El Laboratorio de Biología Molecular ( LMB ) del Consejo de Investigación Médica ( MRC ) es un instituto de investigación en Cambridge , Inglaterra , involucrado en la revolución de la biología molecular que se produjo en los años 1950-1960. Desde entonces, ha seguido siendo un importante laboratorio de investigación médica a la vanguardia del descubrimiento científico, dedicado a mejorar la comprensión de procesos biológicos clave a nivel atómico, molecular y celular utilizando métodos multidisciplinarios, con un enfoque en el uso de este conocimiento para abordar cuestiones clave en el ser humano. salud. [1] [2] [3]
Su Majestad la Reina inauguró un nuevo edificio de reemplazo construido cerca del sitio original en el Campus Biomédico de Cambridge en mayo de 2013. [4] La calle fuera del nuevo edificio se llama Francis Crick Avenue en honor al ganador conjunto del Premio Nobel de 1962 y LMB. alumno, quien co-descubrió la estructura helicoidal del ADN en 1953. [5]
Max Perutz , tras una formación universitaria en química orgánica, abandonó Austria en 1936 y vino a la Universidad de Cambridge para realizar estudios de doctorado, uniéndose al grupo de cristalografía de rayos X dirigido por JD Bernal . Aquí, en el laboratorio de Cavendish , comenzó su trabajo de toda la vida sobre la hemoglobina . La muerte de Lord Rutherford llevó a su sucesor, Lawrence Bragg , un pionero en cristalografía de rayos X, a convertirse en el nuevo profesor Cavendish de física en 1938. Bragg se convirtió en un importante partidario de Perutz y su grupo en aquellos primeros días.
Después de la Segunda Guerra Mundial , muchos científicos del lado físico de la ciencia recurrieron a la biología, trayendo consigo una nueva forma de pensar y experiencia. John Kendrew se unió al grupo de Perutz para estudiar una proteína estrechamente relacionada con la hemoglobina, la mioglobina , en 1946. En 1947, el Consejo de Investigación Médica (MRC), bajo la dirección de su secretario Harold Himsworth , decidió formar y apoyar la “Unidad MRC para el Estudio de la Estructura Molecular de Sistemas Biológicos”. Al grupo, que en 1948 también incluía a Hugh Huxley que trabajaba en músculos, se unió en 1949 Francis Crick , quien trabajó inicialmente en cristalografía de proteínas. En 1951 se les unió James Watson .
1953 fue un annus mirabilis : Watson y Crick descubrieron la estructura de doble hélice del ADN , lo que reveló que la información biológica estaba codificada en una estructura lineal y cómo esta información podía duplicarse durante la división celular . Perutz descubrió que las estructuras tridimensionales detalladas de proteínas, como la mioglobina y la hemoglobina, podrían, en principio, resolverse mediante análisis de rayos X utilizando una técnica de etiquetado de átomos de metales pesados. Hugh Huxley descubrió que la contracción muscular funciona mediante un mecanismo de filamentos deslizantes .
En 1957 el nombre del grupo se cambió a “Unidad MRC de Biología Molecular”. También ese año, Vernon Ingram descubrió que la anemia falciforme es causada por un cambio de un solo aminoácido en la molécula de hemoglobina y Sydney Brenner se unió a la Unidad. En 1958 apareció la revista de Crick “Sobre la síntesis de proteínas”: en ella se exponía, por primera vez, el dogma central de la biología molecular , la hipótesis de la secuencia y la hipótesis del adaptador . En 1961, Brenner ayudó a descubrir el ARN mensajero y, ese mismo año, él y Crick establecieron que el código genético se leía en trillizos.
