BRCA1 y BRCA2 son proteínas no relacionadas, [10] pero ambas se expresan normalmente en las células de la mama y otros tejidos, donde ayudan a reparar el ADN dañado o destruyen células si el ADN no puede repararse. Están implicadas en la reparación del daño cromosómico con un papel importante en la reparación sin errores de las roturas de doble cadena del ADN . [11] [12] Si BRCA1 o BRCA2 se dañan por una mutación BRCA , el ADN dañado no se repara correctamente y esto aumenta el riesgo de cáncer de mama . [13] [11] BRCA1 y BRCA2 se han descrito como "genes de susceptibilidad al cáncer de mama" y "proteínas de susceptibilidad al cáncer de mama". El alelo predominante tiene una función supresora de tumores normal, mientras que las mutaciones de alta penetrancia en estos genes causan una pérdida de la función supresora de tumores que se correlaciona con un mayor riesgo de cáncer de mama. [14]
BRCA1 se combina con otros supresores tumorales, sensores de daño del ADN y transductores de señales para formar un gran complejo proteico de múltiples subunidades conocido como complejo de vigilancia del genoma asociado a BRCA1 (BASC). [15] La proteína BRCA1 se asocia con la ARN polimerasa II y, a través del dominio C-terminal , también interactúa con complejos de histona desacetilasa . Por lo tanto, esta proteína desempeña un papel en la transcripción y la reparación del ADN de roturas de doble cadena [11] , la ubiquitinación , la regulación transcripcional y otras funciones. [16]
Los métodos para evaluar la probabilidad de que un paciente con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 desarrolle cáncer estaban cubiertos por patentes propiedad de o controladas por Myriad Genetics . [17] [18] El modelo de negocios de Myriad de ofrecer la prueba de diagnóstico de forma exclusiva llevó a que Myriad pasara de ser una startup en 1994 a ser una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $500 millones en ingresos anuales en 2012; [19] también generó controversia sobre los altos precios y la incapacidad de obtener segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez condujo a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular contra Myriad Genetics . [20]
Descubrimiento
La ubicación cromosómica de BRCA1 fue descubierta por el equipo de Mary-Claire King en la UC Berkeley en 1990. [21] Después de una carrera internacional para refinar la ubicación precisa de BRCA1 , [22] el gen fue clonado en 1994 por científicos de la Universidad de Utah, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) y Myriad Genetics . [17] [23]
Gene
Se han identificado ortólogos de BRCA1 en la mayoría de los vertebrados para los que hay disponibles datos genómicos completos. [6]
Estructura de la proteína
La proteína BRCA1 contiene los siguientes dominios: [24]
La proteína BRCA1 humana consta de cuatro dominios proteicos principales: el dominio Znf C3HC4-RING , el dominio de serina BRCA1 y dos dominios BRCT . Estos dominios codifican aproximadamente el 27 % de la proteína BRCA1. Existen seis isoformas conocidas de BRCA1, [26] con las isoformas 1 y 2 que comprenden 1863 aminoácidos cada una. [ cita requerida ]
Mapa de dominios de BRCA1; se indican los dominios RING, SCD y BRCT. Las líneas negras horizontales indican los dominios de unión a proteínas de los socios enumerados. Los círculos rojos marcan los sitios de fosforilación. [27]
Dominio del dedo del ANILLO de Zinc
El motivo RING , un dedo de Zn que se encuentra en los péptidos eucariotas, tiene una longitud de 40 a 60 aminoácidos y consta de ocho residuos de unión a metales conservados, dos cuartetos de residuos de cisteína o histidina que coordinan dos átomos de zinc. [28] Este motivo contiene una hoja beta antiparalela corta , dos bucles de unión a zinc y una hélice alfa central en un dominio pequeño. Este dominio RING interactúa con proteínas asociadas, incluida BARD1 , que también contiene un motivo RING, para formar un heterodímero. El motivo RING de BRCA1 está flanqueado por hélices alfa formadas por los residuos 8-22 y 81-96 de la proteína BRCA1. Interactúa con una región homóloga en BARD1 que también consta de un dedo RING flanqueado por dos hélices alfa formadas por los residuos 36-48 y 101-116. Estas cuatro hélices se combinan para formar una interfaz de heterodimerización y estabilizar el complejo heterodímero BRCA1-BARD1. Se logra una estabilización adicional mediante interacciones entre residuos adyacentes en la región flanqueante e interacciones hidrofóbicas. La interacción BARD1/BRCA1 se ve alterada por sustituciones de aminoácidos tumorígenos en BRCA1, lo que implica que la formación de un complejo estable entre estas proteínas puede ser un aspecto esencial de la supresión tumoral de BRCA1. [28]
