La segregación cromosómica durante la mitosis y la meiosis está regulada por quinasas y fosfatasas. Las Aurora quinasas se asocian con los microtúbulos durante el movimiento y la segregación de los cromosomas. La aurora quinasa B se localiza en los microtúbulos cerca de los cinetocoros, específicamente en los microtúbulos especializados llamados fibras K, y la aurora quinasa A (MIM 603072) se localiza en los centrosomas (Lampson et al., 2004). [suministrado por OMIM] [5]
En las células cancerosas , la sobreexpresión de estas enzimas provoca una distribución desigual de la información genética, creando células aneuploides , un sello distintivo del cáncer.
Descubrimiento
En 1998, la Aurora quinasa B fue identificada en humanos mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa para detectar quinasas que se sobreexpresan en los cánceres. [6] En el mismo año, se identificó la Aurora quinasa B de rata en una prueba diseñada para encontrar quinasas que alteraban la proliferación de S. cerevisiae cuando se sobreexpresaban. [7]
Expresión y localización subcelular.
La aurora quinasa B (en verde) se localiza de manera dependiente del ciclo celular. (El ADN está en azul)
La expresión y actividad de Aurora B están reguladas según el ciclo celular . La expresión de Aurora B alcanza un máximo en la transición G2-M, mientras que la proteína Aurora B es más activa durante la mitosis . [6]
Aurora B es una proteína pasajera cromosómica. Específicamente, Aurora B se localiza en los cromosomas en profase , el centrómero en prometafase y metafase , y el huso mitótico central en anafase . [8] Esta localización se ha determinado mediante inmunofluorescencia indirecta en células de mamíferos, C. elegans y Drosophila . Se ha llevado a cabo un análisis más detallado de la localización de Aurora B en células de mamíferos marcando Aurora B con proteína verde fluorescente . [9] Este análisis mostró que la asociación de Aurora B con centrómeros es dinámica (Aurora B en el centrómero se intercambia constantemente con un conjunto de Aurora B citoplasmática). El análisis de Aurora B marcada también sugirió que se asocia con microtúbulos del huso durante la anafase de la mitosis y esta asociación limita significativamente su movilidad. Finalmente, una porción de la Aurora B marcada se localizó en la corteza celular ecuatorial, habiendo sido transportada a esta ubicación por microtúbulos astrales .
Regulación de Aurora B
Aurora B forma complejos con otras tres proteínas, Survivin , Borealin e INCENP . Cada uno de los cuatro componentes del complejo es necesario para la adecuada localización y funcionamiento de los otros tres. [10] INCENP estimula la actividad de la quinasa Aurora B. Survivin podría hacer lo mismo. [11]
La localización de Aurora B en el centrómero durante la prometafase y la metafase requiere la fosforilación de la proteína A del centrómero variante H3 de histona específica del cinetocoro de mamíferos (CENP-A). [12] CENP-A se asocia con el centrómero y es necesario para el ensamblaje del cinetocoro. La fosforilación de CENP-A en la serina 7 por la quinasa Aurora A recluta a Aurora B en el centrómero. [13] La propia Aurora B también puede fosforilar CENP-A en el mismo residuo una vez que se recluta (ver más abajo).
Además, la topoisomerasa II se ha implicado en la regulación de la localización y la actividad enzimática de Aurora B. [14] Esta función reguladora puede estar directamente asociada con la función de la topoisomerasa II en la separación de las cromátidas hermanas antes de la anafase. En las células empobrecidas en topoisomerasa II, Aurora B e INCENP no se transfieren al huso central en la mitosis tardía. En cambio, permanecen estrechamente asociados con los centrómeros de las cromátidas hermanas no separadas. Además, las células deficientes en topoisomerasa II muestran una actividad de la quinasa Aurora B significativamente reducida. La inhibición de Aurora B debido a la pérdida de la topoisomerasa II parece depender de la actividad de BubR1 (ver más abajo).
