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BARDO1

La proteína 1 del dominio RING asociada a BRCA1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BARD1 . [5] [6] [7] La ​​proteína BARD1 humana tiene 777 aminoácidos de longitud y contiene un dominio de dedo RING (residuos 46-90), cuatro repeticiones de anquirina (residuos 420-555) y dos dominios BRCT en tándem (residuos 568-777). [8]

Función

La mayoría, si no todos, los BRCA1 heterodimerizan con BARD1 in vivo . [9] BARD1 y BRCA1 forman un heterodímero a través de sus dominios de dedo RING N-terminal . La interacción BARD1-BRCA1 se observa in vivo e in vitro y es esencial para la estabilidad de BRCA1. BARD1 comparte homología con las dos regiones más conservadas de BRCA1: el motivo RING N-terminal y el dominio BRCT C-terminal . El motivo RING es una secuencia rica en cisteína que se encuentra en una variedad de proteínas que regulan el crecimiento celular, incluidos los productos de genes supresores de tumores y protooncogenes dominantes , y genes importantes para el desarrollo como el grupo de genes polycomb . La proteína BARD1 también contiene tres repeticiones de anquirina en tándem . [10] [11]

La interacción BARD1/BRCA1 se ve alterada por sustituciones de aminoácidos tumorígenos en BRCA1, lo que implica que la formación de un complejo estable entre estas proteínas puede ser un aspecto esencial de la supresión tumoral de BRCA1. BARD1 puede ser el objetivo de mutaciones oncogénicas en el cáncer de mama o de ovario. [10] Las mutaciones en la proteína BARD1 que afectan su estructura aparecen en muchos cánceres de mama , ovario y útero , lo que sugiere que las mutaciones desactivan la función supresora de tumores de BARD1 . [8] Se sabe que tres mutaciones sin sentido , cada una de las cuales afecta al dominio BRCT de BARD1, están implicadas en los cánceres: C645R está asociada con cánceres de mama y ovario, V695L está asociada con cáncer de mama y S761N está asociada con cánceres de mama y útero. [8] La expresión de BARD1 se regula positivamente por estrés genotóxico e interviene en la apoptosis a través de la unión y estabilización de p53 independientemente de BRCA1. [12]

BARD1 es vital en la rápida reubicación de BRCA1 a los sitios de daño del ADN. [13] Los motivos del extremo C del BRCA1 en tándem (BRCT) de BARD1 se pliegan en un bolsillo de unión con un residuo de lisina clave (K619) y se unen a la poli( ADP-ribosa ) (PAR), que dirige el heterodímero BRCA1/BARD1 a los sitios de ADN dañados. [13] Las roturas de doble cadena (DSB) en el ADN activan la poli(ADPribosa) polimerasa 1 ( PARP1 ) para catalizar la formación de poli(ADPribosa) (PAR) para que PAR pueda unirse a una serie de proteínas de respuesta del ADN, incluido el heterodímero BRCA1/BARD1, y dirigirlas a los sitios de daño del ADN. [14] Cuando el heterodímero BRCA1/BARD1 se transporta al sitio de ADN dañado, actúa como una ligasa de ubiquitina E3 . [9] El heterodímero BRCA1/BARD1 ubiquitina la ARN polimerasa II , impidiendo la transcripción del ADN dañado y restaurando la estabilidad genética. [15]

Reparación del ADN

BRCA1/BARD1 parece tener una función importante en el reclutamiento de la proteína RAD51 a las roturas de doble cadena del ADN , lo que constituye un paso inicial crucial en la reparación recombinacional homóloga de estas roturas. [16] Es probable que BRCA1/BARD1 funcione como parte de un “complejo mediador de recombinación homóloga” de orden superior junto con otras dos proteínas supresoras de tumores, BRCA2 y PALB2 . [16]

Además, el heterodímero BRCA1/BARD1 parece competir antagónicamente con el supresor tumoral 53BP1 para promover la vía de recombinación homóloga en lugar de la unión de extremos no homólogos durante la reparación de rotura de doble cadena . [17] Específicamente, la metilación de la marca de dimetilación H4K20 (H4K20me2), que se encuentra en grandes cantidades en la cromatina parental y no replicada, apoya el reclutamiento de 53BP1. [18] Sin embargo, en los cromosomas nacientes, donde H4K20me2 está mayormente diluido, el reclutamiento de BRCA1/BARD1 mediado por H4K20me0 aumenta, lo que sugiere un papel en la reparación del ADN dependiente del ciclo celular. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que BARD1 interactúa con:

Aplicaciones

Si la capacidad de una célula cancerosa para reparar los daños en el ADN se incapacitara, los tratamientos contra el cáncer serían más eficaces. Inhibir el traslado del heterodímero BRCA1/BARD1 de las células cancerosas a los sitios de daño en el ADN induciría la muerte de las células tumorales en lugar de su reparación. Una posibilidad de inhibición es el residuo de lisina clave BARD1 BRCT (K619). Inhibir la capacidad de este residuo de lisina para unirse a la poli(ADP-ribosa) impediría que el heterodímero BRCA1/BARD1 se localizara en los sitios de daño en el ADN y, en consecuencia, impediría la reparación del daño en el ADN. Esto haría que las terapias contra el cáncer, como la quimioterapia y la radioterapia, fueran mucho más eficaces. [32]

Referencias

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