El dominio RING es un elemento importante de las ligasas de ubiquitina E3 , que catalizan la ubiquitinación de proteínas. La ubiquitina es una pequeña proteína reguladora que se encuentra en todos los tejidos y que dirige las proteínas a los compartimentos dentro de la célula. Los polipéptidos BRCA1, en particular las cadenas de poliubiquitina unidas a Lys-48, se dispersan por todo el núcleo celular en reposo, pero al comienzo de la replicación del ADN , se agrupan en grupos restringidos que también contienen BRCA2 y BARD1. Se cree que BARD1 está involucrado en el reconocimiento y la unión de las proteínas diana para la ubiquitinación. [29] Se adhiere a las proteínas y las marca para su destrucción. La ubiquitinación se produce a través de la proteína de fusión BRCA1 y se elimina mediante la quelación con zinc . [28] La actividad enzimática de la proteína de fusión depende del plegamiento adecuado del dominio RING. [ cita requerida ]
Dominio del grupo de serina
El dominio de grupo de serina (SCD) de BRCA1 abarca los aminoácidos 1280-1524. Una parte del dominio se encuentra en los exones 11-13. Se producen altas tasas de mutación en los exones 11-13. Los sitios de fosforilación de BRCA1 informados se concentran en el SCD, donde son fosforilados por las quinasas ATM/ATR tanto in vitro como in vivo . Las ATM/ATR son quinasas activadas por daño del ADN . La mutación de los residuos de serina puede afectar la localización de BRCA1 en sitios de daño del ADN y la función de respuesta al daño del ADN. [27]
Dominios BRCT
El dominio BRCT de repetición dual de la proteína BRCA1 es una estructura alargada de aproximadamente 70 Å de largo y 30–35 Å de ancho. [30] Los dominios de 85–95 aminoácidos en BRCT se pueden encontrar como módulos individuales o como repeticiones en tándem múltiples que contienen dos dominios. [31] Ambas posibilidades pueden ocurrir en una sola proteína en una variedad de conformaciones diferentes. [30] La región BRCT C-terminal de la proteína BRCA1 es esencial para la reparación del ADN, la regulación de la transcripción y la función supresora de tumores. [32] En BRCA1, los dominios BRCT de repetición dual en tándem están dispuestos de cabeza a cola en la estructura tridimensional, enterrando 1600 Å de área de superficie hidrófoba accesible al solvente en la interfaz. Todos estos contribuyen a la estructura de botón en agujero estrechamente empaquetada que comprende la interfaz. Estos dominios homólogos interactúan para controlar las respuestas celulares al daño del ADN . Una mutación sin sentido en la interfaz de estas dos proteínas puede perturbar el ciclo celular , dando como resultado un mayor riesgo de desarrollar cáncer. [ cita requerida ]
Función y mecanismo
BRCA1 es parte de un complejo que repara roturas de doble cadena en el ADN. Las hebras de la doble hélice del ADN se rompen continuamente a medida que se dañan. A veces solo se rompe una hebra, a veces se rompen ambas hebras simultáneamente. Los agentes de reticulación del ADN son una fuente importante de daño a los cromosomas/ADN. Las roturas de doble cadena ocurren como intermediarios después de que se eliminan los enlaces cruzados y, de hecho, se ha identificado que las mutaciones bialélicas en BRCA1 son responsables de la anemia de Fanconi , grupo de complementación S (FA-S), [33] una enfermedad genética asociada con la hipersensibilidad a los agentes de reticulación del ADN. BRCA1 es parte de un complejo proteico que repara el ADN cuando ambas hebras se rompen. Cuando esto sucede, es difícil para el mecanismo de reparación "separ" cómo reemplazar la secuencia de ADN correcta, y hay múltiples formas de intentar la reparación. El mecanismo de reparación de doble cadena en el que participa BRCA1 es la reparación dirigida por homología , donde las proteínas de reparación copian la secuencia idéntica de la cromátida hermana intacta . [34] El FA-S es casi siempre una condición letal en el útero; solo se han reportado unos pocos casos de mutaciones bialélicas BRCA1 en la literatura a pesar de las altas frecuencias de portadores en los Ashkenazim, y ninguno desde 2013. [35]