Se ha demostrado que Aurora B se une a la proteína de unión terminal 1 ( EB1 ), una proteína que regula la dinámica de los microtúbulos. [15] La inmunofluorescencia indirecta mostró que Aurora B y EB1 se colocalizan durante la anafase en el huso central y en la parte media del cuerpo durante la citocinesis . Curiosamente, la sobreexpresión de EB1 mejora la actividad de la quinasa Aurora B, al menos en parte porque EB1 bloquea la desfosforilación/inactivación de Aurora B por la proteína fosfatasa 2 A.
Papel en la biorientación cromosómica.
Los estudios en varios organismos indican que Aurora B supervisa la biorientación cromosómica asegurando que se establezcan conexiones apropiadas entre los microtúbulos del huso y los cinetocoros.
La inhibición de la función de Aurora B por interferencia de ARN [16] o microinyección de anticuerpos bloqueantes [17] altera la alineación de los cromosomas en el ecuador del huso mitótico. Este proceso de alineación se conoce como congreso cromosómico. El motivo de este defecto es un tema de estudio continuo. La inhibición de Aurora B puede conducir a un aumento en el número de uniones sintélicas (pares de cromátidas hermanas en las que ambos cinetocoros hermanos están unidos a microtúbulos que irradian desde el mismo polo del huso). [18] Curiosamente, la expresión de una forma dominante negativa y catalíticamente inactiva de Aurora B interrumpió la unión de los microtúbulos al cinetocoro e impidió la asociación de la dineína y la proteína E del centrómero (CENP-E) con los cinetocoros.
Se han determinado numerosos objetivos cinetocoros de las Aurora quinasas en organismos que van desde la levadura hasta el hombre. En particular, CENP-A es un objetivo de Aurora B. [12] La fosforilación de CENP-A por Aurora B alcanza un máximo en la prometafase. De hecho, Aurora A se dirige al mismo sitio de fosforilación de CENP-A que Aurora B, y se cree que la fosforilación de CENP-A por Aurora A precede a la de Aurora B. Por lo tanto, se ha propuesto un modelo en el que la fosforilación de CENP-A por Aurora A recluta Aurora B en el centrómero, este último mantiene el estado de fosforilación de CENP-A en un circuito de retroalimentación positiva . La mutación de este sitio de fosforilación en CENP-A también conduce a defectos en la citocinesis [ cita requerida ] .
Aurora B también interactúa con la cinesina asociada al centrómero mitótico ( MCAK ). Tanto Aurora B como MCAK se localizan en el centrómero interno durante la prometafase. [19] Se ha demostrado que Aurora B recluta MCAK en el centrómero y fosforila directamente MCAK en varios residuos. [20] La fosforilación de MCAK por Aurora B limita la capacidad de MCAK para despolimerizar los microtúbulos. Es importante destacar que la inhibición de MCAK mediante varios enfoques conduce a una unión inadecuada de los cinetocoros a los microtúbulos del huso. [21]
Se ha planteado la hipótesis de que la tensión generada por la unión anfitélica (biorientación; la unión de los cinetocoros hermanos a los polos opuestos del huso) separa los cinetocoros hermanos, interrumpiendo así la interacción de la Aurora B en la porción más interna del centrómero con los sitios de unión de los microtúbulos en la corona fibrosa. del centrómero más externo. Específicamente, la tensión generada por la biorientación empuja a MCAK fuera del área de localización de Aurora B. [20] Por lo tanto, la mitosis procede tras la biorientación y disociación de Aurora B de sus sustratos.
Papel en la condensación cromosómica y la cohesión cromosómica.
Aurora B es responsable de la fosforilación de la histona H3 en la serina 10 durante la mitosis. [22] Esta modificación se conserva desde la levadura (donde la quinasa se conoce como Ipl1) hasta el ser humano. En particular, la fosforilación de histona-H3 por Aurora B no parece ser responsable de la condensación de cromatina . Aunque Aurora B está enriquecida en los centrómeros, se localiza de forma difusa en toda la cromatina.
En las células de Drosophila, el agotamiento de Aurora B altera la estructura y compactación de los cromosomas. [23] En estas células, el complejo de condensina no se localiza adecuadamente en los cromosomas. De manera similar, en C. elegans, la actividad de la condensina depende de Aurora B en metafase. [24] Sin embargo, en los extractos libres de óvulos de Xenopus , la unión de condensina y la condensación cromosómica ocurren normalmente incluso en ausencia de Aurora B. [25] Del mismo modo, después de tratar las células con un inhibidor de la enzima Aurora B (la localización de Aurora B no se ve afectada) , el complejo de condensina se localiza normalmente.