Todo este trabajo se realizó en un edificio temporal de una sola planta (The Hut), unas pocas habitaciones en el ala Austin, una habitación con un frente de vidrio adosado (The Greenhouse) y un corredor corto sellado (The Gallery) dentro del Laboratorio Cavendish. [6]
El MRC construyó un nuevo laboratorio en las afueras de Cambridge, el LMB, al que se trasladó la Unidad de Cavendish a principios de 1962. Además, se les unió la Unidad de Fred Sanger , que había estado alojada en el departamento de Bioquímica de la universidad, al igual que Aaron Klug de Londres. . Sanger había inventado métodos para determinar la secuencia de aminoácidos en una proteína: recibió el Premio Nobel de Química en 1958 por la primera secuencia de proteínas, la de la insulina . El nuevo laboratorio fue inaugurado por la reina Isabel II en 1962. Ese mismo año, Kendrew y Perutz compartieron el Premio Nobel de Química y Crick y Watson recibieron una parte del Premio Nobel de Fisiología o Medicina . El edificio LMB se incorporó al nuevo complejo del Hospital Addenbrooke, tal como se construyó en la década de 1970. [7]
La nueva LMB tenía a Perutz como presidente y contenía 3 divisiones: Estudios Estructurales, encabezada por Kendrew; Genética Molecular (Crick); Química de proteínas (Sanger). En total, había unos 40 científicos, pero este número aumentó rápidamente, sobre todo con una gran afluencia de visitantes postdoctorales procedentes de Estados Unidos. [6]
Durante la década de 1960, la biología molecular floreció en todo el mundo, y los huesos perfilados de la década de 1950 ahora estaban revestidos de carne. Se dedujeron las estructuras atómicas tridimensionales detalladas de una serie de proteínas y cómo funcionan. Entre ellos se encontraban la mioglobina , la hemoglobina y la quimotripsina , la última de David Blow . Crick compiló el código genético, a partir de pruebas de todo el mundo. Las señales de puntuación en el ARN mensajero (dónde comenzar a traducir el ARN en una secuencia de proteínas y dónde detenerse) fueron descubiertas por la becaria postdoctoral Joan A. Steitz . [8] Crick sugirió cómo las moléculas de ARNt (sus adaptadores originales) leen al mensajero en su hipótesis de oscilación . Sanger ideó nuevos métodos para secuenciar moléculas de ARN y luego para moléculas de ADN (por lo que recibió un segundo Premio Nobel de Química en 1980). Mucho más tarde, esta línea se amplió para incluir la determinación de la secuencia de genomas completos , en la que John Sulston jugó un papel clave. John Smith y Sid Altman dilucidaron cómo se procesan las moléculas precursoras de ARNt para dar un ARNt funcional , lo que más tarde condujo al descubrimiento de las ribozimas . Klug (que recibió el Premio Nobel de Química en 1982) resolvió la estructura atómica de la primera molécula de ARNt y descubrió los dedos de zinc . La estructura de la ATP sintasa fue resuelta por John E. Walker y Andrew Leslie, por lo que Walker compartió el Premio Nobel de Química en 1997. [6] En 1990, Kiyoshi Nagai comenzó a trabajar en descifrar la estructura del espliceosoma , utilizando por primera vez X -cristalografía de rayos y más tarde con microscopía electrónica criogénica , [9] y en 2016 su grupo publicó la primera estructura del espliceosoma capturado en un estado completamente activo y unido al sustrato inmediatamente después de la reacción catalítica. [10] La estructura del ribosoma fue resuelta por Venkatraman Ramakrishnan , por lo que compartió el Premio Nobel de Química en 2009. [11]
Hacia finales de la década de 1960, parecía que se podían resolver nuevos problemas en biología utilizando los enfoques que tuvieron tanto éxito en la biología molecular.
Sydney Brenner comenzó a trabajar en la genética del nematodo C. elegans en 1965. Este grupo se expandió, especialmente con muchos visitantes extranjeros que hoy forman el núcleo de la investigación sobre C. elegans . Sulston determinó el linaje celular de este pequeño gusano y John Graham White el diagrama completo de cableado de su sistema nervioso. Robert Horvitz , que ayudó en el linaje celular, compartiría el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con Brenner y Sulston en 2002. Jonathan Hodgkin estableció en C. elegans la vía genética que controla la determinación del sexo. John Gurdon desarrolló el uso del ovocito de rana para traducir ARNm y compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2012 por su trabajo anterior que demostró que la información genética permanece intacta durante el desarrollo.
Peter Lawrence llegó a estudiar la formación de patrones y ayudó a descubrir cómo los compartimentos de Drosophila determinan el plan corporal de la mosca. Bajo su influencia, Crick también se interesó en los gradientes morfogenéticos y en cómo pueden ayudar a especificar patrones biológicos.
César Milstein llevaba muchos años trabajando en la variación de anticuerpos. A él se unió Georges Köhler y juntos descubrieron cómo producir anticuerpos monoclonales . Por esto compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1984. Esta área fue ampliada por Greg Winter [12], quien fue pionero en la ingeniería de anticuerpos utilizando la presentación en fagos para producir nuevos anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpos, por lo que compartió el Premio Nobel de Química en 1984. 2018. [13] Tanto los anticuerpos monoclonales como sus fragmentos son ahora de gran importancia médica.
Michael Neuberger descubrió el mecanismo por el cual se produce la diversificación de anticuerpos mediante la activación inducida por la (citidina) desaminasa . Este descubrimiento fundamental es la piedra angular para comprender el mecanismo molecular mediante el cual los organismos pueden producir un repertorio diverso de anticuerpos para reconocer nuevos patógenos. Esto es de mayor importancia para comprender el papel de la mutagénesis dirigida y la reparación del ADN en fisiología. Finalmente, los mecanismos moleculares dilucidados por Neuberger pueden ser de gran importancia para comprender el patrón mutacional de kataegis en el cáncer de mama. Lamentablemente, Michael Neuberger murió de mieloma, cuya ironía no se le pasó por alto.