En el núcleo de muchos tipos de células normales, la proteína BRCA1 interactúa con RAD51 durante la reparación de roturas de doble cadena de ADN. [36] Estas roturas pueden ser causadas por radiación natural u otras exposiciones, pero también ocurren cuando los cromosomas intercambian material genético (recombinación homóloga, p. ej., "entrecruzamiento" durante la meiosis). La proteína BRCA2 , que tiene una función similar a la de BRCA1, también interactúa con la proteína RAD51. Al influir en la reparación del daño del ADN, estas tres proteínas desempeñan un papel en el mantenimiento de la estabilidad del genoma humano. [37]
El BRCA1 también está involucrado en otro tipo de reparación del ADN, denominada reparación de desajustes . El BRCA1 interactúa con la proteína de reparación de desajustes del ADN MSH2 . [38] Se informa que MSH2, MSH6 , PARP y algunas otras proteínas involucradas en la reparación de una sola cadena están elevadas en tumores mamarios deficientes en BRCA1. [39]
Una proteína llamada proteína que contiene valosina (VCP, también conocida como p97) desempeña un papel en el reclutamiento de BRCA1 a los sitios de ADN dañados. Después de la radiación ionizante, la VCP se recluta a las lesiones de ADN y coopera con la ubiquitina ligasa RNF8 para orquestar el ensamblaje de complejos de señalización para una reparación eficiente de DSB. [40] BRCA1 interactúa con VCP. [41] BRCA1 también interactúa con c-Myc y otras proteínas que son fundamentales para mantener la estabilidad del genoma. [42]
BRCA1 se une directamente al ADN, con mayor afinidad por las estructuras de ADN ramificadas. Esta capacidad de unirse al ADN contribuye a su capacidad de inhibir la actividad de nucleasa del complejo MRN , así como la actividad de nucleasa de Mre11 solo. [43] Esto puede explicar un papel de BRCA1 para promover la reparación de ADN de menor fidelidad mediante la unión de extremos no homólogos (NHEJ). [44] BRCA1 también se colocaliza con γ-H2AX (histona H2AX fosforilada en serina-139) en focos de reparación de roturas de doble cadena de ADN, lo que indica que puede desempeñar un papel en el reclutamiento de factores de reparación. [16] [45]
El formaldehído y el acetaldehído son fuentes ambientales comunes de enlaces cruzados de ADN que a menudo requieren reparaciones mediadas por vías que contienen BRCA1. [46]
Esta función de reparación del ADN es esencial; los ratones con mutaciones de pérdida de función en ambos alelos BRCA1 no son viables y, hasta 2015, solo se sabía que dos adultos tenían mutaciones de pérdida de función en ambos alelos (que conducen al síndrome de FA); ambos tenían problemas congénitos o de desarrollo y ambos tenían cáncer. Se suponía que uno había sobrevivido hasta la edad adulta porque una de las mutaciones BRCA1 era hipomórfica . [47]
Transcripción
Se ha demostrado que BRCA1 se copurifica con la holoenzima ARN polimerasa II humana en extractos HeLa, lo que implica que es un componente de la holoenzima. [48] Sin embargo, investigaciones posteriores contradijeron esta suposición, mostrando en cambio que el complejo predominante que incluye BRCA1 en células HeLa es un complejo de 2 megadalton que contiene SWI/SNF . [49] SWI/SNF es un complejo de remodelación de la cromatina . Se ha demostrado que la unión artificial de BRCA1 a la cromatina descondensa la heterocromatina , aunque el dominio de interacción SWI/SNF no era necesario para esta función. [45] BRCA1 interactúa con la subunidad NELF-B ( COBRA1 ) del complejo NELF . [45]
Mutaciones y riesgo de cáncer
Riesgo absoluto de cánceres en la mutación BRCA1 o BRCA2 . [50]