Aurora B se localiza en los brazos pares de cromosomas homólogos en la metafase I de la meiosis de C. elegans y perturba la dinámica de los microtúbulos en la mitosis. [26] La liberación de esta cohesión, que depende de Aurora B, es necesaria para la progresión a la anafase I y la segregación de cromosomas homólogos . [27] En los linfocitos B de vertebrados mitóticos , la localización centromérica adecuada de varios socios de unión de Aurora B requiere cohesina . [28]
En varios tipos de células, la sobreexpresión de una Aurora B catalíticamente inactiva previene la citocinesis. [7] La alteración de la citocinesis también puede surgir de una mala localización de Aurora B debido a la mutación de las parejas de unión de Aurora B. [29]
Aurora B se dirige a una serie de proteínas que se localizan en el surco de escisión , incluidas las proteínas de filamento intermedio tipo III vimentina , [30] desmina y la proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ). [31] En general, la fosforilación desestabiliza los filamentos intermedios. Por lo tanto, se ha propuesto que la fosforilación de los filamentos intermedios en el surco de escisión desestabiliza los filamentos en preparación para la citocinesis. [31] De acuerdo con esta hipótesis, la mutación de los sitios diana de Aurora B en las proteínas de los filamentos intermedios conduce a defectos en la deformación de los filamentos y previene la etapa final de la citocinesis.
Aurora B también fosforila la cadena ligera reguladora de miosina II en el surco de escisión. La inhibición de la actividad de Aurora B impide la localización adecuada de la miosina II en el surco de escisión y altera la organización de la zona media del huso. [32]
Papel en el punto de control del conjunto del husillo.
El punto de control del ensamblaje del huso inhibe la progresión de la mitosis de metafase a anafase hasta que todos los pares de cromátidas hermanas estén biorientados.
La presencia de Aurora B detiene la transición de metafase a anafase hasta que se logra la biorientación adecuada. Esto se demuestra en las células deficientes en Aurora B, donde la inhibición de Aurora B por la hesperadina hace que la célula progrese de metafase a anafase incluso cuando hay cromosomas desalineados en la célula. [33] [34]
Aurora B puede estar involucrada en la localización de MAD2 y BubR1 , proteínas que reconocen la unión cromosómica correcta a los microtúbulos del huso. La pérdida de Aurora B reduce la concentración de Mad2 y BubR1 en los cinetocoros. En particular, Aurora B parece ser responsable de mantener la localización de Mad2 y BubR1 en el cinetocoro después de su reclutamiento inicial, que ocurre independientemente de Aurora B. [35] Aurora B puede estar involucrada directa o indirectamente en la hiperfosforilación de BubR1. visto en la mitosis en células de tipo salvaje. [36]
Interacciones
Se ha demostrado que la quinasa Aurora B interactúa con:
Los niveles anormalmente elevados de quinasa Aurora B causan una separación cromosómica desigual durante la división celular, lo que resulta en la formación de células con un número anormal de cromosomas , que son a la vez causa e impulsor del cáncer.
La inhibición de la quinasa Aurora B por BI811283 en células cancerosas conduce a la formación de células con un número de cromosomas gravemente anormal ( poliploide ). Contraintuitivamente, la inhibición de la quinasa Aurora B en realidad hace que las células poliploides formadas continúen dividiéndose; sin embargo, debido a que estas células tienen anomalías cromosómicas graves, eventualmente dejan de dividirse o sufren muerte celular . [44] [45]
Papel en el crecimiento axonal y la regeneración de axones.
Recientemente se ha informado de una nueva función de la quinasa Aurora B en las neuronas. Después de la axotomía de neuronas cultivadas, se observó una regulación positiva significativa en la expresión del gen de la quinasa Aurora B coincidiendo con el brote axonal regenerativo. [46] Además, la sobreexpresión de la quinasa Aurora B da como resultado un crecimiento axonal acelerado de las neuronas motoras espinales en el pez cebra en desarrollo. [47]
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