El énfasis en la biología molecular clásica se desplazó hacia la biología y el desarrollo celular, por lo que la división de Genética Molecular pasó a llamarse Biología Celular. Mark Bretscher descubrió la disposición topológica de las proteínas en la membrana de los eritrocitos humanos y su asimetría de fosfolípidos . Richard Henderson y Nigel Unwin desarrollaron la cristalografía electrónica para determinar la estructura de matrices bidimensionales, aplicándola a la proteína bacteriana púrpura, la bacteriorrodopsina . Barbara Pearse descubrió los componentes principales de las vesículas recubiertas de clatrina , estructuras formadas durante la endocitosis , y se determinó una estructura de baja resolución de la red en forma de jaula que las rodea. Bretscher, Hugh Pelham [14] y Sean Munro han aclarado cómo se localizan las proteínas en diferentes partes de la célula, como el retículo endoplásmico , el aparato de Golgi o la membrana plasmática , y el papel de esto en la polaridad celular. Los cuerpos polares del huso (las grandes estructuras de las células de levadura que actúan como focos a los que se mueven los cromosomas durante la mitosis) han sido purificados y John Kilmartin ha deducido una estructura de baja resolución de ellos. [15]
Un interés continuo ha sido la estructura de los cromosomas. Esto fue iniciado por un visitante, Roger Kornberg , quien descubrió el primer nivel de condensación del ADN, el nucleosoma , y continúa centrándose en comprender los órdenes superiores del plegamiento del ADN.
En 1993 se creó una nueva división de Neurobiología con una amplia variedad de temas. Nigel Unwin desarrolló aún más la cristalografía electrónica y resolvió la estructura del receptor de acetilcolina , que activa muchas neuronas. Michel Goedert ha identificado variantes de proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer .
Los avances científicos a menudo dependen de los avances tecnológicos: el LMB ha estado a la vanguardia de muchos de ellos. Algunos ejemplos importantes incluyen la secuenciación de ácidos nucleicos, la ingeniería de proteínas y anticuerpos, la construcción de nuevos equipos de rayos X y la invención del microscopio confocal de barrido. [6]
La LMB tiene un entorno administrativo deliberadamente sencillo. [16] Desde fuera de la LMB, el MRC matriz se aseguró de que la evaluación quinquenal tuviera un toque ligero: sólo una breve explicación de los logros pasados y una indicación de dónde estaban los planes futuros fueron requeridos por el comité externo. Sus recomendaciones eran simplemente consultivas, dejando a los líderes de la división mano libre sobre cómo manejar sus asuntos: se suponía que ellos sabían más. [ cita necesaria ]
Dentro de la LMB, el criterio de Perutz sobre cómo organizar las cosas era que el acto de hacer ciencia debía facilitarse en todos los niveles. La LMB tenía un presupuesto único: no había presupuestos ni equipos personales: todo era comunitario. Tenía equipamiento de última generación y estaba bien financiado por el MRC. [ cita necesaria ] Los reactivos químicos, cristalería y otros consumibles se pueden retirar de una sola tienda con solo una firma requerida. La clave para el buen funcionamiento del laboratorio fue Michael Fuller, responsable del funcionamiento diario. [17]
No había una jerarquía manifiesta; todos se llamaban por su nombre de pila. La mayoría de los miembros del laboratorio se reunían libremente en la cantina, lo que se decía que ayudaba a la comunicación y colaboración entre divisiones. [6] Hoy en día, el LMB cuenta con alrededor de 450 científicos, de los cuales 130 son investigadores postdoctorales y 110 estudiantes. El nuevo edificio (situado en el Campus Biomédico de Cambridge ) se inauguró en 2013 [4] y cuenta con cuatro salas de seminarios que llevan el nombre de científicos del LMB: Sydney Brenner , Aaron Klug , César Milstein y Frederick Sanger , así como una sala de conferencias que lleva el nombre del difunto Max Perutz .
En 2023, [actualizar]hay alrededor de cincuenta líderes de grupo [12] [18] Los grupos forman parte de una de las cuatro divisiones de la LMB: Biología Celular , Neurobiología , Química de Proteínas y Ácidos Nucleicos y Estudios Estructurales . A partir de 2023, [actualizar]los líderes de grupo incluyen a las siguientes personas:
El LMB también alberga a varios científicos eméritos que desarrollan sus intereses de investigación en el Laboratorio después de su jubilación formal [18], entre ellos:
El personal científico de la LMB que ha sido galardonado individualmente o ha compartido Premios Nobel [31] [32] [33] es:
Los visitantes que recibieron un Premio Nobel por el trabajo realizado o iniciado en la LMB y ex alumnos incluyen:
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