Ciertas variaciones del gen BRCA1 aumentan el riesgo de cáncer de mama como parte de un síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario . Los investigadores han identificado cientos de mutaciones en el gen BRCA1 , muchas de las cuales están asociadas con un mayor riesgo de cáncer. Las mujeres con un gen BRCA1 o BRCA2 anormal tienen hasta un 80% de riesgo de desarrollar cáncer de mama a los 90 años; el mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario es de aproximadamente el 55% para las mujeres con mutaciones BRCA1 y de aproximadamente el 25% para las mujeres con mutaciones BRCA2. [51]
Estas mutaciones pueden ser cambios en uno o un pequeño número de pares de bases de ADN (los componentes básicos del ADN), y pueden identificarse con PCR y secuenciación de ADN. [52]
En algunos casos, se reordenan grandes segmentos de ADN. Esos grandes segmentos, también llamados grandes reordenamientos, pueden ser una deleción o una duplicación de uno o varios exones en el gen. Los métodos clásicos para la detección de mutaciones (secuenciación) son incapaces de revelar este tipo de mutaciones. [53] Se han propuesto otros métodos: PCR cuantitativa tradicional , [54] amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA), [55] y PCR cuantitativa multiplex de fragmentos fluorescentes cortos (QMPSF). [56] También se han propuesto recientemente métodos más nuevos: análisis de heterodúplex (HDA) por electroforesis multicapilar o también matriz de oligonucleótidos dedicada basada en hibridación genómica comparativa (array-CGH). [57]
Algunos resultados sugieren que la hipermetilación del promotor BRCA1 , que se ha informado en algunos tipos de cáncer, podría considerarse como un mecanismo de inactivación de la expresión de BRCA1. [58]
Un gen BRCA1 mutado generalmente produce una proteína que no funciona correctamente. Los investigadores creen que la proteína BRCA1 defectuosa no puede ayudar a reparar el daño del ADN, lo que provoca mutaciones en otros genes. Estas mutaciones pueden acumularse y permitir que las células crezcan y se dividan sin control para formar un tumor. Por lo tanto, las mutaciones inactivadoras del gen BRCA1 conducen a una predisposición al cáncer. [ cita requerida ]
El ARNm BRCA1 3' UTR puede estar unido por un microARN , el microARN Mir-17 . Se ha sugerido que las variaciones en este microARN junto con el microARN Mir-30 podrían conferir susceptibilidad al cáncer de mama. [59]
Además del cáncer de mama, las mutaciones en el gen BRCA1 también aumentan el riesgo de cáncer de ovario y de próstata . Además, las lesiones precancerosas ( displasia ) dentro de la trompa de Falopio se han relacionado con mutaciones del gen BRCA1 . Las mutaciones patógenas en cualquier parte de una vía modelo que contenga BRCA1 y BRCA2 aumentan en gran medida los riesgos de un subconjunto de leucemias y linfomas. [11]
Las mujeres que han heredado un gen BRCA1 o BRCA2 defectuoso tienen un riesgo muy elevado de desarrollar cáncer de mama y de ovario. Su riesgo de desarrollar cáncer de mama y/o de ovario es tan alto, y tan específico de esos cánceres, que muchas portadoras de mutaciones optan por someterse a una cirugía profiláctica . Se han hecho muchas conjeturas para explicar esta especificidad tisular aparentemente tan sorprendente. Los principales determinantes de dónde se producen los cánceres hereditarios BRCA1/2 están relacionados con la especificidad tisular del patógeno del cáncer, el agente que causa la inflamación crónica o el carcinógeno. El tejido diana puede tener receptores para el patógeno, puede quedar expuesto selectivamente a un proceso inflamatorio o a un carcinógeno. Un déficit genómico innato en un gen supresor de tumores altera las respuestas normales y exacerba la susceptibilidad a la enfermedad en los órganos diana. Esta teoría también se ajusta a los datos de varios supresores tumorales más allá de BRCA1 o BRCA2. Una ventaja importante de este modelo es que sugiere que puede haber algunas opciones además de la cirugía profiláctica. [60]
Como se mencionó anteriormente, la herencia bialélica y homocigótica del gen BRCA1 conduce al síndrome de FA-S, que casi siempre es una afección embrionaria letal.
