La segregación cromosómica durante la mitosis y la meiosis está regulada por quinasas y fosfatasas. Las quinasas Aurora se asocian con los microtúbulos durante el movimiento y la segregación de los cromosomas. La quinasa Aurora B se localiza en los microtúbulos cerca de los cinetocoros, específicamente en los microtúbulos especializados llamados fibras K, y la quinasa Aurora A (MIM 603072) se localiza en los centrosomas (Lampson et al., 2004). [suministrado por OMIM] [5]
La aurora quinasa B (en verde) se localiza de manera dependiente del ciclo celular. (El ADN está en azul)
La expresión y la actividad de Aurora B se regulan según el ciclo celular . La expresión de Aurora B alcanza un máximo en la transición G2-M, mientras que la proteína Aurora B es más activa durante la mitosis . [6]
Aurora B es una proteína pasajera cromosómica. Específicamente, Aurora B se localiza en los cromosomas en profase , el centrómero en prometafase y metafase , y el huso mitótico central en anafase . [8] Esta localización ha sido determinada por inmunofluorescencia indirecta en células de mamíferos, C. elegans y Drosophila . Se ha llevado a cabo un análisis más detallado de la localización de Aurora B en células de mamíferos marcando Aurora B con proteína fluorescente verde . [9] Este análisis mostró que la asociación de Aurora B con centrómeros es dinámica (Aurora B en el centrómero está constantemente intercambiando con un grupo de Aurora B citoplasmática). El análisis de Aurora B marcada también sugirió que se asocia con microtúbulos del huso durante la anafase de la mitosis y esta asociación limita significativamente su movilidad. Finalmente, una porción de la Aurora B marcada se localizó en la corteza celular ecuatorial, habiendo sido transportada a esta ubicación por microtúbulos astrales .
Reglamento de la Aurora B
Aurora B forma complejos con otras tres proteínas, survivina , borealina e INCENP . Cada uno de los cuatro componentes del complejo es necesario para la localización y el funcionamiento adecuados de los otros tres. [10] INCENP estimula la actividad de la cinasa Aurora B. La survivina podría hacer lo mismo. [11]
La localización de Aurora B en el centrómero durante la prometafase y la metafase requiere la fosforilación de la proteína A del centrómero, variante de la histona H3 específica del cinetocoro de mamíferos (CENP-A). [12] La CENP-A se asocia con el centrómero y es necesaria para el ensamblaje del cinetocoro. La fosforilación de la CENP-A en la serina 7 por la quinasa Aurora A recluta a Aurora B al centrómero. [13] La propia Aurora B también puede fosforilar la CENP-A en el mismo residuo una vez que es reclutada (ver a continuación).
Además, la topoisomerasa II ha sido implicada en la regulación de la localización de Aurora B y la actividad enzimática. [14] Esta función reguladora puede estar directamente asociada con la función de la topoisomerasa II en la disyunción de las cromátidas hermanas antes de la anafase. En las células con deficiencia de topoisomerasa II, Aurora B e INCENP no se transfieren al huso central en la mitosis tardía. En cambio, permanecen estrechamente asociadas con los centrómeros de las cromátidas hermanas no disjuntas. Además, las células deficientes en topoisomerasa II muestran una actividad de la cinasa Aurora B significativamente reducida. La inhibición de Aurora B debido a la pérdida de topoisomerasa II parece depender de la actividad de BubR1 (ver a continuación).
Se ha demostrado que Aurora B se une a la proteína de unión final 1 ( EB1 ), una proteína que regula la dinámica de los microtúbulos. [15] La inmunofluorescencia indirecta mostró que Aurora B y EB1 se colocalizan durante la anafase en el huso central y en el cuerpo medio durante la citocinesis . Curiosamente, la sobreexpresión de EB1 mejora la actividad de la cinasa Aurora B, al menos en parte porque EB1 bloquea la desfosforilación/inactivación de Aurora B por la proteína fosfatasa 2 A.
