2794-z. PMC 5948302 . PMID 29541793.
^ abc Kollmar M (mayo de 2015). "La polifilia de los genes de la lámina nuclear indica un origen eucariota temprano de las proteínas de filamento intermedio de tipo metazoo". Informes científicos . 5 : 10652. Código Bib : 2015NatSR...510652K. doi : 10.1038/srep10652 . PMC 4448529 . PMID 26024016.
^ Fischer B, Dittmann S, Brodehl A, Unger A, Stallmeyer B, Paul M, et al. (diciembre de 2020). "Caracterización funcional de nuevas variantes patógenas de desmina con dominio de varilla alfa-helicoidal (DES) asociadas con miocardiopatía dilatada, bloqueo auriculoventricular y riesgo de muerte cardíaca súbita". Revista Internacional de Cardiología . 329 : 167-174. doi :10.1016/j.ijcard.2020.12.050. PMID 33373648. S2CID 229719883.
^ Bermúdez-Jiménez FJ, Carriel V, Brodehl A, Alaminos M, Campos A, Schirmer I, et al. (Abril de 2018). "La nueva mutación de la desmina p.Glu401Asp altera la formación de filamentos, altera la integridad de la membrana celular y causa miocardiopatía/displasia arritmogénica grave del ventrículo izquierdo". Circulación . 137 (15): 1595-1610. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028719 . PMID 29212896. S2CID 4715358.
^ Protonotarios A, Brodehl A, Asimaki A, Jager J, Quinn E, Stanasiuk C, et al. (diciembre de 2020). "La nueva variante de desmina p.Leu115Ile se asocia con una forma única de miocardiopatía arritmogénica biventricular". La Revista Canadiense de Cardiología . 37 (6): 857–866. doi :10.1016/j.cjca.2020.11.017. PMID 33290826. S2CID 228078648.
^ Klauke B, Kossmann S, Gaertner A, Brand K, Stork I, Brodehl A, et al. (Diciembre de 2010). "La mutación de novo desmina N116S se asocia con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho". Genética Molecular Humana . 19 (23): 4595–607. doi : 10.1093/hmg/ddq387 . PMID 20829228.
^ Brodehl A, Hedde PN, Dieding M, Fatima A, Walhorn V, Gayda S, et al. (mayo de 2012). "Microscopía de localización de fotoactivación de doble color de mutantes de desmina asociados a miocardiopatía". La Revista de Química Biológica . 287 (19): 16047–57. doi : 10.1074/jbc.M111.313841 . PMC 3346104 . PMID 22403400.
^ Brodehl A, Pour Hakimi SA, Stanasiuk C, Ratnavadivel S, Hendig D, Gaertner A, et al. (noviembre de 2019). "La miocardiopatía restrictiva es causada por una nueva mutación p.Y122H de la desmina homocigótica (DES) que conduce a un defecto grave en el ensamblaje del filamento". Genes . 10 (11): 918. doi : 10.3390/genes10110918 . PMC 6896098 . PMID 31718026.
^ Kley RA, Hellenbroich Y, van der Ven PF, Fürst DO, Huebner A, Bruchertseifer V, et al. (Diciembre de 2007). "Fenotipo clínico y morfológico de la miopatía por filamina: un estudio de 31 pacientes alemanes". Cerebro: una revista de neurología . 130 (parte 12): 3250–64. doi : 10.1093/cerebro/awm271 . PMID 18055494.
^ Marakhonov AV, Brodehl A, Myasnikov RP, Sparber PA, Kiseleva AV, Kulikova OV, et al. (junio de 2019). "La miocardiopatía no compactada es causada por una nueva mutación de deleción de desmina en el marco (DES) dentro del segmento de varilla en espiral 1A que conduce a un defecto grave en el ensamblaje del filamento". Mutación humana . 40 (6): 734–741. doi : 10.1002/humu.23747 . PMID 30908796. S2CID 85515283.
^ Schirmer I, Dieding M, Klauke B, Brodehl A, Gaertner-Rommel A, Walhorn V, et al. (Marzo de 2018). "Una nueva mutación indel de desmina (DES) causa miocardiopatía atípica grave en combinación con bloqueo auriculoventricular y miopatía esquelética". Genética molecular y medicina genómica . 6 (2): 288–293. doi :10.1002/mgg3.358. PMC 5902401 . PMID 29274115.