Baja expresión deBRCA1En cánceres de mama y ovario
La expresión de BRCA1 está reducida o es indetectable en la mayoría de los cánceres de mama ductales de alto grado. [61] Desde hace mucho tiempo se ha observado que la pérdida de la actividad de BRCA1, ya sea por mutaciones de la línea germinal o por regulación negativa de la expresión génica, conduce a la formación de tumores en tejidos diana específicos. En particular, la disminución de la expresión de BRCA1 contribuye a la progresión de tumores de mama tanto esporádicos como hereditarios. [62] La expresión reducida de BRCA1 es tumorigénica porque desempeña un papel importante en la reparación de daños en el ADN, especialmente roturas de doble cadena, mediante la vía potencialmente libre de errores de la recombinación homóloga. [63] Dado que las células que carecen de la proteína BRCA1 tienden a reparar los daños en el ADN mediante mecanismos alternativos más propensos a errores, la reducción o silenciamiento de esta proteína genera mutaciones y reordenamientos cromosómicos graves que pueden conducir a la progresión al cáncer de mama. [63]
De manera similar, la expresión de BRCA1 es baja en la mayoría (55%) de los cánceres de ovario epiteliales esporádicos (EOC) , donde los EOC son el tipo más común de cáncer de ovario y representan aproximadamente el 90% de los cánceres de ovario. [64] En los carcinomas de ovario serosos , una subcategoría que constituye aproximadamente 2/3 de los EOC, la expresión baja de BRCA1 ocurre en más del 50% de los casos. [65] Bowtell [66] revisó la literatura indicando que la reparación deficiente de la recombinación homóloga causada por la deficiencia de BRCA1 es tumorigénica. En particular, esta deficiencia inicia una cascada de eventos moleculares que esculpen la evolución del cáncer de ovario seroso de alto grado y dictan su respuesta a la terapia. Se señaló especialmente que la deficiencia de BRCA1 podría ser la causa de la tumorigénesis, ya sea debido a la mutación de BRCA1 o cualquier otro evento que cause una deficiencia de la expresión de BRCA1.
Además de su papel en la reparación de daños en el ADN, BRCA1 facilita la apoptosis en líneas celulares de mama y ovario cuando las células están estresadas por agentes, incluida la radiación ionizante , que causan daños en el ADN . [67] La reparación de daños en el ADN y la apoptosis son dos procesos enzimáticos esenciales para mantener la integridad del genoma en humanos. Las células que son deficientes en la reparación del ADN tienden a acumular daños en el ADN , y cuando dichas células también son defectuosas en la apoptosis, tienden a sobrevivir incluso con un exceso de daño en el ADN. [68] La replicación del ADN en dichas células conduce a mutaciones y estas mutaciones pueden causar cáncer. Por lo tanto, BRCA1 parece tener dos funciones relacionadas con la prevención del cáncer, donde una función es promover la reparación de una clase específica de daños y la segunda función es inducir la apoptosis si el nivel de dicho daño en el ADN está más allá de la capacidad de reparación de la célula [68]
Mutación deBRCA1En el cáncer de mama y de ovario
Solo entre el 3% y el 8% de todas las mujeres con cáncer de mama son portadoras de una mutación en BRCA1 o BRCA2. [69] De manera similar, las mutaciones de BRCA1 solo se observan en alrededor del 18% de los cánceres de ovario (13% mutaciones de línea germinal y 5% mutaciones somáticas ). [70]
Por lo tanto, si bien la expresión del gen BRCA1 es baja en la mayoría de estos cánceres, la mutación del gen BRCA1 no es una causa importante de la expresión reducida. Ciertos virus latentes, que se detectan con frecuencia en los tumores de cáncer de mama, pueden disminuir la expresión del gen BRCA1 y provocar el desarrollo de tumores de mama. [71]
BRCA1Hipermetilación del promotor en el cáncer de mama y ovario
La hipermetilación del promotor BRCA1 estuvo presente en solo el 13% de los carcinomas mamarios primarios no seleccionados. [72] De manera similar, la hipermetilación del promotor BRCA1 estuvo presente en solo el 5% al 15% de los casos de EOC. [64]
Por lo tanto, aunque la expresión de BRCA1 es baja en estos cánceres, la metilación del promotor BRCA1 es solo una causa menor de expresión reducida.