Papel en la biorientación cromosómica
Estudios en varios organismos indican que Aurora B supervisa la biorientación cromosómica al garantizar que se establezcan conexiones apropiadas entre los microtúbulos del huso y los cinetocoros.
La inhibición de la función de Aurora B por interferencia de ARN [16] o microinyección de anticuerpos bloqueadores [17] altera la alineación de los cromosomas en el ecuador del huso mitótico. Este proceso de alineación se conoce como congresión cromosómica. La razón de este defecto es un tema de estudio en curso. La inhibición de Aurora B puede conducir a un aumento en el número de uniones sintélicas (pares de cromátidas hermanas en los que ambos cinetocoros hermanos están unidos a microtúbulos que irradian desde el mismo polo del huso). [18] Curiosamente, la expresión de una forma dominante negativa y catalíticamente inactiva de Aurora B interrumpió la unión de los microtúbulos al cinetocoro e impidió la asociación de la dineína y la proteína centrómero E (CENP-E) con los cinetocoros.
Se han determinado numerosos objetivos cinetocóricos de las quinasas Aurora en organismos que van desde la levadura hasta el hombre. En particular, CENP-A es un objetivo de Aurora B. [12] La fosforilación de CENP-A por Aurora B alcanza un máximo en la prometafase. De hecho, Aurora A se dirige al mismo sitio de fosforilación de CENP-A que Aurora B, y se cree que la fosforilación de CENP-A por Aurora A precede a la de Aurora B. Por lo tanto, se ha propuesto un modelo en el que la fosforilación de CENP-A por Aurora A recluta a Aurora B al centrómero, esta última mantiene el estado de fosforilación de CENP-A en un ciclo de retroalimentación positiva . La mutación de este sitio de fosforilación en CENP-A también conduce a defectos en la citocinesis [ cita requerida ] .
Aurora B también interactúa con la kinesina asociada al centrómero mitótico ( MCAK ). Tanto Aurora B como MCAK se localizan en el centrómero interno durante la prometafase. [19] Se ha demostrado que Aurora B recluta MCAK al centrómero y fosforila directamente MCAK en varios residuos. [20] La fosforilación de MCAK por Aurora B limita la capacidad de MCAK para despolimerizar microtúbulos. Es importante destacar que la inhibición de MCAK por una serie de enfoques conduce a una unión incorrecta de los cinetocoros a los microtúbulos del huso. [21]
Se ha planteado la hipótesis de que la tensión generada por la unión anfitélica (biorientación; la unión de los cinetocoros hermanos a polos opuestos del huso) separa a los cinetocoros hermanos, interrumpiendo así la interacción de Aurora B en la porción más interna del centrómero con los sitios de unión de los microtúbulos en la corona fibrosa del centrómero más externo. Específicamente, la tensión generada por la biorientación empuja a MCAK fuera del área de localización de Aurora B. [20] Por lo tanto, la mitosis procede tras la biorientación y disociación de Aurora B de sus sustratos.
Papel en la condensación y cohesión cromosómica
La aurora B es responsable de la fosforilación de la histona-H3 en la serina 10 durante la mitosis. [22] Esta modificación se conserva desde la levadura (donde la quinasa se conoce como Ipl1) hasta los humanos. Cabe destacar que la fosforilación de la histona-H3 por la aurora B no parece ser responsable de la condensación de la cromatina . Aunque la aurora B está enriquecida en los centrómeros, se localiza de forma difusa en toda la cromatina.
En las células de Drosophila, la depleción de Aurora B altera la estructura y compactación de los cromosomas. [23] En estas células, el complejo de condensina no se localiza apropiadamente en los cromosomas. De manera similar, en C. elegans, la actividad de la condensina depende de Aurora B en metafase. [24] Sin embargo, en extractos libres de óvulos de Xenopus , la unión de la condensina y la condensación de los cromosomas ocurren normalmente incluso en ausencia de Aurora B. [25] De manera similar, después de tratar las células con un inhibidor de la enzima Aurora B (la localización de Aurora B no se ve afectada), el complejo de condensina se localiza normalmente.
