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Mapa 3K3

La proteína quinasa activada por mitógeno quinasa 3 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MAP3K3 , [5] que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 (17q23.3). [6]

Función

Este producto génico es un polipéptido de 626 aminoácidos que es 96,5 % idéntico al MEKK3 de ratón. Su dominio catalítico está estrechamente relacionado con los de varias otras quinasas, incluidas la MEKK2 de ratón, la NPK del tabaco y la STE11 de levadura. El análisis de transferencia Northern reveló una transcripción de 4,6 kb que parece expresarse de forma ubicua.

Las MAP3K participan en la regulación del destino celular en respuesta a estímulos externos. [7] MAP3K3 regula directamente las vías de la proteína quinasa activada por estrés (SAPK) y la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) activando SEK y MEK1/2 respectivamente. En ensayos de cotransfección, mejoró la transcripción de un gen reportero dependiente del factor nuclear kappa-B (NF-κB), en consonancia con un papel en la vía SAPK. Se han observado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas. [8] MEKK3 regula las vías p38, JNK y ERK1/2. [7]

Interacciones

Se ha demostrado que MAP3K3 interactúa con [SQSTM1/p62]:

MAP3K3 en el cáncer

Se encontraron dos SNP en el gen MAP3K3 como candidatos para su asociación con cánceres de colon y recto. [15]

MEKK3 se expresa en gran medida en 4 líneas celulares de cáncer de ovario (OVCA429, Hey, DOV13 y SKOv3). Este nivel de expresión es significativamente mayor en esas células cancerosas en comparación con las células normales. Los niveles de expresión de MEKK3 son comparables a las actividades de la quinasa IKK , que también se relacionan con la activación de NFκB . La alta expresión de MEKK3 en la mayoría de estas células de cáncer de ovario supuestamente activa la actividad de la quinasa IKK, lo que conduce a mayores niveles de NFκB activo. Además, MEKK3 interactúa con AKT para activar NFκB. Los genes relacionados con la supervivencia celular y la antiapoptosis tienen una mayor expresión en la mayoría de las células cancerosas con altos niveles de MEKK3. Esto probablemente se deba a la activación constitutiva de NFκB, que regulará esos genes. En este sentido, la eliminación de MEKK3 provocó que las células de cáncer de ovario fueran más sensibles a los fármacos. [10]

MEKK3 también interactúa con BRCA1 . La inhibición de BRCA1 resultó en una inhibición de la actividad de la quinasa MEKK3. El fármaco paclitaxel induce la actividad de MEKK3 y requiere BRCA1 funcional para hacerlo. Se observó que en una línea celular de cáncer de mama deficiente en BRCA1 (HCC1937), paclitaxel no pudo activar MEKK3. El paclitaxel puede inducir una respuesta al estrés a través de la vía MEKK3/JNK/p38/MAPK, pero no en células BRCA1 mutadas. [9]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000198909 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020700 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Ellinger-Ziegelbauer H, Brown K, Kelly K, Siebenlist U (enero de 1997). "Activación directa de las vías de la proteína quinasa activada por estrés (SAPK) y de la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) por un derivado inducible de la proteína quinasa activada por mitógeno/ERK quinasa quinasa 3 (MEKK)". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(5): 2668–74. doi : 10.1074/jbc.272.5.2668 . PMID  9006902.
  6. ^ MAP3K3 en GeneCards – El compendio de genes humanos. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MAP3K3
  7. ^ ab Craig EA, Stevens MV, Vaillancourt RR, et al. (2008). "MAP3Ks como reguladores centrales del destino celular durante el desarrollo". Dinámica del desarrollo . 237 (11): 3102–14. doi : 10.1002/dvdy.21750 . PMID  18855897. S2CID  876964.
  8. ^ "Entrez Gene: proteína quinasa activada por mitógeno MAP3K3 quinasa quinasa 3".
  9. ^ ab Gilmore PM, McCabe N, Quinn JE, Kennedy RD, Gorski JJ, Andrews HN, McWilliams S, Carty M, Mullan PB, Duprex WP, Liu ET, Johnston PG, Harkin DP (junio de 2004). "BRCA1 interactúa con la activación inducida por paclitaxel de la proteína quinasa 3 activada por mitógeno y es necesaria para ella". Cancer Research . 64 (12): 4148–54. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-4080 . PMID  15205325.
  10. ^ ab Samanta AK, Huang HJ, Le XF, Mao W, Lu KH, Bast RC, Liao WS (septiembre de 2009). "La expresión de MEKK3 se correlaciona con la actividad del factor nuclear kappa B y con la expresión de genes antiapoptóticos en el carcinoma ovárico seroso". Cáncer . 115 (17): 3897–908. doi :10.1002/cncr.24445. PMC 3061353 . PMID  19517469. 
  11. ^ Che W, Lerner-Marmarosh N, Huang Q, Osawa M, Ohta S, Yoshizumi M, Glassman M, Lee JD, Yan C, Berk BC, Abe J (junio de 2002). "El factor de crecimiento similar a la insulina-1 mejora las respuestas inflamatorias en las células endoteliales: función de Gab1 y MEKK3 en la activación de c-Jun y NF-kappaB inducida por TNF-alfa y la expresión de moléculas de adhesión". Circulation Research . 90 (11): 1222–30. doi : 10.1161/01.RES.0000021127.83364.7D . PMID  12065326.
  12. ^ Sun W, Kesavan K, Schaefer BC, Garrington TP, Ware M, Johnson NL, Gelfand EW, Johnson GL (febrero de 2001). "MEKK2 se asocia con la proteína adaptadora Lad/RIBP y regula la vía MEK5-BMK1/ERK5". The Journal of Biological Chemistry . 276 (7): 5093–100. doi : 10.1074/jbc.M003719200 . PMID  11073940.
  13. ^ Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, Cruciat C, Eberhard D, Gagneur J, Ghidelli S, Hopf C, Huhse B, Mangano R, Michon AM, Schirle M, Schlegl J, Schwab M, Stein MA, Bauer A, Casari G, Drewes G, Gavin AC, Jackson DB, Joberty G, Neubauer G, Rick J, Kuster B, Superti-Furga G (febrero de 2004). "Un mapa físico y funcional de la vía de transducción de señales de TNF-alfa / NF-kappa B humana". Biología celular de la naturaleza . 6 (2): 97-105. doi :10.1038/ncb1086. PMID  14743216. S2CID  11683986.
  14. ^ Fanger GR, Widmann C, Porter AC, Sather S, Johnson GL, Vaillancourt RR (febrero de 1998). "Las proteínas 14-3-3 interactúan con quinasas MEK específicas". The Journal of Biological Chemistry . 273 (6): 3476–83. doi : 10.1074/jbc.273.6.3476 . PMID  9452471.
  15. ^ Slattery ML, Lundgreen A, Wolff RK (2012). "Genes de la quinasa MAP y cáncer de colon y recto". Carcinogénesis . 33 (12): 2398–408. doi :10.1093/carcin/bgs305. PMC 3510742 . PMID  23027623. 

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