Represión de microARN de BRCA1 en cánceres de mama
Hay una serie de microARN específicos que, cuando se sobreexpresan, reducen directamente la expresión de proteínas específicas de reparación del ADN (consulte la sección MicroARN Reparación del ADN y cáncer ). En el caso del cáncer de mama, el microARN-182 (miR-182) se dirige específicamente a BRCA1. [73] Los cánceres de mama se pueden clasificar según el estado del receptor o la histología, con cáncer de mama triple negativo (15%–25% de los cánceres de mama), HER2+ (15%–30% de los cánceres de mama), ER+ / PR+ (alrededor del 70% de los cánceres de mama) y carcinoma lobulillar invasivo (alrededor del 5%–10% del cáncer de mama invasivo). Se encontró que los cuatro tipos de cáncer de mama tenían un aumento promedio de aproximadamente 100 veces en miR-182, en comparación con el tejido mamario normal. [74] En las líneas celulares de cáncer de mama, existe una correlación inversa de los niveles de proteína BRCA1 con la expresión de miR-182. [73] Por lo tanto, parece que gran parte de la reducción o ausencia de BRCA1 en los cánceres de mama ductales de alto grado puede deberse a la sobreexpresión de miR-182.
Además de miR-182, un par de microARN casi idénticos, miR-146a y miR-146b-5p, también reprimen la expresión de BRCA1. Estos dos microARN se sobreexpresan en tumores triple negativos y su sobreexpresión da como resultado la inactivación de BRCA1. [75] Por lo tanto, miR-146a y/o miR-146b-5p también pueden contribuir a la expresión reducida de BRCA1 en estos cánceres de mama triple negativos.
Represión del BRCA1 por microARN en cánceres de ovario
Tanto en el carcinoma intraepitelial tubárico seroso (la lesión precursora del carcinoma ovárico seroso de alto grado (SOC-HG) ) como en el propio SOC-HG, el miR-182 se sobreexpresa en aproximadamente el 70 % de los casos. [76] En las células con sobreexpresión de miR-182, el BRCA1 permaneció bajo, incluso después de la exposición a la radiación ionizante (que normalmente aumenta la expresión de BRCA1). [76] Por lo tanto, gran parte del BRCA1 reducido o ausente en el SOC-HG puede deberse a la sobreexpresión de miR-182.
Otro microARN que se sabe que reduce la expresión de BRCA1 en las células de cáncer de ovario es miR-9. [64] Entre 58 tumores de pacientes con cánceres de ovario serosos en estadio IIIC o estadio IV (HG-SOG), se encontró una correlación inversa entre las expresiones de miR-9 y BRCA1, [64] de modo que el aumento de miR-9 también puede contribuir a la expresión reducida de BRCA1 en estos cánceres de ovario.
Deficiencia deBRCA1La expresión es probablemente tumorígena.
El daño del ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [77] y las deficiencias en la reparación del ADN parecen ser la base de muchas formas de cáncer. [78] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [79] [80] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer . La frecuente deficiencia inducida por microARN de BRCA1 en los cánceres de mama y ovario probablemente contribuya a la progresión de esos cánceres.
Mutaciones de la línea germinal y efecto fundador
Todas las mutaciones de la línea germinal BRCA1 identificadas hasta la fecha han sido heredadas, lo que sugiere la posibilidad de un gran efecto "fundador" en el que una determinada mutación es común a un grupo de población bien definido y puede, en teoría, rastrearse hasta un ancestro común. Dada la complejidad del cribado de mutaciones para BRCA1, estas mutaciones comunes pueden simplificar los métodos necesarios para el cribado de mutaciones en ciertas poblaciones. El análisis de mutaciones que ocurren con alta frecuencia también permite el estudio de su expresión clínica. [81] Se observan ejemplos de manifestaciones de un efecto fundador entre los judíos asquenazíes . Se ha informado que tres mutaciones en BRCA1 son responsables de la mayoría de los pacientes judíos asquenazíes con cáncer de mama y/o de ovario relacionado con BRCA1 heredado: 185delAG, 188del11 y 5382insC en el gen BRCA1. [82] [83] De hecho, se ha demostrado que si una mujer judía no porta una mutación fundadora BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC, es muy poco probable que se encuentre una mutación BRCA1 diferente. [84] En la Tabla 1 se dan ejemplos adicionales de mutaciones fundadoras en BRCA1 (derivadas principalmente de [81] ).