La aurora B se localiza en los brazos pareados de los cromosomas homólogos en la metafase I de la meiosis de C. elegans y perturba la dinámica de los microtúbulos en la mitosis. [26] La liberación de esta cohesión, que depende de la aurora B, es necesaria para la progresión a la anafase I y la segregación de los cromosomas homólogos . [27] En los linfocitos B de vertebrados mitóticos , la localización centromérica adecuada de varios socios de unión de la aurora B requiere cohesión . [28]
En varios tipos de células, la sobreexpresión de una Aurora B catalíticamente inactiva impide la citocinesis. [7] La alteración de la citocinesis también puede surgir de la deslocalización de la Aurora B debido a la mutación de los socios de unión de la Aurora B. [29]
Aurora B se dirige a una serie de proteínas que se localizan en el surco de escisión , incluidas las proteínas de filamento intermedio de tipo III vimentina , [30] desmina y proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ). [31] En general, la fosforilación desestabiliza los filamentos intermedios. Por lo tanto, se ha propuesto que la fosforilación de filamentos intermedios en el surco de escisión desestabiliza los filamentos en preparación para la citocinesis. [31] De acuerdo con esta hipótesis, la mutación de los sitios diana de Aurora B en las proteínas de filamentos intermedios conduce a defectos en la deformación del filamento y previene la etapa final de la citocinesis.
La aurora B también fosforila la cadena ligera reguladora de la miosina II en el surco de escisión. La inhibición de la actividad de la aurora B impide la localización adecuada de la miosina II en el surco de escisión y altera la organización de la zona media del huso. [32]
Papel en el punto de control del ensamblaje del husillo
El punto de control del ensamblaje del huso inhibe la progresión de la mitosis de la metafase a la anafase hasta que todos los pares de cromátidas hermanas estén biorientados.
La presencia de Aurora B detiene la transición de metafase a anafase hasta que se logra la biorientación adecuada. Esto se demuestra en células deficientes en Aurora B, donde la inhibición de Aurora B por la hesperadina hace que la célula progrese de metafase a anafase incluso cuando hay cromosomas desalineados en la célula. [33] [34]
La aurora B puede estar involucrada en la localización de MAD2 y BubR1 , proteínas que reconocen la correcta unión de los cromosomas a los microtúbulos del huso. La pérdida de la aurora B reduce la concentración de Mad2 y BubR1 en los cinetocoros. En particular, la aurora B parece ser responsable de mantener la localización de Mad2 y BubR1 en el cinetocoro después de su reclutamiento inicial, que ocurre independientemente de la aurora B. [35] La aurora B puede estar involucrada directa o indirectamente en la hiperfosforilación de BubR1 observada en la mitosis en células de tipo salvaje. [36]
Interacciones
Se ha demostrado que la quinasa Aurora B interactúa con:
Los niveles anormalmente elevados de la quinasa Aurora B provocan una separación cromosómica desigual durante la división celular, lo que resulta en la formación de células con un número anormal de cromosomas , que son a la vez causa y desencadenante del cáncer.
La inhibición de la quinasa Aurora B por BI811283 en células cancerosas conduce a la formación de células con un número de cromosomas muy anormal ( poliploides ). Contrariamente a lo que se podría pensar, la inhibición de la quinasa Aurora B en realidad hace que las células poliploides formadas sigan dividiéndose; sin embargo, debido a que estas células tienen anomalías cromosómicas graves, finalmente dejan de dividirse o sufren la muerte celular . [44] [45]
Papel en el crecimiento axonal y la regeneración axonal
Recientemente se ha informado de una nueva función de la quinasa Aurora B en las neuronas. Tras la axotomía de neuronas cultivadas, se observó una importante regulación positiva de la expresión del gen de la quinasa Aurora B que coincidía con la formación regenerativa de axones. [46] Además, la sobreexpresión de la quinasa Aurora B da lugar a un crecimiento axonal acelerado de las neuronas motoras espinales en el pez cebra en desarrollo. [47]
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Lectura adicional
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