Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La aurora quinasa C , también serina/treonina-proteína quinasa 13, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen AURKC . [5] [6]
Función
Este gen codifica un miembro de la subfamilia altamente conservada Aurora de las quinasas de proteína serina/treonina con otros dos miembros, Aurora A y Aurora B. La proteína codificada es una proteína pasajera cromosómica que forma complejos con Aurora-B y proteínas del centrómero interno y puede desempeñar un papel en la organización de los microtúbulos en relación con la función del centrosoma / huso durante la mitosis . Este gen está sobreexpresado en varias líneas celulares cancerosas, lo que sugiere una participación en la transducción de señales oncogénicas. El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción. [6]
Función
Los patrones de expresión temporal y la localización subcelular de las quinasas Aurora en células mitóticas desde G2 hasta la citocinesis indican asociación con la estructura mitótica y meiótica. [7] Aunque la levadura contiene solo una quinasa Aurora y C. elegans y Drosophila contienen solo dos, los mamíferos tienen tres quinasas Aurora con una homología del 67-76% que son estructuralmente similares y se localizan de manera similar. [8]
La aurora C se localiza en el centrosoma y luego en la zona media de las células mitóticas desde la anafase hasta la citocinesis. Se expresa aproximadamente un orden de magnitud menor que la aurora B en fibroblastos humanos diploides , y las concentraciones de ARNm y proteína alcanzan su punto máximo durante la fase G2/M. Sin embargo, los niveles de aurora C alcanzan su punto máximo después de los de aurora B más tarde en la fase M. Mientras que la aurora A y la aurora B se expresan en células somáticas mitóticas , la aurora C se expresa con mayor frecuencia durante la meiosis ( espermatogénesis y ovogénesis ). [9]
La quinasa Aurora B regula la maduración del cinetocoro , la desestabilización de las uniones inadecuadas entre el cinetocoro y los microtúbulos , el punto de control del ensamblaje del huso (SAC), la organización del huso central y la citocinesis. La aneuploidía es resultado de la inhibición independiente y simultánea de Aurora B y Aurora C. Slattery et al. descubrieron que tienen funciones superpuestas y que Aurora C fue capaz de rescatar a las células mitóticas deficientes en Aurora B de la aneuploidía. [10]
Importancia clínica
La expresión se limita típicamente a las células meióticas, pero la sobreexpresión ocurre en algunas líneas celulares cancerosas. [11] [12] [13] [14] PLZF , un represor de la transcripción , y su metilación de la isla CpG son los modos más estudiados de regulación de AURKC. [15] Aunque todas las quinasas Aurora están sobreexpresadas en muchas líneas celulares cancerosas, solo Aurora A y C poseen actividad oncogénica, produciendo células multinucleadas y tumores in vivo cuando se sobreexpresan. [9] Cuando las células que sobreexpresaban Aurora C fueron tratadas con nocodazol para activar el SAC, la estabilidad y actividad de la proteína Aurora B disminuyeron. Esto luego impidió la activación de la proteína SAC BubR1 y la fosforilación de la histona H3 y MCAK . [16]
Se ha demostrado que las mutaciones inactivantes de Aurora C causan infertilidad en hombres caracterizados por espermatozoides macrocefálicos y multiflagelulares . La mutación c.144delC homocigótica y heterocigótica en el gen AURKC se encontró con una frecuencia alélica del 2,14% en hombres marroquíes con insuficiencia espermatogénica inexplicable. El estado heterocigótico tuvo una frecuencia del 1% en hombres fértiles normospérmicos. [17] Aunque c.144delC representa el 85,5% de los alelos mutantes, la mutación sin sentido p.Y248* (13% de todos los alelos mutantes) está presente tanto en hombres europeos como africanos y puede provocar infertilidad. [18] El síndrome de Klinefelter y los análisis de microdeleción del cromosoma Y son las pruebas genéticas más comunes que se ofrecen a los hombres infértiles, pero los defectos AURKC y DPY19L2 son la principal causa de infertilidad en los hombres del norte de África. [16]
Interacciones
Tanto Aurora B como C interactúan con la proteína del centrómero interno (INCENP) desde el extremo C hasta el dominio conservado de la caja IN, pero Aurora B se une preferentemente a INCENP. El complejo pasajero cromosómico (CPC), esencial para la segregación cromosómica , contiene las cuatro subunidades: la quinasa Aurora, INCENP, survivina y borealina (también conocida como dasra). [19] [20] La coexpresión de Aurora B y C in vivo interfiere con la unión, localización y estabilidad de INCENP. [7]
Referencias
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Lectura adicional
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