Fertilidad femenina
A medida que las mujeres envejecen, el rendimiento reproductivo disminuye, lo que conduce a la menopausia. Esta disminución está relacionada con una reducción en el número de folículos ováricos. Aunque alrededor de 1 millón de ovocitos están presentes al nacer en el ovario humano, solo alrededor de 500 (alrededor del 0,05 %) de ellos ovulan. La disminución de la reserva ovárica parece ocurrir a un ritmo cada vez mayor con la edad [116] , y conduce al agotamiento casi completo de la reserva alrededor de los 52 años. A medida que la reserva ovárica y la fertilidad disminuyen con la edad, también hay un aumento paralelo en el fracaso del embarazo y los errores meióticos, lo que resulta en concepciones cromosómicamente anormales [117] .
Las mujeres con una mutación de la línea germinal BRCA1 parecen tener una reserva de ovocitos disminuida y una fertilidad reducida en comparación con las mujeres que envejecen normalmente. [118] Además, las mujeres con una mutación hereditaria BRCA1 experimentan la menopausia prematuramente. [119] Dado que BRCA1 es una proteína clave de reparación del ADN, estos hallazgos sugieren que los daños naturales del ADN en los ovocitos se reparan de manera menos eficiente en las mujeres con un defecto de BRCA1 , y que esta ineficiencia de reparación conduce a un fracaso reproductivo temprano. [118]
Como se señaló anteriormente, la proteína BRCA1 desempeña un papel clave en la reparación por recombinación homóloga. Este es el único proceso celular conocido que puede reparar con precisión las roturas de doble cadena de ADN. Las roturas de doble cadena de ADN se acumulan con la edad en humanos y ratones en los folículos primordiales. [120] Los folículos primordiales contienen ovocitos que se encuentran en una etapa intermedia (profase I) de la meiosis. La meiosis es el proceso general en los organismos eucariotas por el cual se forman las células germinales, y es probable que sea una adaptación para eliminar los daños del ADN, especialmente las roturas de doble cadena, del ADN de la línea germinal. [121] (Ver también el artículo Meiosis ). La reparación por recombinación homóloga que emplea BRCA1 se promueve especialmente durante la meiosis. Se encontró que la expresión de cuatro genes clave necesarios para la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble cadena de ADN ( BRCA1, MRE11, RAD51 y ATM ) disminuye con la edad en los ovocitos de humanos y ratones, [120] lo que lleva a la hipótesis de que la reparación de roturas de doble cadena de ADN es necesaria para el mantenimiento de la reserva de ovocitos y que una disminución en la eficiencia de la reparación con la edad juega un papel en el envejecimiento ovárico.
Quimioterapia contra el cáncer
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. En el momento del diagnóstico, casi el 70% de las personas con CPCNP tienen enfermedad localmente avanzada o metastásica. Las personas con CPCNP suelen ser tratadas con compuestos terapéuticos de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) que causan enlaces cruzados entre cadenas en el ADN. Entre las personas con CPCNP, la baja expresión de BRCA1 en el tumor primario se correlacionó con una mejor supervivencia después de la quimioterapia con platino. [122] [123] Esta correlación implica que un bajo nivel de BRCA1 en el cáncer, y el consiguiente bajo nivel de reparación del ADN, causa vulnerabilidad del cáncer al tratamiento con agentes de enlace cruzado del ADN. Un alto nivel de BRCA1 puede proteger a las células cancerosas al actuar en una vía que elimina los daños en el ADN introducidos por los fármacos de platino. Por lo tanto, el nivel de expresión de BRCA1 es una herramienta potencialmente importante para adaptar la quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón. [122] [123]
El nivel de expresión de BRCA1 también es relevante para el tratamiento del cáncer de ovario. Las pacientes con cáncer de ovario esporádico que fueron tratadas con fármacos a base de platino tuvieron tiempos de supervivencia promedio más largos si su expresión de BRCA1 era baja en comparación con las pacientes con una expresión de BRCA1 más alta (46 en comparación con 33 meses). [124]
Patentes, cumplimiento, litigios y controversias
En 1994, la Universidad de Utah, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) y Myriad Genetics presentaron una solicitud de patente para el gen BRCA1 aislado y las mutaciones que promueven el cáncer analizadas anteriormente, así como para los métodos para diagnosticar la probabilidad de contraer cáncer de mama ; [17] durante el año siguiente, Myriad (en colaboración con investigadores de Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership y la Universidad de Pensilvania) aisló y secuenció el gen BRCA2 e identificó mutaciones clave, y Myriad y otras instituciones presentaron la primera patente de BRCA2 en los EE. UU. en 1995. [18] Myriad es el licenciatario exclusivo de estas patentes y las ha hecho cumplir en los EE. UU. contra los laboratorios de diagnóstico clínico. [20] Este modelo de negocio llevó a Myriad de ser una startup en 1994 a ser una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $500 millones en ingresos anuales en 2012; [19] También generó controversia sobre los altos precios y la imposibilidad de obtener segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez condujo a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular contra Myriad Genetics . [20] [125] Las patentes comenzaron a expirar en 2014.
Según un artículo publicado en la revista Genetic Medicine en 2010, "la historia de las patentes fuera de los Estados Unidos es más complicada... Por ejemplo, se han obtenido patentes, pero los sistemas de salud provinciales de Canadá las están ignorando. En Australia y el Reino Unido, el licenciatario de Myriad permitió el uso por parte de los sistemas de salud, pero anunció un cambio de planes en agosto de 2008. Sólo se ha patentado una única mutación en la única patente europea de Myriad, aunque algunas patentes siguen bajo revisión de un procedimiento de oposición. En efecto, Estados Unidos es la única jurisdicción en la que la sólida posición de Myriad en materia de patentes le ha conferido el estatus de proveedor único". [126] [127] Peter Meldrum, director ejecutivo de Myriad Genetics, ha reconocido que Myriad tiene "otras ventajas competitivas que pueden hacer innecesaria dicha aplicación [de patentes]" en Europa. [128]
Como ocurre con cualquier gen, no es difícil encontrar variaciones en el BRCA1. El verdadero valor proviene de comprender cuáles son las consecuencias clínicas de cualquier variante en particular. Myriad tiene una gran base de datos propia de dichas correlaciones genotipo-fenotipo. En respuesta, se están desarrollando bases de datos paralelas de código abierto.
Las decisiones legales en torno a las patentes de los genes BRCA1 y BRCA2 afectarán al campo de las pruebas genéticas en general. [129] Un artículo de junio de 2013, en Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics (No. 12-398), citó la decisión unánime de la Corte Suprema de los Estados Unidos de que "un segmento de ADN que se produce de forma natural es un producto de la naturaleza y no es elegible para una patente simplemente porque ha sido aislado", invalidando las patentes de Myriad sobre los genes BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, la Corte también sostuvo que la manipulación de un gen para crear algo que no se encuentra en la naturaleza aún podría ser elegible para la protección de una patente. [130] El Tribunal Federal de Australia llegó a la conclusión opuesta, confirmando la validez de una patente australiana de Myriad Genetics sobre el gen BRCA1 en febrero de 2013. [131] El Tribunal Federal también rechazó una apelación en septiembre de 2014. [132] Yvonne D'Arcy ganó su caso contra la empresa de biotecnología estadounidense Myriad Genetics en el Tribunal Superior de Australia . En su decisión unánime del 7 de octubre de 2015, el "tribunal superior determinó que un ácido nucleico aislado, que codifica una proteína BRCA1, con variaciones específicas de la norma que son indicativas de susceptibilidad al cáncer de mama y al cáncer de ovario no era una 'invención patentable'". [133]
Interacciones
Se ha demostrado que BRCA1 interactúa con las siguientes proteínas:
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